DE1805857B2 - 6-halo-4-oxa-3-androstane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel, sowie 3,5-seco-a-nor- androstan-5-ol-3-carbonsaeure-verbindungen als zwischenprodukte - Google Patents

6-halo-4-oxa-3-androstane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel, sowie 3,5-seco-a-nor- androstan-5-ol-3-carbonsaeure-verbindungen als zwischenprodukte

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DE1805857B2 DE19681805857 DE1805857A DE1805857B2 DE 1805857 B2 DE1805857 B2 DE 1805857B2 DE 19681805857 DE19681805857 DE 19681805857 DE 1805857 A DE1805857 A DE 1805857A DE 1805857 B2 DE1805857 B2 DE 1805857B2
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Description

(D HOOC
H3C
(IH)
•5
worin Ri Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl und X Halogen bedeuten, und die gestrichelte Bindung in 1,2-Steilung eine zusätzliche Bindung sein kann.
2. 6<%-Brom-17/Miydroxy-17«-methyl-4-oxa-androstan-3-on.
3. Arzneimittelzübereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 4-Oxa-androstan der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Form eines Racemates oder in Form eines pharmakologisch aktiven Enantiomeren zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial oder Trägermaterialien enthält.
4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 3 zur örtlichen Anwendung bei Akne, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von
6a- Brom-17/J-hydroxy-17«-methy l-4-oxa-androstan-3-on, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien für örtliche Anwendung enthält.
5. Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC
(H)
50
worin Ri Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl und X Halogen bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung von 4-Oxa-androstanen der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H1C
HOOC
H1C
H
H I H
OR1
(M) worin Ri und R2 die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogen umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung zu einer entsprechenden ,4'-Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls eine 17-Hydroxy- oder 17-Alkyloxyverbindung in eine entsprechende 17-Alkanoyloxyverbindung umwandelt.
3° Die Erfindung betrifft 6-Halo-4-oxa-3-oxo-androstane der allgemeinen Formel
40
45
worin Ri Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl und X Halogen bedeuten, und die gestrichelte Bindung in 1,2-Stellunig eine zusätzliche Bindung sein kann.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittelzubereitungesn, die diese Verbindungen enthalten, sowie S.S-seco-A-nor-androstan-S-olO-carbonsäure-Verbindungen als Zwischenprodukte.
Die Bezeichnung »nieder Alkyl«, wie sie hier benützt wird, umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie Methyl, Äthyl und Isopropyl. Ganz entsprechend umfaßt die Bezeichnung »nieder Alkanoyl« Radikale, die sich von niederen Alkancarbonsäuren ableiten, wie beispielsweise Essigsäure und Propionsäure. Die Bezeichnung »Halogen« umfaßt Brom, Chlor und Fluor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
HOOC
H3C
(Ml)
worin Ri und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogen umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung zu einer entsprechenden ^'-Verbindung oxydiert und erwünschtenfalls eine 17-Hydroxy- oder 17-Alkyloxyverbindung in eine entsprechende 17- Alkanoyloxyverbindung umwandelt.
Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II lassen sich aus entsprechenden 3,5-Seco-A-nor-androstan-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel
H3C
HOOC
(IV)
worin Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch halogenierung herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV gehören zu einer bekannten Klasse von Verbindungen, die sich durch Ozonolyse der entsprechenden Androst-4-en-3-one gewinnen lassen. Die Halogenierung kann in an sich bekannter Weise bewerkstelligt werden. Beispielsweise kann die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Brom oder Chlor zur Herstellung der entsprechenden 6-Brom- oder 6-Chlorverbindung bei Zimmertemperatur oder unterhalb Zimmertemperatur, beispielsweise in einem Temperaturintervall zwischen — 300C und Zimmertemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —12° und Zimmertemperatur durchgeführt. Die Reaktion sollte unter Verwendung von äquimolaren Mengen Brom oder Chlor, bezogen auf die Menge Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV, vorgenommen werden. Weiterhin sollte die Reaktion in einem bezüglich des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel IV inerten Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther/Essigsäure, Äther/Chloroform, Dioxan/Essigsäure, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure/Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so eine 6-Brom (oder ChlorJ-S^-Seco-A-nor-androstan-S-carbonsäure der allgemeinen Formel
worin Ri, R2 und X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC
worin Ri, R2, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X' Brom oder Chlor darstellt, die in eine Verbindung I, worin X Brom oder Chlor bedeutet, durch Reduktion der 5-Oxogruppe mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, umgewandelt werden kann. Die Behandlung mit dem Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmitte! durchgeführt und kann beispielsweise unterhalb Zimmertemperatur oder in einem Temperatürintervall zwischen dem Gefrierpunkt des Lösungsmittels und Zimmertemperatur (zweckmäßg bei Eisbadkühlung) vorgenommen werden. Der Ausdruck »geeignete Lösungsmittel« umfaßt niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Die Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung der Formel II wird durch Ansäuern mit organischen Säuren, wie Essigsäure, oder Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, vorgenommen. Die Säure kann direkt zur gekühlten Reaktionsmischung nach Durchführung der Alkalimetallboi hydridreduktion zugegeben werden oder die 5-Hydroxyverbindung kann isoliert und danach zum Zwecke der Lactonisierung angesäuert werden Die Cyclisierung kann bei Zimmertemperatur odei unterhalb Zimmertemperatur, d. h. in einem Tempera turintervall zwischen dem Gefrierpunkt des Lösungs mittelsystems und Zimmertemperatur vorgenommer
45 werden.
Verbindungen der Formel I, worin X Fluor bedeutet können über Verbindungen der allgemeinen Formel V durch eine Substitutionsreaktion gewonnen werden Diese Substitution wird durch Behandlung einei Verbindung der Formel V oder bevorzugt eines niedei Alkylesters einer solchen Verbindung mit einen Fluorsalz, wie beispielsweise Silberfluorid, Kaliumfluo rid oder Lithiumfluorid, bewerkstelligt. In einei besonders bevorzugten Ausführungsform wird Silber fluorid als Fluorsalz benützt. In einer bevorzugter Ausführungsform wird die Verbindung der Formel \ zuerst in den entsprechenden nieder Alkylester in ar sich bekannter Weise vor der Substitution umgewan delt. Beispielsweise wird der Methylester bequem durcl Behandeln einer Säure der allgemeinen Formel V mi Diazomethan in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die Substitutionsreaktion wird in Gegenwart eine wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels, ii dem beide Reactanten löslich sind, durcligeführ Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethyl sulfoxyd, Acetonitril, Ketone, wie Aceton oder Methyl äthylketon, sowie Dimethylformamid. Wenn auch dii Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, so ist es docl
wünschenswert, daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Zusatz einer kleinen Menge Wasser zum Reaktionsgemisch erreicht werden, beispielsweise durch Zugabe von ungefähr 2 ml Wasser pro Gramm eingesetzten Esters.
Der erhaltene 6-Fluor-seco-ester wird durch Behandeln mit einer wäßrigen Base in einem niederen Alkanol, beispielsweise wäßriger methanolischer Natronlauge, ι ο bei Zimmertemperatur verseift Cyclisierung der erhaltenen 6-Fluor-seco-säure in der vorstehend für die entsprechende Brom- oder Chlorsäure beschriebenen Weise liefert die gewünschte 6-Fluorverbindung der allgemeinen Formel i.
