DE2334262A1 - Neue beta-phenoxyaethanolderivate - Google Patents
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-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
-
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-
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Description
<2>ipfrj7n9.
2 3 3 A 2 6 2
PATENTANWALT DIPL-ING. R. MDLLER-BORNER
B E R LI N-DAHLEM 33 · PO D BI ELS KlALLEE 68
TEL. 0311 ■ 762907 · TELEGR. PROPINDUS · TELEX 0184057
PATENTANWALT DIPL.-ING. HANS-H. WEY
8 MÖNCHEN 22 ■ WIDENM AY ER ST RASSE 4" TEL. 0811 . 225585 . TELEGR. PROPINDUS · TELEX 052424«
München, den 5. Juli 1973
24 Ü71
Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan)
Neue ß-Phenoxyäthanolderivate
Die Erfindung betrifft neuartige ß-Phenoxyäthanolderivate, die brauchbare Heilmittel bei Erkrankungen des Menschen,
insbesondere bei Arteriosklerose, sind. Die erfindungsgemäßen Derivate haben die allgemeine Formel (I)
R t
-OrC-CH9OC-NH-
I ^ It
R
in der R = H oder CH3, X± - H, Cl, CH3, tert.-Bu, OCH3,
CF3, CHO, CH2OH, CH2OCOCH3 oder CH2N-CH2CH-CH3,
3 CH3
und X2 = H, Cl oder Br ist.
309885/U63
Die Verbindungen (I) können nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden durch Umsetzung der entsprechenden
ß-PhenoxyäthanoIe mit den entsprechenden Pheny!isocyanaten,
oder in einigen Fällen durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde unter Verwendung von Natriumborohydrid oder durch
Acetylierung der entsprechenden Alkohole unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Drei der repräsentativsten
Methoden werden nachstehend unter A, B und C erläutert.
A) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X-, =■ H,
Cl, CH3, tert.-Bu, OCH3, CHO, CF3 oder CH2N-CH2CH-CH3 ist,
CH3 CH3
werden durch Umsetzen von ß-Phenoxyäthanolen der allgemeinen
Formel (II)
(II)
mit Pheny!isocyanaten der allgemeinen Formel (III)
-NCO (III)
bei Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart oder Abwesenheit
einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
dargestellt.
B) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X1 = CH2OH
ist, werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
309885/1463
| 0-C-ClL | ,OCNH- |
| t * | ■* it |
|
It
It |
0 |
(IV)
die gemäß Methode A) erhalten wurden, mit Natriumborohydrid
in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, erhalten.
C) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X. =
CIi0OCOClIo ist, werden durch Umsetzen von Verbindungen der
allgemeinen Formel (V)
Il __
OC-CU0UCKH-/^ XVX„ (V)
» » \ /
i{ O Vas=/
die gemäß Methode B) erhalten wurden, mit Essigsäureanhydrid vorzugsweise bei Gegenwart von Pyridin dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindung sind nützlich bei der
Behandlung von Arteriosklerose. Die Wirksamkeit der Verbindungen
wurde durch folgende pharmakologische Tests sichergestellt:
a) Senkung; des derumcholesterinspiegels
Triton V/ii-1339 (300 mg/kg) wurde in die Schwanzvene von
männlichen hatten (Wister-Art) (Gewicht laO bis 220 g;
jede Gruppe bestand aus 5 bis 10 Hatten) injiziert. Nach ID Stunden wurde Blut abgenommen, und das Gesamtserumcholesterin
wurde kolorimetrisch nach der modifizierten Zak-iieuly-Itiethode bestimmt.
Jede Probe wurde in 0,2 Y0 agar enthaltender isotonischer
Natriuuchloridlösung suspendiert unci in einer Lienge von
1Ü0 nj/Kd gleichzeitig mit dem Triton inäen Bauch injiziert.
309885/1463
-4- 233A262
b) Unterdrückung der Freigabe von freien Fettsäuren aus dem
Fettgewebe
Nach dem Rodwell-Verfahren präpariertes Fettgewebe von itatten
wurde in KRB (Klebs Bicarbonatpuffer), der 10" mol Probe,
4 χ 10" mol Norepinephrin und 3 % Albumin enthielt,
30 Minuten lang inkubiert, und die freigesetzten Fetesäurebestandteile wurden kolorimetrisch nach einem Verfahren von Itaya, Ui bestimmt.
