DE1806900A1

DE1806900A1 - Tetrahydroisochinoline,deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1806900A1
Application number: DE19681806900
Authority: DE
Inventors: Gray Allan Poe
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1967-11-03
Filing date: 1968-11-04
Publication date: 1969-06-26
Also published as: BE723293A; GB1242002A; FR1603465A; NL6815696A; FR8251M; JPS5024318B1; US3549640A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE

8 MONCHEN23 . 8 1 E G ES STRASSE 26 ■ TELEFON 348007 ■ TELEGRAMM-ADRESSE: IN VENT/M D N C H EN

-, , , *. NOV. 1988

UoZ** D 862 (Vo/kä)
DD - 7076 - C

UNIOS OARBXDE COBiORAOiIOI Hew Yorkp NoY₀,V_nSt,Ao

"SetranydroiBOGhinoline., deren Salae und Verfahren au ihrer

Herstellung"

Prioritätt % November 1967 „ V«St,A,,. s 680 354

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinoline der allge meinen Formel I

in der A einen Alley len~_t Alkenyl en- _? AUcylenoxycarbonyl- oder Alkylenaminorest ©it bis zu 7 C-Atomen ₉ X einen !Ehio-, Sulfid nyl- oder SuIfonylreet, R einen Alkyl=*, Alkenyl-, Alkinyl-,
Cycloalkyl«, CyelQalk«iiyl«_f Aryl-, AUEa^eyl-i Aralkyl-, Aaino-, Aminoalkyl«, Alkylamino-, Dialicylamino-, AlkylaainoaDcyl-,

» Araidimo«-» AÄiaotliioearböayi-, Alkyltiii&e*r-

BAD ORIGINAL

bonyl-, Cyan- oder Alkylsulfonylrest mit bis zu 7 C-Atomen, H' ein Wasserstoff atom oder einen Allcylrest und R" «inen niede ren Alkyl»9 niederen Alkoxy--, /.jalnoalkyl-* niederen Dialkylaminooder Acetaminorest, ein Halogenatom, «_eB» ein Fluor-, Chlor-, Brom-» oder Jodatoms, einen Halegenalkylrest» Z₀B₀ einen Chlormethyl« oder Trifluormethylreste oder einen Methylendioxy reet'bedeuten, doh. zwei Reste R" die Gruppe 0~CH₂"0- darstellen, in der die Sauerstoffatome an den aromatischen Rest in Nachbarsteilung gebunden sind» und η einen Wert von O bis 2 hat.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet AUqrlreete' mit 1 bis 4 C-Atomen„ die unversweigt oder verzweigt aeii: Ινϋπ^βη, ζ. Bo, Methyl ρ AtJiyl, Ji-PropyI₉ n-J3utyl_p Isopropyl, und terte-Butyl*

Bevorzugte Uetrahydroisoohinoline der idli#i?n>iii#n sind diejenigen, in denen A 2 bis 6 Kohlenstoffatome und die Reste R, R» und R" jeweils bis zn 7 Kohlenstoffatome enthalten* w Ebenfalls bevorzugte Tetrahydroisochinoline Ser allgemeinen Formel X sind diejenigen, in denen H⁹ und E^u ein WaB@erstoff» atom, X eine Thio-j, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe» A eine Alkylengruppe und R einen Alkylrest bedeuten. Beeond©,i?s bevorzugte Tetrahydroisochinoline sind diejenigen, in denen das Ringstickstoffatom und das Schwefelatom voneinander durch mindestens 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, d.h.! in denen . der Rest A mindestens 3 unverzweigte Kohlenstoffatome enthält, und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im üest A und R 5 bis 7 beträgt»

' 809828/1427 '

BAD ORIGiNAL

Die Erfindung betrifft auch die Salze der Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel, I, die bei der Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden_t sowie die quartären Ammoniumsalze„ die eich bei der Umsetzung mit niederen Alky!halogeniden bilden_o Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure .und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Methansulfonsäure, Ithansulfonsäure _t Äthandiaulfonsäure_t Cyclohexylsulfaminsäure_c Ameisensäure ₉ Maleinsäure, Citronensäure ρ Weinsäure und GalXusgerbsäuren.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder

a) ein Tetrahydroisechinolin der allgemeinen Formel II

R".η

^H(4-n)

mit einem AlkylthioalkylhaXogenid der allgemeinen Formel III

R-S-A-Y (III)

in der Y ein Halogenatom ist, ζ«B₀ ein Chlor-, Brom- oder (fodatom, kondensiert, oder

b) ein i-HalogenalkylietraJiydrGisochinolin-hydroehlorid der allgemeinen Formel IV

9 0 9 8 2 6/ 1 Λ 2 7

.■·.-,-■■■■ BAD ORIGINAL

^H"^A-^y (ir)

mit einem AlkyXmeröaptan der allgemeinen Formel V

H-SH (V)

in Gegenwart eines Säureacceptora zur Umsetzung bringt und

m «) gegebenenfalls das nach a) oder b) erhaltene Produkt nach an sich bekannten Methoden zur entsprechenden Sulfinyl- oder SuIfony!verbindung (Xsi SO bzw» SO₂) oxydiert und gegebenenfalls das nach a), b) oder c) erhaltene Produkt durch Um«* setzung mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem Quaternisierungsmittel in das Salz oder quartäre Ammordumaala überführt»

Die neuen tetrahydroisochinoline und deren Sal«e der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimitteln die den Blutdruck er- ^ höhen und günstige cardioTaseuläre Effekte hervorrufen» Aueserdem haben die Verbindungen der Erfindung gefässerweiternde Wirkung«

Beispiele für den Reet R-X-A in der allgemeinen Formel I sind Thioalkylreete, wie der Methylthiomethyl-, Methyithiopropyl=,, Ithylthiopropyl-, Propylthiopropyl-^ Methylthioisopropyl^_s Butylthiopropyl--, Cyelohexylfehiöbutyl-_r Cyclohexylthioisobutyl·», Phenylthiopropyl-und 3ffaphthylthiopropylreat_o Andere Beispiele für. den Heat R-X-A siM Aminoalkylthioalkylreste_s z.B_o der Äminomethylthiopropy)— ₉ Arainopropylthiopropyl-, Methylamino-