Ein weiterer Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in einer direkten Halogenierung von Verbindungen der Formel HI mittels beispielsweise Brom oder Chlor in einem geeigr.iten organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methanol. Diese Reaktion kann in bequemer Weise bei Zimmertemperatur oder unterhalb Zimmertemperatur durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel III lassen sich durch Wasserabspaltung aus einer 5-Hydroxyverbindung, die durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten wird, herstellen. Die Reduktion einer Verbindung der Formel IV kann unter Ausschluß von Säure durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit einem Alkalimetallborhyrfrid, wie yo vorstehend beschrieben, durchgeführt werden. Die Wasserabspaltung kann auch auf indirektem Wege erfolgen, beispielsweise durch Überführen in die entsprechende 5-Tosyloxyverbindung welche dann mit Collidin oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur bis ungefähr 150° C behandelt wird, wodurch Detosyliemng eintritt. Diese Reaktionen sind an sich bekannt.
In einer weiteren Ausfühpjngsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel I, die in 1,2-Stellung gesättigt sind, mit einem Oxydationsmittel behandelt. Man erhäit so Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.
Vorzugsweise wird zur Einführung der Doppelbindung in 1,2-Stellung ein Chinon, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, verwendet. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind beispielsweise Dioxan, Benzol oder Tetrahydrofuran. Die Oxydationsreaktion wird unter Erwärmen vorgenommen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, lassen sich zu Verbindungen der Formel I, worin Ri nieder Alkanoyl bedeutet, in üblicher Weise durch nieder Alkanoylierung, beispielsweise durch Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin, umwandeln. Es ist vorteilhaft, vor der Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid ein Zwischenprodukt, worin Ri nieder Alkanoyl bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung, ta worin Ri Wasserstoff bedeutet, zu hydrolysieren. Diese Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse, wie Behandlung mit wäßrigem Natriumhydroxyd.
Weiterhin lassen sieh Verbindungen der Formel 1, worin Ri nieder Alkanoyl bedeutet, aus Verbindungen der Formel II, worin Ri eine Alkylgruppe, vorzugsweise die tert.-Butylgruppe, bedeutet, erhalten. Eine solche Verbindung wird wie vorstehend für die Einführung eines 6-Halogen-Substituenten und für das Bewerkstelligen der Cyclisation beschrieben behandelt und danach die Alkylgruppe durch eine nieder Alkanoylgruppe in an sich bekannter Weise ersetzt, beispielsweise, durch Behandeln mit einer nieder Alkansäure, beispielsweise Essigsäure, in Gegenwart von Bromwasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als Anti-androgene.
Verbindungen der Formel I und insbesondere oa-Brom-iy/J-hydroxy-na-methyM-oxa-androstan-3-on sind weiterhin besonders brauchbar als örtlich aufzutragende Antiaknemittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken den Effekt von Androgenen auf Organe, die auf Androgene ansprechen. Die antiandrogene Wirkung läßt sich beispielsweise zeigen, indem man jeder Ratte aus einer Gruppe von fünf kastrierten männlichen Ratten, die ungefähr 40—50 g schwer sind, nacheinander die Verbindung in Sesamöl in der Dosierung 5 mg/0,2 ml/Ratte/Tag und Testosteronpropionat in einer Dosierung 0,1 mg/0,2 ml/Ratte/Tag separat injiziert. Jeweils fünf Kontrolltiere sollten das Testosteronpropionat allein appliziert erhalten. Nach sieben Behandlungstagen werden alle Tiere einer Autopsie unterworfen und das Gewicht der Samenblase und der Prostata bestimmt Unterdrückung des Effektes von Testosteronpropionat auf diese Organe zeigt Aktivität ein. Neben der Unterdrückung der androgenen Wirkung von Testosteronpropionat kann der antiandrogene Effekt auch durch Bestimmung der Unterdrückung der Wirkung anderer Androgene, wie Testosteron oder
ld
3-on bestimmt werden.