4 χ 10" mol Norepinephrin und 3 % Albumin enthielt,
30 Minuten lang inkubiert, und die freigesetzten Fetesäurebestandteile wurden kolorimetrisch nach einem Verfahren von Itaya, Ui bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Prüfungen für die erfindungsgemäßen
Verbindungen 1 bis 24 sowie nähere Angaben über diese
Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt,
Verbindungen 1 bis 24 sowie nähere Angaben über diese
Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt,
309885/U63
| Verbin dung Nr. |
I R |
Xl | X2 | Schmelz punkt (0C) |
ümkrist.- Lösungs- raittel |
Ausbeute <%) |
| 1 | CH3 | 4-Cl | H | 96-98 | verd, Äthanol |
79 |
| 2 | CH3 | 4-Cl | Cl | 74-76 | Benzol + n-Hexan |
80 |
| 3 | CH0 | 4-Cl | Br | 84-85 | n-Hexan | 85 |
| 4 | H | 2-Cl | H | 106-107 | Benzol + n-Hexan |
90 |
| 5 | H | H | Cl | 108-109 | Benzol | 86 |
| 6 | H | 4-Cl | Cl | 126-127 | Äthanol | 95 |
| 7 | H | 2-Cl | Cl | 122-123 | Benzol + n-Hexan |
91 |
| ti | H | H | Br | 112-113 | Benzol | 95 |
| 9 | H | 2-Cl | Br | 130-131 | Benzol + n-Hexan |
93 |
| lü | H | 4-Cl | Br | 136 | Äthanol | 97 |
| 11 | H | 2-CH3- | Cl | 115-117 | Benzol | 88 |
| 12 | H | 3-CH3 | Cl | 114-116 | Benzol | 91 |
| 13 | H | 4-CH3 | Cl | 122-123 | Benzol | 89 |
| 14 | H | 2-OCH3 | Cl | 128-129 | Methanol | 75 |
| 15 | H | 2-CH2OH | Cl | 119-120 | yerd. Äthanol |
87 |
| Iu | H | 4-CH0OH | Cl | 160-161 | verd. Methanol |
85 |
| 17 | H | 3-CF3 | Cl | 105-106 | Benzol + n-Hexan |
80 |
| lö | H | 2-CHO | Cl | 132-133 | Benzol | 94 |
(wird fortgesetzt)
309885/U63
| Verbin» dung Nr. |
R | Xl | X2 | Schmelz punkt (0C) |
Umkrist.- lösunge- raittel |
Ausbeute (%) |
| 19 | H | 4-CHO | Cl | 158-160 | Äthanol + Chloroform |
97 |
| 20 | H | 2,4-di-tert.-Bu | Cl | 163-164 | Äthanol + Aceton |
U5 |
| 21 | H | 4-CH2OCCX)H3 | Cl | 116-118 | Äthanol | 95 |
| 22 | H | 4-CH0N-CH-CHo H3C CH3 |
Cl | 76-78 | Benzol + n-Hexan |
88 |
| 23 | H | H | H | 97-93 | Benzol + n-Hexan |
95 |
| 24 | H | 4-Cl | H | 116-113 | Äthanol | 97 |
| Tabelle | (Fortsetzung) | H | N | GeJ | C | Cunder | ι | N | Choleste | Freie Fett | |
| Verbin | Elementaranalyse | 5,67 | 4,38 | 64,07 | H | 4,87 | rin (%) 100 mg/kg i.D. |
säure {%) 10"4 mol |
|||
| dung Nr. | Berechnet | 4,84 | 3,95 | 57,69 | 5,83 | 3,85 | 8 | 41 | |||
| 0 | 4,30 | 3,51 | 51,31 | 4,79 | 3,41 | 32 | 43 | ||||
| 1 | 63,85 | 4,84 | 4,80 | 62,00 | 4,32 | 4,82 | 18 | 32 | |||
| 2 | 57,64 | 4,84 | 4,80 | 61,83 | 4,93 | 4,96 | 47 | 33 | |||