909826/U27

BAD ORlGSNAi

ätljylthiopropyl-o Dimethylamiaopropylthiopropyl- und Diäthylaminopropylthlopropylreetp Amidinothioalkylreete« wie der Amidinothiopropyl- und Amidinothiobutylrest, Thiocyanalkylreete, wie der Xhlocyanäthyl-, IEhioeyanpropyl-, Thiooyanbutyl-, ThIocyanpentyl- und Thiooyanisobutylresto Weitere Beispiele für den Rest R-X-A- sind Thioformoxyalkylreste, e»B<> der Äthylthioformoxyäthyl-i Propylthioformoxyäthyl-, Propylthloformoxypropyl-e Benzylthioformoxybutyl» und Benzylthioformoxypentylrest, XhIocarbamjlthioalkylreste, wie der Thiocarbamylthioäthyl-, Thiocarbam.Tlthiopropyl- und Thiocarbamylthioiaobutylrest_s Alkylcar- ' bonyldlthioalkylreste» wie der Äthylcarbonyldlthioäthylrest, und Aikylsulfonylthioalkylreete, wie der Äthyleulfonylthioäthyl« rest» Weitere Beispiele für den Rest R-X-A- sind AlJcylsulfinylalkylrsste, wie der Ithylsulfinylpropyl-, Propylsulfinylpropyl-, Methylaulfinyläthyl- und Propylsulfinyläthylrest, Alkylsulfony1-alkylrsate_} wie der Äthylsulfonylpropyl-_t Propylsulfonylpropyl- und Methylsulfonyläthylrestj ferner SuIfamidoalkylreete, wie der Sulfamidoäthyl- und SuIfaraidopropy!rest, und Dialkylsulfamidoalkylreste, wie der N_fN-=Dimethylsulfamidoäthylrest_o i

Das Verfahren zur Herstellung der Thioätherderivate der Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I wird schematisch durch folgende Reaktionsgleichungen erläutert:

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^: ν SAD ORiGiNAt

sr. D · c»

R" η

(b)

+ Y-A-S-R

RSH

(4-n)

:-a-s-r

In den Formeln halmen A_p η, R^ R^} und R" die vorstehende Bedeutung und Y ist ein Halogenatom, z.B» ein Chlor-» Brom« oder Jodatom, oder die Grupp'e R¹¹¹^SOy₅, in der R^MI einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet,

Der Thioäther der allgemeinen Formel I⁶ kann durch Oxydation in das entsprechende SuIfinyl~ oder Sulfonylderiyat (X * SO bzw, SO2) umgewandelt werden«

Die Reaktionabedingungen im Verfahren der Erfindung hängen von der Art des eingesetzten Mercaptane der allgemeinen Formel V sowie von dem eingesetzten Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel II bzw, XV ab« Im allgemeinen wird das Verfahren bei Temperaturen von etwa O⁰C bis zur Rückflusstemperatur dee Lösungsmittels durchgeführt0 Temperaturen oberhalb oder unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden« sind jedoch weniger bevorzugt« Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 25 und etwa 15O⁰C₀

Vorzugsweise wird daa Tetrahydroisochinolin mit dem Alkylthioalky!halogenid bzw₀ dem Alky!mercaptan in einem inerten Lö~

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©AD ORJG4WAL

sungsmittel kondensiert«, Daa verwendete Lösungsmittel hängt von der Art der Reaktionsteilnehmer abο Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind gesättigte aliphatieche Kohlenwasserstoffβ, aromatische Kohlenwasserstoffe und aliphatisohe Alkohole. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol,Toluol, Xylolρ Äthanol, tert_e-Butanol, sek.-Butanol₉ 2~?ropanol, tert.-Amylalkohol, Methylisobutyloarbinol, Aceton, Acetonitril und Dimethylformamid. Die bevorzugten Lösungsmittel Bind diejenigen, die mit den Reaktioneteilnehmern vollständig mischbar sind und sich leicht wieder abtrennen lassen.

Das Verfahren der Erfindung kann bei Atmosphärendruck, Über» druck oder Unterdruck durchgeführt werden» Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen mehrere Stunden, doch können auch kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden, je nach der Temperatur und der Art, wie das Verfahren durchgeführt wird.. Höhere Reaktionstemperaturen verkürzen im allgemeinen die Reaktionszeit O

Die Oxydation der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren a) oder b) erhaltenen Produkte zu den entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylverbindungen wird nach üblichen Verfahren durchgeführt. So lässt sich z.B. 2-(3-Xthylthlopxopyl)»l_t2,3»4~t*trahydroisochinolin mit Peressigsäure glatt zum 2-(3~A*thylsulfinylpropyl)~l,2,3,4-tetraüydroisochinolin oxydieren. Andere Peroxyde können ebenfalls verwendet werden«

Die Herstellung der 2~(Alkylsulfonylalkyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline kann ebenfalls durch Oxydation der 2-(Alkylthiol,2_t 3 ^-tetrahydroisochinoline mit einem geeigneten Oxy-

909826/ U27

6AD ORIGINAL

» wie Wasserstoffperoxyd j» erfolgen« - .

Die AttsgangsvOTbiadiingen «ur Herstellung dar sieutft isochinoline der allgemeinen Formel I find neue ?er1»i&iuüi·». Biese Verbindungen können amsh dsn in den Beispielen erlteterten Verfahren hergestellt werden»

Sie Beispieleerläutern die Erfindung»

Beispiel I

gfc (3~Me thylthiopr opy:t )-l,2 _f

Eine Löaung aus 16,2 g (0,13 Mol)
und 34»6 β (0,26 Mol) Seirabydroisochinolin in 100 ml Benssol wird 9o Stunden auf einem Dampfbad unter HUskfltise gekocht« Hierbei bildet ßieh langsam eine kristalline fällung von XetrahydroisoeMnolin-hydrochloride M@se Mllusg wird abfiltriert. Ausbeute Λ4»? g, 67 i> der Theorie«, Das filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Büokst&nd sweimal destilliert. Bs werden 11,5 g (40 ^ der Sheorit) dee Fffoduktap als gelbes öl vom Kp« 138 bis 14O°C/O,5 forr erhalten. ηψ m 1,5608«

°13^H19^{NS| berei 6}-'⁵⁵

gsf.: 6,14.

Eine ütherlösung der Base wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus Äthanol umkrietallislert. Die farblosen kleinen Hadeln schmelzen bei 184 bis 186⁰O₀

C H 01

^toer#s 60,56; 7₉82j 13,75«.

gef₉: 60_P14i 7,73; 13,78*

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8AD ORIGINAL

. .- 9. · ■■■■■■ - '.■.■.

Beisp&ol 2

2^'{ 5~Ä-5hyltfeiqpropyl)~l ₁2 _f 3«4~tetrahydroiaoehinolin A) -Bin» Lösung aus 215 g (¹»δ Mol) Tetrahydroiaoehinolin und 126 g (0,8 Hol) Trimethylenchlorbromid in 1300 ml Bensol wird XOO Stunden bei Haumtemperatur gerührt, Das auskristallisierte !üeträhydroisoohinolin-hydrobromid {130 g) wird abfiltriert und das FiItrat mit verdünnter Salzsäure extrahierte Der wässrige Extrakt wird mit wässrigem Kaliumcarbonat alkalißch gemacht.» und das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen» Die Ätherlösung wird getToclmet und eingedampft und der Rückstand destilliert«, Bs werden 89 g {53 f> der Theorie) des Produktes to« Kp» 131 bis 137⁰C /3 Torr erhalten, n^ » 1,5463.