Wie bereits beschrieben, sind bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen und insbesondere 6a-Brom-17j3-hydroxy-17«-methyl-4-oxa-androstan-3-on als örtlich aufzutragende Antiaknemittel brauchbar. Für eine solche Anwendung können diese Verbindungen für einen örtlichen Auftrag in an sich bekannter Weise als Gelees, Pomaden, Salben, Lotionen oder Cremes rezeptiert werden. Im allgemeinen enthält ein örtlich aufzutragendes Mittel von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% der Verbindung der Formel Ia. Der restliche Teil des Präparates besteht aus den üblichen, pharmazeutischen Trägermaterialien für örtlich aufzutragende Arzneimittel und kann gegebenenfalls weitere, pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen, wenn nicht anderweitig angegeben, sind in Celsiusgraden gemessen. Verbindungen, die ein Proton am asymmetrischen Kohlenstoff in Stellung 5 besitzen, haben dieses Proton in der 5«-Konfiguration, wenn nicht ausdrücklich darauf hingewiesen ist, daß es sich um eine 5/J-Konfiguration handelt.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 12,88g 17/?-Hydroxy-l7«-methyl-S-oxo-S.S-seco-A-norandrostan^-carbonsäure in 150 ml Eisessig und 1500 ml wasserfreiem Äther werden unter Rühren und Eisbadkühlung 2 ml Eisessig, die mit Bromwasserstoff gesättigt sind, zugegeben. Nach 5 Minuten werden tropfenweise 2 ml einer Lösung von 33% Brom in Eisessig, die mit 200 ml Äther verdünnt ist, zugegeben. Die letztgenannte Zugabe der Bromlösung benötig1 ungefähr 1 Stunde, und die Tropfgeschwindigkeit wird der Geschwindigkeit der Entfärbung der
Bromlösung im Reaktionsgemisch angepaßt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird unter Fortsetzung des Rührens und des Kühlens portionsweise 2 N-wäßrige Natriumcarbonatlösung (1700 ml) zugegeben. Das Gemisch wird dann in einen Scheidetrichter verbracht, geschüttelt und die carbonhaltige Schicht abgetrennt. Die ätherische Schicht wird dreimal mit jeweils 100 ml wäßriger 2 N-Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die carbonhaltigen Lösungen werden vereinigt und nach Zufügen von Eis mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 1 angesäuert. Man läßt 1 Stunde stehen, filtriert die ausgefallene Säure ab, wäscht gut mit Wasser aus und trocknet im Trockenschrank bei 45°. Man erhält rohe 6ß-Brom-17^-hydroxy-17a-methyl-5-oxo-S.S-seco-A-norandrostan-S-carbonsäure, die bei 192-194° schmilzt.
Zu einer Lösung von 17 g roher 6/?-Brom-17/J-hydroxy-17«-methyl-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-carbonsäure in 540 ml Methanol werden 51 ml 1 N-Natriumhydroxydlösung hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei 0° über Nacht stehen gelassen. Man neutralisiert dann mit 51 ml 1 N-Salzsäure und verdünnt mit 3 Liter Wasser. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 45° getrocknet. Man erhält rohe 6«-Brom-17j3-hydroxy-17a-methyl-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-carbonsäure, die nach wiederholter Umkristallisation aus Methanol bei 201 -202,5" schmilzt;[a]? D'-13,7 (c = 0,59 in Tetrahydrofuran) bestimmt in einem automatischen Polarimeter und [a];-18,2° (c = 1 in Tetrahydrofuran) bestimmt in einem klassischen Polarimeter.