| 3 | 51,21 | 4,02 | 4,29 | 55,12 | 4,86 | 4,36 | 23 | 51 | |||
| 4 | 61,75 | 4,02 | 4,29 | 55,44 | 3,95 | 4,45 | 26 | 39 | |||
| 5 | 61,75 | 4,20 | 4,17 | 53,85 | 4,07 | 4,05 | 18 | 32 | |||
| 6 | 55,23 | 4,27 | 15 | 32 | |||||||
| 7 | 55,23 | ||||||||||
| I OO I | 53,59 | ||||||||||
(wird fortgesetzt)
309885/1463
| Verbin | Elementaranalyse | C | H | N | Gefunden | C | H | N | Choleste rin (%) 100 mg/kg i.p. |
Freie Fett |
| dung Nr. | Berechnet | 4ü,61 | 3,54 | 3,73 | 48,64 | 3,42 | 3, bö | 29 | säure (%) 10"4 mol |
|
| 4<J,61 | 3,54 | 3,7Ü | 40,55 | 3,41 | 3,83 | 25 | 30 | |||
| 9 | 62,85 | 5,27 | 4,5ü | 62,65 | 5,12 | 4,30 | 32 | 24 | ||
| 10 | 62,85 | 5,27 | 4,58 | 63,21 | 5,10 | 4,49 | 29 | 51 | ||
| 11 | 62, ö5 | 5,27 | 4,53 | 63,16 | 5,40 | 4,48 | 22 | G8 | ||
| 12 | 59,72 | 5,01 | 4,35 | 59,61 | 4,86 | 4,35 | 4 | 74 | ||
| 13 | 59,72 | 5,01 | 4,35 | 59,71 | 4,81 | 4,44 | 20 | |||
| 14 | 59,72 | 5,01 | 4,35 | 59,14 | 5,10 | 4,27 | 43 | |||
| 15 | 53,42 | 3,64 | 3,89 | 53,69 | 3,83 | 3,52 | 15 | b4 | ||
| 16 | 60,10 | 4,41 | 4,38 | 60,19 | 4,49 | 4,52 | ||||
| 17 | 60,10 | 4,41 | 4,3b | 60,32 | 4,59 | 4,37 | 30 | |||
| la | 68, 3ii | 7,49 | 3,4Ü | 68,48 | 7,5ö | 3,49 | 26 | 57 | ||
| 19 | 59,43 | 4,99 | 3,85 | 59,58 | 5,06 | 3,65 | 20 | |||
| 20 | 64,52 | 6,96 | 7,17 | 64,12 | 6,0'ö | 6,97 | 17 | 62 | ||
| 21 | 70,02 | 5,88 | 5,44 | 70,00 | 5,79 | 5,43 | 4 | |||
| 22 | 61,75 | 4,84 | 4,80 | 61,58 | 4,89 | 4,81 | 23 | |||
| 23 | 51 | |||||||||
| 24 |
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
Die Beispiele 1 bis 3 beziehen sich auf die Methode A, Beispiel 4 bezieht sich auf Methode B, und Beispiel 5
bezieht sich auf Methode C, wie sie vorstehend erläutert wurden.
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BAD ORIGINAL
Synthese von Verbindung 3 (R = c^3* ^i s 1^1» **·-» = Br)
(Umsetzung bei Abwesenheit eines Lösungsmittels)
4 g ß-I.iethyl-iD-(p-chlorophenoxy)propylalkohol und 3,6 g
p-Bromophenylisocyanat v/urden miteinander vermischt. Als das
Gemisch dann mit einea Tropfen Ps^ridin versetzt wurde, setzte
die Ileaktion rasch ein, und das Keaktionsgemisch verfestigte
sofort. Die Feststoffe wurden mit n-He:ian gewaschen und
abfiltriert, wobei β, ο g rohes ß-I.Iethyl-ß-ip-chlorophenoxy)»
propyi-p-rbroiaophenylearbamat erhalten wurden. Die Umi:ristaliisierung
des Rohproduktes aus η-Hexan ergab die reine Verbindung mit dem Schmelzpunkt b4-ö5° C.