	N	68
ber_o:	6_f	63
gefoS	6,

Das in Äther hergestellte 2~{3-Chlorpropyl)-tetrahydroisochino« lin~hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Isopropanol und

Äther umkristallisiert. P. 1Θ7 bis 187,5⁰C₀

OH Cl

C₁₂H₁₇Ol₂N; ber.: 58»54J 6,96* 14»40;

gef,: 58,27; 7,21; 14,40.

B) Zu einer gekühlten lösung von 18,7 g (0,81 Grammatome) Natriurametall in 300 ml Äthanol gibt man 29,9 g (0,48 Mol) Äthylmercaptan» Die Lösung lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und versetzt sie anschliessend innerhalb 20 Minuten und unter Hühren mit einer Lösung aus 79,3 g (0,32 Mol) 2~(3-ChlorpropyD-tetrahydroisochinolin-hydroohlorid in 150 ml Methanol· Während der Zugabe bildet sich eine weisse Fällung.

BAD ORIGINAL

*· ίο -

Das Re akt tons ge mi a eh v/ird bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerühr; und an sohl ie ο 8 end. eine Stunde unter Rückfluss gekocht,, . Danach werden 100 ml des Lösungsmittels vom Reaktlonsgemiscfe abdestilliert, und ansohlieesönd wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser eingegossen und mit Ither extrahiert, Di® $ther« lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert., Ea bildet sich während der Extraktion eine kristalline Fällung des Hydrochloride. Das wässrige Gemisch wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert» Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft» Der Rückstand v/ird destilliert. Es werden 61,5 g (81 # der Theorie) 2-(3-ÄthyXthiopropyl)-l_f2_?3_>4'='tetrahydroisoi5hinolin Tom Kp. 150 bis 156⁰O/ O₉4 T&rr erhalten, n|⁵ * I₅5521»

H ■

Bas au« Isopropaiaol umkrietailisiei't® 2«(3»Äthyithiopropyl)-If 213 t4-tetrahydroiaochinolin-hyarochloria kristallisiert in. farbloiien Plättchen vom F» 200,5 feie 202⁰C₀

™ 14 2-

gef«, ί

	O	• H	13	Cl
62	,02;		13	,041
61	,855	8,l6j	,00,

2~( 3-Äthylaulf inylprppyl )»1»2,3. y

I#7ⁿiiskalte Lösung, von 23,5 g (0,1 Mol), äer geiuäas B®iepi@l 2 B) hergestellten Bas« und 6 ml Eisessig in HQ ml Aoetonltril' gibt man tropfenweise unter Hührtn eine MS sung won 19 g ts@M°

nischer.40 ?6-iger Peressigsäure (0,1 Mol) in 25 ml Aoetonitril-■ · ■ - · , · · ■ ' - . ■ . · · Sas Reaktionsgemisch wird hei Raumtemperatur eine Stunde ge«

BAD ORIGINAL

- χι -

rührt_f anschlieesend In 150 ml Wasser eingegossen, mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiertο Sie ÄtherlBsung wird mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer Ätberlö-, sung von Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefällte Hydroehlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert· Bs werden 13,4 g . (47 $ eier Theorie) Jfr-tJ-Äifc.ylBttlfinylpropylJ-lfi^^-tetrahydroisoohinolin-hydroohlorid in Form farbloser Plättchen vom F« 198 bis 199⁰C erhalten«

	C	H	12	Cl
ber.:	58_?41ί	7,70?	12	,32?
gef, s	58_?53?	7.66?	,35.

Beispiel 4

2~(3-Äthylsulfonylpropyl)»1 _f 2,3 % 4-tetrahyd .. oisochinolin

Eine Lösung von 23*5 g (0,1 Mol) der in Beispiel 2B hergestellten Base in 100 ml Eisessig wird tropfenweise und unter Rühren bei einer bei etwa "30⁰O durch Außenkühlung gehaltenen Temperatur mit 27»2. g 50>-igem V/asseratoffperoxyd (0,4 i<iol) versetzte XIaQh beendeter Zugabe wird die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend in 400 ml Wasser eingegossen« alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert· Die Ätherlösung wird mit verdünnter iialzsäurelösung ausgeschüttelt, die wässrig-saure Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlöeung v/ird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert.

909826/U27

8AD OffiÖiNAL

Ausbeute: 13,6 g (45 °/> der sheorie) 2«-(3-Äthylsulfonylpropyl)-1_P2,3»4~tetrahydroisöchinolin~hydroGhlorid ale farblose Plättchen vom Ρ· 226 - 228 ⁰G*

Q H 01

B; ber.: 55,34; 7,30} 11,67

gef.s 55,15; 7,15; 11,78

,2₁3»4-tetrahydroisochinolin

Zu einer gerührten_{ eiskalten Lösung von 16,1 g (O_P7 Gramm-* atome) Natriummetall in 250 ml Äthanol gibt man 31»2 g (Oρ41 Mol) l"\Propylmereaptan₀ Man lässt die Lösung auf ftÄum«* temperatur erwärmen und versetzt sie hierauf tropfenweise und unter Mhren mit einer Lösung von 67»5 g (0,27 Mol) des in Beispiel 2 B) hergestellten Hydrochlorids in 125 ml Methanol. Das Heaktionsgemisch wird weiter gerührt und 2 1/2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reak« *^VÄ tuonsgeraiach auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedarrpft₀ i,n 700 ml Wasser eingegossen und mit Äther ex~ trahierto Die Ätherlöeung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert ρ die salzsaure Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert«, Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft· Das zurückbleibende öl wird destilliert. Es werden 60_fl g (90 # der Theorie) 2~(3~Propylthiopropyl)-1>2,3^-tetrahydroisochinoline _VOin Kp. 155 bis 167⁰C/ 0,2 3?orr

erhaltene

C₁₅H₂₅HS; ber,: 5_?62;

gef,ϊ 5,67«

909 826/U 27

BAD ORIGINAL

180690G ' - 13 -

Das Hydrochlorid kristallisiert aus einem Gemisch von Isopropanol imd Äther in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt

195 bis 197	C	l»er.t	63	0	H	01
		gef_o:	• 52	,02;	8,46;	12,40s
C₁₅H₂₂OlNS;		12		,79;	8_f49;	12,51«

Beispiele 6	bis

In den nachstehenden Beispielen werden analoge Verbindungen' hergestellt ο Die angewandten Verfahren sind die gleichen wie ' die in den vorhergehenden Beispielen.. Die physikalischen Konstanten und Analysenv/erte sind in !Tabelle I angegeben.

9 0 9 8 2 6 / U 2 7

8AD ORIGINAL

Beispiel

Verbindung

Ρ» bzw ο Kp₀

gangs- tho~ bau-

ver- de te ₀

bin- von $>

dung Bei-

von spiel
Beispiel

Tabelle I

Aus-

Cl

ber

2»(3-Propylsulfinylpro"

ieochinolin» -hydro ch3. ori d

2- (3»Propylsul f ony 1 pro py 1 )-l, 2, .3,4-t etrahy dr.oisochinolin-hydrochlorid

2-(Propylthioäthyl)-

1₉ 2 _ff3 _? 4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid

190

206^w

Kp «130 ·-

136° (0p2 Torr)

7,?8

2-{Propylsulfinyläthyl)- F= 192_Π-l₉2,3₉4~tetrah;Tdroiso-193 chinolin-hydrochlorid

2"-(Methylthioäthyl)- Kp. 12I_n- !„2,3,4-tetrahydroisO"· . 126^U ehinolin- . (0^4 Torr) hydrochlorid 4⁵^_#

PT 185-187°

2-(Methylsulfinyläthyl)- P, 169_n

1.2,3*f-tetPahydroiBO- 170° chinolin-hydrochlorid 2-(Methyl8Ulfonyläthyl)~ P. 213_ft l_e2,3,4-tetrahydroiso- 215 Ghinolin-hydrochlorid

5 3 47 59p68 6O₉Ol 8,01 8,21 11,74 11,74

5 4 39 56,68 56_P70 7_B61 7,70 11,15 10_s97

5 75

61,85 61,52 8_S16 8_r07 13,04 13_e12

8 3 25 58,41 58,25 7₅70 7₀53 12,32 12_e41

5 93

59,12 59,09 7,44 7,40 14,54 14,62

10 3 21 55,48 55,80 6_P98 6,90 13,63 13,73

10 4 17,5 52_P26 52,07 6_S58 6,46 12,86 12,81

5,95 6,00

6,76 6,75

CO CD CD

2-(Methylthiomethyl)-l ₁ 2,3,4~tetrahydroiBOchinolin Eine lösung von 106 g (0,8 Hol) Tetrahydroieochinolin in 250 ml Benzol wird auf 35⁰C erwärmt und tropfenweise und unter Rühren. mit 38»() g (0,4 Mol) Chlormethylmethylsulfid versetzt« Während der Zugabe bildet sich eine weisse Fällung» Das Reaktionsgemiach wird bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden gerührt und anschliesaend 18 Stunden stehengelassen. Danach wird das Reale ti ons gemisch abfiltriert_β Es werden 57,5 g (85 $ der Theorie) Tetrahydroiaoehinolin-hydrochlorid erhalten. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salasaure lösung wird mit 20 $"dgi3r Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlöeung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes öl_r das zweimal destilliert wird. Ausbeute 29_f8 g (39 $> der Theorie) des Produktes vom Kp. 120 bis 122⁰C/ 1_ΓΟ Torr; n^⁴ « 1_E5819"_O

S C₁₁H₁₅NS; ber,: 16,59

gef.: 16,28

Das aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallieierte Hydrochlorid bildet farblose Plättchen vom Sohmelspunkt 154 157⁰Co

	C	H	02;	Cl
ber.:	57,50;	7,	20;	15.43?
gefoi	57*61;	7,	15,32.

Das aus einem Gemisch -ψοη Äthanol und Äther umkristallieierte Methaneulfonat bildet kleine, farblose Nadeln vom F_? 116 bis

i:i8°c₀

9098 26/U27

8AD OflJGiNAL

	S^S2*	ber«	$	.S
C₁₂H₁₉NO₃		gef.	* *	22,16;
	14			22,24.
Beispiel

~1,2₁5 _r

Zu einer unter Bückfluss kochenden Lösung von I?,6 g (0,22 Hol) Natriumthiooyanat in IOD ml Acetonitril gibt man tropfenweise unter Rühren eins Lösung der aus 18*0 g (0*073 Hol) des Hydro-■·"■·" erhaltenen,Baee ·

Chlorids der Verbindung von Beispiel 2 A)/£n"l&0 ml"Acetonitril» Pas Reaktionegeraiseh wird 18 Stunden auf dem Dampf bad unter Rückfluss gekocht, danach abfiltriert und d&0 filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 1OO ml eingedampft» Bas Konsefttmt in 300 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert«. Dl®. ÄtherlÖBung wird über Hagneeiumsulfat getrocknet und mit einer A'therl8sung von Chlorwasserstoff versettst, Dae auegefällte öl wird auw einem Gemisch von Isopropaaol und Äther umkristallisiert» Es werden B_?Z g (4g ^ der Theorie) &bb Produktes als. Hydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom F₉ 140 bte 141⁰O er» halten«

0 H Cl . _i 58,08? 6_p37f 13_f19i

i 57^87? 6,25;, -13*56. ""

Beispiel, IjS

2~(ghiocyano&thyl)-l _t 2_T?,4°tetrahydroiBOchinolifl

aemäse Beispiel I4 wird S-Ohloräthyltetrahydroisochinolin mit Natriumthiocyanat zur Umsetzung gebracht. Nach umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol _t Isopropanol und Äther wird das Hyäroohlorid des Produktes in· Form kleiner, farbloser Nadeln vom

909 826/U27

8AD ORIGINAL

179 bis 181⁰C erhalten*

C₁₂H₁JClH₂Sj bar.ι

C	H	Cl
56*57ί	5,93?	13,92?
56,80;	6,35}	13,98.

Beispiel 16

2~(Äthylthlolformoxyäthyl)~1,2,3 _T 4-tetrahydroiBochinolin Eine Lösung von 8,7 g (0,07 Mol) Chlorthioameisensäureäthylester ir?. 150 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 11,5 β (0,065 Mol) 2~Hydroxyäthyltetrahydroisochinolin und 9,0 g (0,09 Mol) Triäthylamin in 150 ml Äther versetzt_o Das Reaktionsgemisch wird ■ 2 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluaakochen gerührt. Das ausgeschiedene Triäthylaain-hydrochlorid (9fO gtr 94 i> der Theorie) wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das ausgeschiedene rohe Hydrochlorid des Produktes wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther umkristallisiert₀ Ausbeute 7,1 g₉ 36 # der Theorie. Eine weitere Menge wird aus der wässrigen sauren Mutterlauge erhalten» F, 174 bis 176⁰C.

	ber.:	55	C	H	11	Cl
C₁₄H₂₀ClNO₂S;	gef ♦:	55	• 71;	6,68; .	11	»75?
		,86?	6,62;	,85.

Beispiel 17

■ (1«2 i 3 _T 4-Tetrahydroisochinolinoäthyl )~iciothiuronlumchlorid~

hydroohlorid

Bin Gemisch aus 23,2 g (0,1 Mol) 2-Chloräthyltetrahydrdleoehinolin-hydrochlorid, 15,2 g (0,2 Mol) Thioharnstoff und 75 ml Ieopropanol wird 30 Stunden unter Rückfluss auf einem Dampfbad er-

^ ^ · . 909028/14 2.7

ßAD ORlGiNAL

- 10

hit2to Di© gebildete Fällung wird abfiltriert und aus" einem G raisoh von Isopropanol und Methanol umkristalliaiert«, Ausbeute 24,3 g (79 $ der Slheorie) des Hydrochloride vom f. 188 bis IB

G H 01

i 46 _P 751 6,21? 23,00;

2-.C IhI Q oarbgmy 1 th.l pä tfey 1) -1 _t2 ₈ 3t _4.r t e tgahydr o.i gogfeiTOlin ^ Eine lösung von 2O₄ 3 g {0„08 Mol) des Hydrocliloriiäa der in Bei« splöl 15 erhaltenen' Verbindung in 50 ml Methanol wird nit Seh«·» felwasseratpff bei Raumtemperatur gesättigt mnd 36 Stunden stehengelassen. -Danach wird da»? Reaktions-gemisch zur ^:üy@©keae gedampft und der feste Rückstand in Wasser -8,VLtg®&®®m®n₉ wässriger Ammoniaklösung alkaliseh gemaolit «ad mit ltfe@r hiert. Die Ätiierlösung wird über Magnesiumeulfat getrocknet einer Xtherlösung von Chlorwasserstoff behandelt» «ad as ii eohieden© Hydrochlorid aus einem Semisoli vom »ethanol und umkrietalllBlert·. Ausbeute 12₁0 g (52 % a®r Dieorie) cle8 Hyör©« Chlorids in Porra farbloser Priemen Tem Jf₀

S " Cl ■ C₁₂H₁₇ClN₂S₂J . ber,s 22,20? 12_ff2

gef_os .22,69; 12

Beispiel_i19

Bia Semisoh aus 28,9 g (0,176 Mol) Kaliumättaanthloettlfoiiat -' der aus 53 g (O₈23 Hol)'2-Chlorathyltet7ahardroäeoohinolin^;-li3rd'ro*·.

Chlorid erhaltenen Base, 300 ml Äcetoa nnü 20 al Waeses? wird eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden unter

S09826/-U27

■ '^:i·.'^■:■■■■"· ■-·■■-- 8AD ORIGINAL

RüofcfluaskGchen gerührt. Pas Reaktionsgemiseh wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 1/3 eingedampft -und la 400 ml Waseer eingegossen« Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen» der 1therextrakt mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt und die gebildete Fällung aus einem Gemisch von Methanol und Äther uinkr.tstallisiert. Es werden 2,9 g des Hydrochloride als farblose Blättchem vom F« 199 bis 200⁰C erhalten.

	ber*	• *	19	S	Cl
C₁₃H₂₀ClNO₂S₂J	gei'e	S	20	• 93f	11*01
				/12 j	11,38.
Beispiel 20

^(Atfeyloarbonyldithioathyl M.,2»?,4-tetrahydrolsochinolin A) Eine Aufschlämmung von 122 g (O,396 Hol) des in Beispiel 17 erhaltenen Produktes mit 34 g (0,85 Mol) Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahierte Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft« Be hinterbleibt ein klares öl, das destilliert wird, Ausbeute 33_P3 g (43*5 S& der Theorie) 2-Mercaptoäthyltetrahydroisoehlno-Hn vom Kp, 120⁰C /0,2 Torr; n|⁵ * 1,5780.

N
C_nH₁₅NSi ber„s 7_?25ϊ

gef_e: 7_?20.

Das Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol in Form farbloser Nadeln vom F₀ 218 bis 22O⁰C₀

	beroi	15	C	S	95?
⁰U^H16^01HS'	gef.:	15	,43;	13,	90«
		,86;	13,

909826/H27

8AD OfHGJNAt

B) Eine lösung von 14»5 g (.0,064 Mol) des im Beispiel 20 A) erhaltenen Hydrochloride mid 5.1 g (0*33 Ml) HataluiBhydroacyd in 1^0 ml Wasser wird mit Äther gewaschen und mit 8,7 g (0,07 Mol) Ghlorthioameieensäureäthyleeter behmndelt. JSe bildet elöh raach ein hellgelbes öl» Nach 90-minütig«m Rühren bei Haumtempe·* ratur wird das Beaktionsgemisch mit Äther extrahiert» Die Äther» lösung wird mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt. Hierbei

scheiden sich weisse Kristalle ah, die aus einem Gemisch von '

Acetonitril und Äther umkristallisiert werden» Ausbeute 9*8 g (48 $ der Theorie) 2-(Äthyloarbonyldithioäthyl)*l,a_>3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom f, 161»6 bie 162,4⁰C·

0 H 01 S ^s ^^e3fv 52_f89i 6,54i 11,15; 20,17l gef.j 32»88; β,58{ 10,96$ 20_g44»

Beispiel 21

2»3ulfamlüoäthyl-1 _% 2 _fy _% 4-

Sin Gemieoh aus 8,8 g (0,05 Mol) 2«Aminoäthylt«t?aliydroisoohinolin, Λ,8 g (0,05 Mol) SuIfamid und 5 ml Wfttetr wird 4 1/2 Stunden bei einer ölbadtemperatur von 120⁰O erhitzt. Danach hat die Ammoniakentwicklung aufgehört» Das Heaktionsgemiseh wird mit Chloroform extrahiert, der Ghloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein. bernsteinfarbene» öl, das in Iso«* propanol aufgenommen and mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetat wird. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol, Äthanol und Äther umkrietallisiert. Ausbeute 5*0 g (40 # der Theorie) des Hydrochloride· Die färblosen Plättchen schmelzen bei 186 bis 187⁰O.

909826/ U27

BAD ORIGINAL

■■ ■ - 21 -

oh σι s

O₂S; ber„: 45,28; 6,22; 12,15ϊ 10,97; gef,: 45,82; 6,17; 12,27? 10,81.

Beispiel 22 .

2«° CDimethylaulf aaidoäthyl )-»! _f 2.3«4~tetrahydroiaoohinolln_i Eine Lösung von 7_f9 g (O _t 055 Mol) Dimethylsulfamylöhlorid in 100 ml wasserfreiem Äther wird bei Raumtemperatur tropfenweise und unter Rühren mit 8,8 g (0,05 Mol) 2~Aminoäthyltetrabydro~ isochinolin versetzt. Ss bildet aich eine weiss· Fällung» Das Heaktionagemisoh wird 20 Stunden bei Baumtemperatur und anschlieasend 7 Stunden unter Rückfluee gekocht und gerührt. Die Fällung des 2~Aminoäthyltetrahydroisochinolin-fcydroehlorids wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhltet, in Wasser aufgenommen, und die wässrige lösung wird mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und anschliessend mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle des Hydrochloride werden mehrmals aus Isopropanol umkrietallisiert. Ausbeute 4?0 g (25 f der Theorie) 2<»(Dimethylsulfamidoäthyl)-> 1,2,3,4-tetrahydroieochinolin-hydroohlorid in Form grosser farbloser Plättchen vom F. 170 bis 171⁰C,

C H Cl O₂S; ber„i 48,81; 6,93; 11,08;

gefoj 48,82; 6,72; 11,08.

9 098 26/U2 7

BAD OBiQiNAU Beispiel ;23

ohinolin

Auf die in Beispiel 2A) beschriebene Yieis© wird 2-(3-Ghlorpro?· pyl)™6-methyl~l_i2_j,3_f4~te4rahydroisochiBOlin durch Umsttaung v@a e^MethyltetrahydroiscchinoliB (I₁, β Hol) mit O₈S Mol Trimetbyle ohlorbromiä hergestellt. Danach wird das Hydroehloxid hergestellt^ umkristallisiert waä in Hethanol gelöst. Zu steer gekühlten Lösung von 18,7 g (QfIB Grammatome) Natriufflnetall in 300 ml Äthanol gibt man 29»9 g (O₈48 Mol) Xttaylmeroaptatw Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärjaen gelassen und tropf anweise mit einer Lösung von 0_ff-32 Mol 2-»(CMloi^>pTopyl)-€»metliyl--· l_t2.,3y4-°'tetrahydroiBochinolin-hydroohlorid im Hsthanol vereetst» Anachlieseend wird das Heaktionagemisch etwa 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührt„ Banaefe wird ©in Seil .des lösungsmittel« aMeötllXlertp der Eüolstead in Wasser eingegose®n und mit Äther extrahiert* Die Itherlösuag'wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die wä@@rig-saur® Mmmg alkalisch ge» ' macht und mit Äther extrahiert. Die ItherlBeung wird gttroetaet und eingedampft· Der fiückatand wird destilliert·. Es wird 2-(3-Äthylthiopropyl )~6HBethyl-l „ 2₁ 3 ₉ 4~tetrahytooi®ochinolia erlialten. Die Elementaranalyst und daß IH-AtiaorptiüESäpaktrttiB bestätigen die Struktur«

Zu einer eiskalten lösung von 0,1 Mol dta 2-(3-Ithylthiopropy_;l)-6«methyl-l,2_f3i4~tetrahydroisochinolins in β ml Eissöelg und 50 ml Acetonitril gibt.man tropfenwela® m.& 'unter Rühren eine Lösung von 19 g technischer 40 $«iger Peressigsäure (Q₉I Mol) _ in 25 ml Acetonitril« Das Beaktionsgemiech wird bei Haumtempe»

. ' ' 9 098 26/ H 2.7

,.„,.,,,•,..tifi BAD ORIGINAL

ratur eine Stunde gerührt, in 150 al Wasser eingegossen» mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und alt Äther extrahiert· Die Xtherlösung wird mit verdünnter Kaliumearbonatlttsung gewaschen, getrocknet und mit einer Xtherlöeung von Chlorwasserstoff versetzt, Bas ausgeschiedene ^jrdroohlorld des 2-(3-Äthylsulfinylpropyl )--.6'-methyl-1,2,3»4-tttrahydroisochinolins wird aus laopropanol umkristallisiert· Die Eleaentaranalyse und das IR-Absorption8Spektrum bestätigen die Struktur» j

Beispiele 24 bis 31

In den folgenden Beispielen werden analoge Verbindungen auf die in den vorhergehenden Beispielen geschilderte Welse hergestellt« Die Auegangaverbindungen und Endprodukte sind in Tabelle IX angegeben«

909826/U27

Bei-=

CD CO OO

26

27

28

30

Verbindung

2~( 3-lthylthiopropyl )-4~methyl 1s 2 j 3,4-tetrahydroi soehinolin

< 3y yppyl )-4ia

l_f2_f3₉4~tetrahydroisoehinolin

2~(3-Methylthiopropyl )-6-metJi .. 1 ρ 2 j. 3 s> 4-tetrahydroisoohinolin

2»{ 3-Hethylsulf oaylpropyl )-=6-= meiäioxy-18 2,3s 4~tetrahydroiso~ chinolln

2-( 3-Propylthiopropyl )-7-öh.lor~ 1^293 ρ 4-tetrahydroiöoehinolin

2~(3-Propylsulfinylpropyl)-7-clilor-l _P 2,3 _? 4-tetrahydr oisochinolin

2~( 3-Äthylthiopropyl )-^6t «aetfeyl-l _f 2 _? 3,4-tetrahydroisochinolin

2-{ 3"»Äthylsulf inylpropyl ^-S-tri*- f luonaethyl-l» 2,3 , 4-te trahydroihili

- 24 -Xabelle.'.II

y chinolin

Ausgangsverbindung

, 2,3 _B

4-Methyl-l, 2,3,4-te-trahydroisochinolin

6-Methoxy-1„2 ₉ 3 _β4-tetrahydroieo chinolin

6-Methoxy-l _p 2,3 _B 4" chinolin

7-Chloro-l„2_t 3,4~tetrahydroisochinolin

7-Chlor o-l ₉2_f 3»4-tetrahydroisochinolin

6-Triflaoxmetfayl-1,2,3 _? 4-tetrahydroisoehinolin

6-Tr ifluorme thy 1-1 _s 2 , 3»4*-te trahydroihili

Methode von Beispiel

23

23 4

23

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel auf» Kraöhting des systolischen Blutdruckes, während der diastolische Blutdruck nur wenig oder nicht erhöht wird. Die Verbindungen der Erfindung können daher zur Linderung und Behandlung von niedrigem systolischem Blutdruck angevjeidt werden, wie er bei Schock und anderen Zuständen auftritt. !Die Verbindungen der Erfindung erhöhen den Blutdruck, jedoch tritt keine gleichzeitige Abnahme der Durchblutung im peripheren Gefäßsystem auf. Bs wurde sogar eine Zunahme der Durchblutung im peripheren Gefäßsystem beobachtet, wenn die Tetrahydroisochinoline der Erfindung verabfolgt wurden»

Zur Bestimmung der oardiovaskulären Wirkung von 2-(3-Äthylsulfinylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden versohie«=» dene Testmethoden angewandt. Bei den Vorversuchen wurde diese Verbindung anästhetisierten und nicht anästhetisierten Hunden in Form des Hydrochloride verabfolgt. An nicht anästhetisierten Hunden wurde der systolische Blutdruck indirekt unter Verwendung einer Schwanz-Manschetten-Technik gemessene Der Blutdruck wurde mit einem Beckmangerät zur kontinuierlichen Registrierung des systolischen Blutdruckes bestimmte Von drei weiteren Hunden wurde der systolische und diastolische Blutdruck mit dem Elektro-Pulsschreiher mit Manschette bestimmt und mit einem Schreibsystem aufgezeichnet_o Die Drücke wurden von den Arm- und Schwanzarterien abgenommen O

909826/U27

Daß Herzzeitvolumen (Förderleistung) wurde naoh der Farbstoff »Verdünnungsmethode unter Verwendung von Oardio-ßreea-Farbetoff und mit einem Watera-3)enaitometer als Hegietrie*f rungsgerät bestimmtο Durch ein Katheder, das duroh die rechte Halsvene eingeführt wurde ₉ und dessen Kathederspitze nahe dem oder im rechten Herzvorhof gelegen war₉ wurde der Farbstoff eingespritzt. Arterielle Blutproben smr Farbstoff analyse wurden aus der linken Halsschlagader entnommenο

ι ■ .

Zur Bestimmung der Blutströmungsgeschwindigkeit in der OberaohenkelSchlagader wurde das Shipley-Wilson-Botameter als Strömungsmesser verwendete

Vorläufige Untersuchungen der Giftigkeit des 2-(3~A"thylsul£i° nylpropyl)~1,2»3»^tetrahydroisochinoline wurden nach den üblichen Verfahren durchgeführt₉ die in der Veröffentlichung der "Association of Food and Drug Officials in the United States", "Appraisal of the Safety of GhemleaXs in Foods» Drugs and Cosmetics (1959)" beeclirieTben sindi Hogen, "Acute

cS. 17; Fitzhugh, "Subacute loxioity", S.26 und Fitzhugh, »Chronic Oral OJoxicity", S. 36« Bei 6O~tägigS» subakuten !Poxizitätsprüfungen an Wistar»Eatten (Dosis 15»50 und 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag) und Beagle-Hun-* den (Dosis 10_g30,60 und 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) er*». gaben sich keine signifikanten biochemischen oder histologischen Anzeichen von Giftigkeit» Der Arsaeistoff wurde

909826/U2 7

BAD OBiGiNAL

den Hunden oral in Kapseln einmal täglich 5 Tage pro Woche verabreicht« Die Hatten erhielten den gleichen Arsneietoff oral in Trinkwasser 7 Tage pro Wochee

Die wirksame Dosis der Verbindungen der Erfindung hängt u.aο von der Art der Erkrankung und dem Alter dee Patienten ab« Im allgemeinen liegen die wirksamen Dosen der Tetrahydroisochinoline bei etwa 0,10 bis etwa 75 mg/kg j Körpergewicht. Die bevorzugte Dosis beträgt etwa O₉25 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die Tetrahydroisochinoline können zu üblichen Arzneipräparaten verarbeitet werden, z.B. zu Injektionslösungen,, Tabletten oder Kapseln. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln können die üblichen Zusätze und Exzipientien verwendet werden₉ wie Stärke, Methyl«= cellulose, Gummi arabicum, zwei-basisohee Caloiumphoephat, Gleitmittel und Dispergiermittel,,

In einigen Fällen kann es bevorzugt ©ein, die Tetrahydro- " isochinoline durch intravenöse Infusion, z.B. zusammen mit einer Infusion von Blutplasraa₉ in konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zu verabfolgen. In diesen Fällen wird die wirksame Konzentration so eingestellt, daß die gewünschte Dosis erhalten wird»

f°, A) Wirkung der Tetrahydroisochinoline auf den a.ystolischen

PO mmimmmmm Ii n ■ ι ι ι ι ι ι I ι I ιι Ulan —·«·««. ι ιιι_ wmmmmmmm~*tmmmmm ι ι HaMMa

^ Blutdruck

^ (a) Einem nicht anäethetisierten Hund₉ der unbehandelt, d„ho vor der Injektion von Arzneimittels,einen Blutdruck von

1806300

180/70 hattet werden Intravenös 0,5 mg/kg ^»

propyl)-1»2,3,4-tetrahydroleoohlnolin-hydroohlorifi injiziert« Der Hund wird eine Stunde beobachtet. Unmittelbar naoh der Injektion konnte die Person, die den Hund MeIt₉ kräftiges Schlagen dee Herzens beobachten. Die Herzfrequene stieg von einer Ausgangsfrequens von 126 auf 168 an. Nach 30 Minuten war die Herzfrequenz auf den Ausgangswert zurückgegangen. Der eystolische Blutdruck stieg augenblicklich von 180 auf 220 · 230 an und war nach einer Stunde wieder auf den Auegangewert zurückgekehrt. Der diastolische Blutdruok war nicht erhöht.

(b) Einem zweiten, nicht anästhetieierten Hund» der sehr ruhig war und einen Normalblutdruek von 120/70 hatte, wurden t. mg/kg der in (a) verwendeten Verbindung intravenös izijiEiert< Nach 30 Minuten betrug der Blutdruck 150/66. Die, Herzfrequeue stieg von 72 auf 100o Es trat keine oder keine starke.Zunahme der Herzfrequenz auf. An einem anderen Tag wurden dem gleichen Hund 0,5 mg/kg der gleichen Verbindung intravenös injiziert» 7 bia 10 Minuten nach der Injektion stieg der Blutdruok von einem iformalwert von 122/60 auf 130/65» 43 Minuten nach der Injektion wurde der maximale Blutdruck von 145/73 erreichte 90 Minuten naoh der Injektion war der Blutdruck auf ά>η Nor= malwert abgesunken*.

^B^ Wirkung der Tetrahydroisochinoline auf das Herzzeitvolumen

Die Wirkung von 2~(3-lthylsuliinylpropyl)~1,2,3,4-tetrahydro~ isoohinolin auf das Hsrzizeitvolumen wurde an einem mit Pento·=

909826/U27 _{eAD 0RlGINAL}

barbital narkotisierten Hund bestimmt. Die Verbindung wurde intravenös als Hydrochlorid in einer Doßis von 1 mg/kg Körpergewicht verabfolgt. Bas Herzzeitvolumen wurde naoh der. Farbstoffverdünnungsmethode unter Verwendung von Cardio-Greeri-Farbatoff und dem Waters-Densitometer zur Messung der Farbstoffdichte bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle III zusammengestellt. Jeder Wert in der Tabelle entspricht den Werten von einer FarbstoffVerdünnungskurve. Die Kontrollwerte sind die Durchschnittswerte von zwei Versuchen. Sie wurden einige Minuten unmittelbar vor der Verabfolgung des Arzneistoffes bestimmtο

Tabelle III

2eit₉ Min.	Herzzeit volumen, Idter/Xin.	4,95	mittl.arter. Blutdruoki mm Hg	totaler peripherer Gefäßwider- . stand^u'	Herz frequenz	Herz- schlag- volumen, ml
Kontrolle 2,81	5,07	140	3,02	144	19,5
2»3.	4,48	142	1,72	198	25,0
12-13	3,18	143	1,69	204	24,9
29-30	140	1,87	240	18,2
4S-46	130	2,45	228	14,0

Ci.) β Druck (mm Hg) pro Herzzeitvolumen, (ml/eec).

0) Wirkung der Tetrahydroisochinoline auf die Blutstramungagesohwinciiffkeit

Zur Bestimmung der BlutStrömungsgeschwindigkeit in der Ober-

909826/U27

schenkelschlagatier von anäethetisiertea Hunden wurde das Shipley-Wilaon-Ro-tamstejc verwendet. BIe Injektion von 1 mg 2«(3~Äthyleul£inylpropyl)-1. 2_f 3_S ^tetrahydroieoohi chloria in den Schlauch; der unmittelbar In die ©bersohenl»!- ärterie mündete, rief eine Zunahme der BlutstrOmungegeeolnvlndigkeit von 1 bis 2 Minuten Bauer hervor. Diese erhöhte Blut« strömungsgeschwindigkeit wurde anscheinend duroh SefäBerw©!« terung verursacht, da der Blutdruck, der von d@m gleichen || Schlauch abgenommen wurde, nicht erhöht war« Bei sswal an» ästhetieierten Hunden wurde die Blutetrömmgagtsohwindigteil; in der Obereohenkelsohlagader gemesseag waä 0_#5 Me ¹IpQ der gleiohen Verbindung wurden intravenös injissiert. Be eine Zunahme- der Blutströmungsgeachwindigkeit von 3 bie 5 Si™ nuten Dauer beobachtet« Diese Änderungen waren nicht duroM eine ZunaJna® dies Blutdruckes ver^iraaeht» Biae weitere intravenöse Injektion von 10 mg/kg der Verbindung bei eiaem d©r HuQde rief eine länger anhaltende öefäSerweiterang

jpie-'neuen üJetranyäroieochinoXine der tefintaag Binä nicht nur wertvolle Arzneimittel, sondern auch Zwisohenprodukte Herstellung anderer chemischer Verbinctagen· -'

909826/U27 ^_{0 0R1GlNAL}

Claims

Patentansprüche !Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I

in der A einen Alkylene Alkenylen~_p Alkylenoxyearbonyl- oder AXkylenaminorest mit bis zu 7 C-Atomen, X einen Tfcio-, SuIf 1* f nyl- oder SuIfeny!rest_r R einen Alkyl-_P Alkenyl- ₁ Alkinyl-, Cycloalkyl-r Cycloalkenyl·=·,. Aryl-₅ Alkaryl-, Aralkyl-_f Amino-, Aminoalkyl=f Alky!amino-, Blalkylamino-, Alky!aminoalkyl-» Dialky!aminoalkyl«=, Amidino», Aminothiocarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-i-p Cyan- oder Alkylsulfonylrest mit bie bu 7 C-Atomen, R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylreet und R" einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, einen Aminoalkylreat_p einen niederen Dialkylaminoresto einen Acetaminorest_s ein Halogenatom_t einen Halogenalkyl- oder Methylendioxyrest bedeu- « ten_r und η einen Wert von O bie 2 hat, und deren Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze,
2. ^tetrahydroisochinoline nach Anepruch 1, dadurch g e k e η η ζ e 1 c h η e t, dass der Rest -R-X-A- ein Alkyl- -thioalkyl-t Alkylsulfinylalkyl« oder Alkylaulfonylalkylrest ist»

3_o Tetrahydroisochinoline nach Anspruch 1_{ dadurch gekennzeichnetj, dass der Rest R⁵ ein Wasserstoffatom und der Rest -R-X-A«? einen Alkylthioalkylrest bedeuten, und η den Wert 0 hat_n

9 0 9826/U27

4 c !!tetrahydroisochinoline nach Anspruch 1, dadurch" g e kennzeichnet, dass der Rest R' ein Wasserstoff atom und der Rest R-X-A- einen Alkylsulfinylalkylrest bedeuten und η den Wert 0 hat«

5ο Tetrahydroisochinoline nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, dass der Rest H¹ ein Wasserstoffatom und der Rest R-X=A- einen Alkyisulfonylalkylreat bedeuten und η den Wert 0 hat«,

6 ο !!tetrahydroisochinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennze ichne t_f dass der Rest R-X-A- ein Alkylthiopropyl~_r Alkylsulfinylpropyl- oder Alkylsulfonylpropylrest

7 ο Tetrahydroisochinoline nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet; dass der Rest R' ein Wasserstoffatom und der ßest R~X~A~ der Alkylthiopropylrest ist, und η den Wert O hat«

8o Tetrahydroisochinoline nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R¹ ein Wasserstoffatom und der Rest R-X-A- der Alkylsulfinylpropylrest ist_P und η den Wert O hat_e

9ο tetrahydroisochinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R¹ ein Wasserstoff« atom und der Rest R~X~A- der Alkylsulfonylpropylrest ist, und η den Wert 0 hat»

90 98 26 /U27

BAD ORiGiMAt

180690D 33 -

10 ο Tetrahydroisochinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet*, dass, der Rest R» ein Wasserstoffatom und der Reet R-X-A- ein Thiocyanalkyirest iet und η den Werfe O hatο

2-( 3~Ä' thylthiopr opyl) ~X, 2₁ 3 _y 4"»t e trahydroisochinolin« i.2 „ 2-( 5-Xthylsulf inyXpropyl )~1,2,3 5,4-tetrahydroisochinolin, 13 · 2"{3-Athyl8u]lfonylpropyl)-l,2_f3₁,4°tetrahydroisochiiioHn_e 14₀ 2-(ThiooyanoäthyX)-l_? 2,3 _f4-tetrahydroiaochinolin,

15= Verfahren zur Herstellung der Tetrahydroisochinoline nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) ein Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel II

R" η , R¹

Lc^^H (II)

^H(4-n)

mit einem Alkylthioalkylhalogenid der allgemeinen Formel IiI

H ■- S - A - Ϊ (III)

in der Y ein Halogenatom iet„ kondensiert oder

\i) ein 2«=Halogenalkyltetrahydroieochinolin"»hydrochlorld der allgemeinen Formel IV

909826/U27

8AD ORiGiNAL

(Vf)

mit einem Alkylmeroaptan der allgemeinen Formel V

R-SH ■ (?)

in Gegenwart eines Säureacoeptors zur Ums@izwigs bringt

ß) gegebenenfalls das nach a) oder b) erhaltene Produkt nach an eich 'bekannten Methoden zur entapreotemden Suifinyl» oder Sulfonylverfeindung (X = SO to«* SOg) oxyiiert und ge=» gefcenenfalls daa nach a), Ts). oder o) erhaltene Prodwkt duroh Umsetzung mit einer anorganisehen oder orgasiiaehen Stare oder einem .Quatemiaierungemittel in das Sal% oderfuartär« Mmoniumsalss überführte

909826/U27

6AD ORIGINAL «',