Zu einer Lösung von 21 g roher 6«-Brom-17j3-hydro-
xy-17«-methyl-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-carbonsäure in 700 ml Methanol werden unter Rühren und Eisbadkühlung 21 g Natriumborhydrid über einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Kühlung gerührt und danach mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Man erhält eine Suspension, die im Vakuum auf ein Volumen von 200 ml eingeengt, mit 600 ml Wasser verdünnt und danach dreimal mit jeweils 500 ml Äther extrahiert wird. Der Ätherauszug wird zweimal mit 50 ml 2 N-wäßriger Natriumcarbonatlösung und danach zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Der Rückstand kristallisiert auf Anreiben mit Äther. Wie das Dünnschichtchromatogramm zeigt, enthält dieses Produkt als Hauptbestandteile 6a-Brom-17ß-hydroxy-I7a- methyl-4-oxa-androstan-3-on und 6<x-Brom-17/J-hydroxy-17a-methyl-4-oxa-5/?-androstan-3-on. Diese Verbindungen werden aus dem Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel abgetrennt
ea-Brom-^/J-hydroxy-Ua-methyl-^oxa-androstan-3-on erweist sich bei längerem Erwärmen als instabile Verbindung. Diese Tatsache beeinflußt den Schmelzpunkt der auf einer »Kofler-Platte« bestimmt wird. Wird die Verbindung bei Zimmertemperatur auf die Platte gelegt und langsam erwärmt so schmilzt sie unter Zersetzung bei 202-204°. Wird sie auf die bereits auf 170° vorgeheizte Platte gelegt so schmilzt sie bei 213-2133° und nach einer Umwandlung bei 207°. Wird die Verbindung auf die auf 210° vorgeheizte Platte gebracht so schmilzt sie unter Zersetzung bei 223—223,5° und bei Aufgeben der Verbindung auf eine auf 220° vorgeheizte Platte schmilzt sie unter Zersetzung bei 226-226,5°. [a] " +93,2° (c = 0,68 in Tetrahydrofuran).
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,925 g (0,005 Mol) 6λ-Brom-17^-hydroxy-17«-methyl-4-oxa-androstan-3-on und 1,36 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon in 75 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 0,68 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon wird weitere 5 Tage unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 500 ml Äthylacetat gelöst und durch eine Kolonne, die mit 100 g Aluminiumoxyd beschickt ist, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird an einer Kolonne, die mit 1,5 kg Silicagel gefüllt ist, Chromatographien. Die Elution mit Benzol, das 30% Äthylacetat enthält, liefert kristallines 6a-Brom-l 7j?-hydroxy-17«-methyl-4-oxaandrost-l-en-3-on, das bei 221,5 — 222° (aus Äther) schmilzt; [a] ^1+36,6° (c = 0,55 in Tetrahydrofuran).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 18,2 g 17^-tert.-Butoxy-5-oxo-S.S-seco-A-norandrostan-S-carbonsäure in 500 ml wasserfreiem Äther werden unter Rühren und Kühlung im Eisbad 2 ml Essigsäure, die mit Bromwasserstoff gesättigt sind, hinzugegeben. Nach 2 Minuten, werden tropfenweise 9 g Brom, die mit 10 ml Essigsäure verdünnt sind, zugetropft. Die Zugabe benötigte etwa 20 Minuten, und die Tropfgeschwindigkeit wurde der Geschwindigkeit der Entfärbung des zugetropften Broms in der Reaktionsmischung angepaßt. Die Lösung wird 15 Minuten unter Kühlung weitergerührt und danach in einen Scheidetrichter verbracht. Man wäscht viermal, jedesmal mit 700 ml Wasser. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält einen sirupartigen Rückstand, der auf Anreiben mit Hexan kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man öß-Brom-nß-tert.-butoxy-S-oxo^i-seco-A-norandrostan-S-carbonsäure. die bei 139-142° (Zersetzung) schmilzt; [a]? -74° (c = 0,1 in Dioxan).
Zu einer Lösung von 23,5 g roher 6/?-Brom-17/?-tert.-DUtOXy-S-OXo-S1S-SeCO-A-norandrostan-3-carbonsäure in 100 ml Methanol werden 60 ml 1 N-Natriumhydroxydlösung und 400 ml Wasser hinzugegeben. Zum Reaktionsgemisch werden unter Kühlung im Eisbad und unter Rühren portionsweise Ober einen Zeitraum von 10 Minuten hinweg 5 g Natriumborhydrid zugefügt Man rührt unter Kühlung eine weitere Stunde nach. Das Reaktionsgemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von ca. 1 angesäuert und nach 10 Minuten wird das Methanol im Vakuum abgezogen. Das wasserunlösliche Material wird mit Äther extrahiert Die Ätherextrakte werden dreimal gewaschen, jedesmal mit 100 ml Wasser, und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Der Rückstand kristallisiert auf Anreiben mit Äther und Abkühlen. Nach zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid/Aceton erhält man 6/J-Brom-17/?-tertbutoxy-4-oxa-androstan-3-on, das bei 193—193,5° schmilzt;[a] ? + 20° (c = 0,1 in Dioxan).
Der nichtkristalline Rückstand wird an einer Kolonne, die mit 1200 g Florisil gefüllt ist Chromatographien. Die Fraktion, die zuerst mit einem Liter Benzol und 5 Liter
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1% Aceton in Benzol eluiert wird, liefert nach Eindampfen kristallines 6a-Brom-17^-tert.-butoxy-4-oxa-5j3-androstan-3-on. Dieses Material schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Isopropyläther bei 192,5—193° (Zersetzung); [a] —54,0° (c = 0,1 in Dioxan). Die zweite Fraktion, die mit 4 Liter 1% Aceton in Benzol und 3 Liter 1,5% Aceton in Benzol eluiert wird, liefert nach dem Eindampfen kristallines 6a-Brom-17)3-tert.-butoxy-4-oxa-androstan-3-on [a];' + 124° ^c=O1I in Dioxan). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Isopropyläther schmilzt das Produkt bei 185—186° unter schneller Zersetzung und Umwandlung in ein festes Material, das seinerseits bei 232—235° unter Zersetzung schmilzt. is
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3,3 g 6a-Brom-1 7j9-tert.-butoxy-4-oxa-androstan-3-on, hergestellt nach Beispiel 9, in 60 ml Essigsäure werden 15 ml 35°/oige Bromwasserstoffsäure in Essigsäure hinzugegeben. Die Lösung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur belassen, danach mit 1000 ml Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man kristallines ^a-Acetoxy-oa-brorrM-oxa-androstan-3-on, das bei 270 — 271° unter Zersetzung schmilzt. [a] ο + 109° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 5
Eine O,l°/oige Salbe mit 6a-Brom-17/?-hydroxy-17<xmethyl-4-oxa-androstan-3-on als Wirkstoff der nachfolgend beschriebenen Formulierung wird hergestellt:
mg pro g
ÖÄ-Brom-17jS-hydroxy-1 7«-methyl- 1,00
4-oxa-androstan-3-on 1100,00
Stearylalkohol 15,00
Cetylalkohol 70,00
Vaseline
Parahydroxybenzoesäure- 2,00
methylester
Parahydroxybenzoesäure- 0,50
propylester 60,00
Palmitinsäureisopropylester 40,00
Polyoxyl-40-stearat 120,00
Propylenglycol
Äthylendiamin-tetraessigsäu re- 0,10
tetranatriumsalz (EDTA) 597,16
Destilliertes Wasser
abgesunken ist, wird unter Wasserkühlung bis auf J( unter Rühren abgekühlt. Die Salbe wird danach Aufbewahrungsbehälter abgpfüllt.
B e i s ρ i e I 6
Suppositorien, die 6(X-Brom-l7/?-hydroxy-17iX-mc thyl-4-oxa-androstan-3-on als Wirkstoff enthalten, wet den wie folgt hergestellt:
pro l.3g Suppositorium
6«-Brom-17/3-hydroxy-
17«-methyl-4-oxa-
androstan-3-on 0,005 g
Hochgereinigte
synthetische Kakaobutter 1,250 g
Cannaubawachs 0,045 g
Die Kakaobutter und das Carnaubawachs werden ir einem Glasbehälter (rostfreier Stahl kann auch benutz werden) geschmolzen, gut gemischt und danach auf 45C abgekühlt. 6«-Brom-17jS-hydroxy-17«-methyl-4-oxa androstan-3-on, das sorgfältig pulverisiert ist (klumpenfrei), wird hinzugegeben, und man rührt bis eine gleichmäßige Dispersion erzielt ist. Das Gemisch wird in Suppositorienform gegossen, und man erhält Suppositorien, die ein individuelles Gewicht von 1,3 g besitzen. Die Suppositorien werden abgekühlt und aus den Formen genommen. Jedes wird für sich in Wachspapier verpackt (geeignete Folie kann auch verwendet werden).
Beispiel 7
Tabletten, die 6«-Brom-17j9-hydroxy-17a-methyl-4-oxa-androstan-3-on als Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
40
45
Der Stearylalkohol, Cetylalkohol, Vaselin, Parahydrocybenzoesäurepropylester, Palmitinsäureisopropylester ind Polyoxyl-40-stearat werden bei 75° geschmolzen. 3as Gemisch wird auf 70° abgekühlt und bei dieser Temperatur belassen. EDTA und Parahydroxybenzoeäuremethylester werden mit heißem destilliertem Vasser gelöst, und hierzu wird das Propylenglycol gegeben. Die Lösung wird bei 75° gemischt und langsam :u der vorstehend beschriebenen Öl-Lösung unter mgsamem Rühren zugegeben. Die entstehende Emulicn wird allmählich unter langsamem Rühren abgeühlt Wenn die Temperatur der Salbe 55° erreicht hat, ntd eine Lösung von 6a-Brom-170-hydroxy-17«-meiyI-4-oxa-androstan-3-on zugegeben und mit der Salbe ermischt Sobald die Temperatur der Salbe auf 50°
pro Tablette
6«-B:rom-17ß-hydroxy-
17«-rnethyl-4-oxa-
androstan-3-on 2,0 mg
Lactose 121,5 mg
Maisstärke 70,5 mg
Vorgelatinisierte
Maisstärke 8,0 mg
Calciumstearat 3,0 mg
Gesamtgewicht 205,0 mg
6a-Brom-17-j3-hydroxy-17a-methyl-4-oxa-androstan-3-o:n wird mit Lactose, Maisstärke und vorgelatinisierter Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben, die mit einem Sieb versehen ist. Danach wird das Gemisch in den Mischapparat zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angeteigt Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gegeben, und das feuchte Granulat wird auf mit Papier beschichteten Blechen bei 43° C getrocknet Das getrocknete Granulat wird erneut in den Mischer verbracht, Calciumstearat zugegeben und das Ganze gut durchmischt Das Granulat wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 205 mg verpreßt, indem man standardisierte Konkavstanzen benützt, die einen Durchmesser von 03 cm besitzen.
Beispiel 8
Kapseln, die 6«-Brom-170-hydroxy-17«-methyl-4-oxa-androstan-3-on als Wirkstoff enthalten, werden
'folgendermaßen hergestellt:
i K.ipsel
Iw- Brom-1 7/j-hydroxy- 5 mg
! 7.\-methyl-4-oxa- ! 78 üii!
androstan-3-on 37 mg
Lactose 5 ing
Maisstärke 225" mg
Talk
Gesamtgewicht
b.ic-Brom-17^-hydroxy- ! 7x-niethyl-4-oxa-androstan-3-on wird mit Lactose und MaisMärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Gemisch wird weiter zerkleinert, indem man es durch eine Zerkleinerungsmaschine, die mit einem Sieb versehen ist. gibt. Das zerkleinerte Pulver wird in den Mischer zurückgeführt, der Talk zugesetzt und danach sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird dann in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.
Beispiel 9
b\-Brom-17/i-hydroxy-1 7*-me;n> l-4-oxa-androstan-J-on wird Gruppen von jeweils 5 kastrierten männlichen Ratten appliziert. wobei jede Ratte ungefähr 40—50 g wiegt, jede Ratte erhält die unten angegebene Dosis an exogenem Androgen. Kontrollgruppen von 5 Ratten erhalten lediglich das angegebene Androgen (kein exogenes) in der angegebenen Dosierung. Nach siebentägiger Behandlung werden alle Tiere de· Autopsie unterworfen und das Gewicht der Samenblase und der Prostata bestimmt. Die Unterdrückung der androgenen Wirkung auf diese androgenempfindlichen Organe zeigt die antiandrogene Aktivität.
Beispiel 10
Fin 5%iges Gelee von 6-vBrom-l7/? -hydroxy-17-\- methyl-4-oxa-androstan-3-on folgender Formulierung wurde hergestellt:
6^-Brom-1 7^-hydroxy I 7 x-meihyl- 5,05 g
4-oxa-androstan-J-on
Methylparaben (Methyl 4 hydroxy 0.08 g
benzoesäureester)
Propylparaben (Propyl 4-hydroxy- 0.0? f»
benzoesäureester)
Verdickungsmittel, kolloidales !.25g
Carboxy-Viny!polymer (Warenbezeichnung Carbopo! 934)
Aerosol OT
Natriumhydroxid (25 Gew.-/VnI.-%)
Destilliertes Wasser
i .25 ύ
ca. 7.25 ml bis
pH- 5.0
Rost auf i00 ml
Das Aerosol OT wurde ir, ca. 12,5 ml des destillierten Wassers aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden dann das 6/x- Brom-17;?- hydroxy-17 χ- methyl-4-oxa- androstan- J-on-Pulver hinzugegeben und durch Rühren dispcrgien. Zu einer getrennten Portion von 50 ml des destillieren Wassers wurden dann das Methylparaben und Ins Propylparaben hinzugegeben, und das Gemisch wur.ic erhitzt, bis eine Lösung erhalten worden war. Nach dem Abkühlen wurde das Verdickungsmittel iCarbopo! 934) /u dieser Lösung unter starkem Rühren mit hohe Schereinwirkung hinzugegeben, bis eine homogene Aufschlämmung erhalten worden war. Die Dispersion wurde dann zu der Aufschlämmung unter weiterem Rührt-ji hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf pH = 5.0 mit der Natriumhydroxidlösung eingestellt, und das Volumen wurde auf 100 ml mit weiterem destilliertem Wasser aufgefüllt, wobei das gewünsch 11--Mittel in Form eines Gels bzw. Gelees erhalten wurde.
Antiandrogene Aktivität von b\-Brom-17/i-hydroxy-I 7^-methyl-4-oxa-androsten- i-nn in kastrierten Ratten
Dosis/mcg/Tag s.c.
'"ή-Hemmi.ng i!cr Xnclrogcn-Fmpfinilüthkeii
bA-Brom-! 7^-hydrovv-17\-Ticth\.'-4-o\a-androstan-3-on Testosteron Samonhlasc Prostata
Propionat
iOOOO
2 000
4 000
8000
20 36 49
20 66 54
20 82 b6
20 86 75
%-Hemmung der Androgen-Empfindlichkeit
Dosis/Tag
mg
6«-Brom-17^-fiyclroxy-17iX-methyl-4-oxa-androstan-3-on Testosteron Samenblase Prostata
p.o. s-c
334
100
Dosis/Tag
%-Hemmung der Androgen-Empfindlichkeit
mg meg
6a-Brom-17/?-hydroxy-17«-methyl-4-oxa-androstan-3-on *) p. o. p. o.
Samenblase Prostata
10
*) 9«-FIuor-1 l/f.iZjii-dihydroxy-IZiX-methyl-androsM-enO-on. 31

Claims (1)

  1. Jt
    Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl und X Halogen bedeuten, cyclisiert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE19681805857 1967-11-03 1968-10-29 6-HaIo-4-oxa-3-androstane, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie 33-Seco-A-norandrostan-5-ol-3-carbonsäure-Verbindungen als Zwischenprodukte Expired DE1805857C3 (de)

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