Synthese von Verbindung 2 (R = CH3, X1 = Cl, X2 = Cl)
4 g ß-Methyl-ß-(p-chlorophenoxy)propylalkohol und 3 g p-Chlorophenylisocyanat
wurden in 15 ml Benzol gexö'st und mit swei Tropfen Pyridin versetzt. Es wurde 30 Minuten lang auf dem
Wasserbad erhitzt. Danach ließ man die Lösung abkühlen, engte sie bei vermindertem Druck ein und behandelte sie mit 30 ml
η-Hexan. Die erhaltenenKristalle wurden abfiltriert, wobei 5,6 g ß-Methyl-ß-(p-chlorophenoxy)propyl-p-chloroxjhenylcarbamat
erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Benzo1/n-Uexan wurde das reine Produkt mit dem Schmelzpunkt
74-76° C erhalten.
Synthese der Verbindung 19 (Ii = H, ^1 = 4-CHO, X2 = Cl)
10 g ß-(p-Formylphenoxy)äthylalkohol und 9,2 g p-Chlorophenyiisocyanat
wurden in 40 ml Benzol gelöst, i^s wurde 3 Stunden
lang auf dem Wasserbad erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 1ü,j g rohes
309885/U63
BAD ORiGINAL
ß-(p-Pormylphenoxy)äthyl-p-chlorophenylcarbamat in kristalliner
Form erhalten wurden. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol/Chloroform wurde das reine Produkt
mit dem Schmelzpunkt 158-160° C erhalten.
Synthese der Verbindung 16 (R - H, X1 - 4-CH2OH, X2 - Cl)
14,9 g ß-(p-Forraylphenoxy)äthyl-p-chlorophenylcarbamat
wurden in 60 ml Methanol suspendiert. 1,4 g Natriumborohydrid
wurden der Suspension langsam unter Rühren zugesetzt, um die exotherme Reaktion in Gang zu setzen, wodurch eine homogene
Lösung erhalten wurde. Dann begannen Kristalle auszufallen. Nach zwei Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle
abfiltriert, wobei 12,8 g ß-(p-Hydroxymethylphenoxy)äthylp-chlorophenylcarbamat
mit dem Schmelzpunkt 160-161° C erhalten wurden. Erforderlichenfdls kann das Produkt aus
verdünntem Methanol umkristallisiert werden.
Synthese der Verbindung 21 (R - H, X1 - 4-CH2CCOCH3, Xg-Cl)
4,5 g ß-(p-Hydroxymethylphenoxy)äthyl-p-chlorophenylcarbamat wurden in 30 ml Aceton und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst,
und dann wurde die Lösung unter Rühren mit 9 ml Pyridin behandelt. Nach sechs Stunden wurde die Reaktionsflüssigkeit
bei vermindertem Druck eingeengt und mit η-Hexan behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol
umkristallisiert, wobei 4,8 g ß-(p-Acetoxymethylphenoxy)-äthyl-p-chlorophenylcarbamat
mit dem Schmelzpunkt 116-118 C erhalten wurden.
Patentansprüche:
309885/1463
Claims (2)
- PatentansprücheIu Neue ß-Phenoxyäthanolderivate der allgemeinen Formelin der R=H oder CH3, Χχ - H, Cl, CH3, tert.-Bu, OCH3, CF3, CHO, CH2OH, CH2OCOCH3 oder CH2-N-CH2CH-CH3und X2 - H, Cl oder Br ist.CH3 CH3
- 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formelwobei R - H oder CH3, X1 =■ H, Cl, CH3, tert.-Bu, OCH3, CF3, CHO oder CH2-NCH2-CH-CH3CH3 CH3und Χ« " H, Cl oder Br ist, durch Umsetzen von ß-Phenoxy- äthanolen der allgemeinen Formel309885/1463It-0-G-CH0OH Rwobei R und Χ« die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenylisocyanat der allgemeinen FormelX2--NCO ,wobei X2 ^^e vorstehend angegebene Bedeutung hatei. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelHOCH,R -0-C-CH0OCHH-2 »wobei R und X2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinenFormelOiiCR -0-C-CH9OCNlI-! "ti=J Rwobei R und X„ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Natriumborohydrid.309885/1463<L. Vorfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Fornel\V::O■».'obci Λ uncl Z1, die vorstehend angegebenen Bedeutungen Iiaben, durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
d C1O Ni t Il o-c-csi-. (J 1 ''J Xl HE-rwobei Li und äo die vorstehend angegebenen Bedeutungen .laben, wit Essigsäureanhydrid.309885/U63BAD ORIGIMAL
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |