DE1805716B2 - Carbamoyloximderivate - Google Patents

Carbamoyloximderivate

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DE1805716B2 DE19681805716 DE1805716A DE1805716B2 DE 1805716 B2 DE1805716 B2 DE 1805716B2 DE 19681805716 DE19681805716 DE 19681805716 DE 1805716 A DE1805716 A DE 1805716A DE 1805716 B2 DE1805716 B2 DE 1805716B2
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Description

worin R1 einen Cycloalkylrest, Arylrest, substituierten Arylrest, heterocyclischen Rest oder substituierten heterocyclischen Rest und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenylniederalkylrest, R3 einen Cycloalkyh-est, Phenylrest, substituierten Phenylrest oder heterocyclischen Rest, Y die Äthylen- oder Propylengruppe und X eine Diniederalkylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe, Thiomorpholinogruppe, Homopiperidinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. O - (4 - Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - dimethylaminopropiophenonoxim.
3. O - (4 - Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - pyrrolidinopropiophenonoxim.
4. O - (4 - Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - piperidinopropiophenonoxim.
5. O - [N - Äthyl - N - (4 - methoxyphenyl) - carbamoyl]-3-diäthyIaminopropiophenonoxim.
35
40
Die Erfindung bezieht sich auf Carbamoyloximderivate der allgemeinen Formel
R1-C-Y-X
Ν—Ο—C-N
O
45
(D
Cycloalkylgruppen sind Cydoalkylgruppen selbs mit j bis 6 Kohlenstoffatomen sowie durch niederi Alkylgruppen substituierte Cycloalkylreste und Cyclo alkylniederalkylreste.
Zu den niederen Alkoxygruppen gehören gerad kettige oder verzweigte Alkoryreste mit 1 bis 5 Kohlen Stoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso propoxy, Butoxy und tert-Butoty.
Die aromatischen Reste, die für R1 und R3 Steher können, sind Reste wie Phenyl, α-Naphthyl, 0-Naphthyl und Phenylniederalkyl, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen, Thiolgruppen, Nitrogruppen, Hydroxyniederalkylreste, Niederalkoxyniederalkylreste, Dialkylaminoniederalkylreste, Dialkylaminoniederalkoxyreste, Cyangruppen, Halogenalkylreste und Carboxylgruppen substituiert sein können, sowie heterocyclische Reste wie Pyridyl, Pyridylniederalkyl, Furyl, Furfuryl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl und Thienyl, die ebenfalls durch ähnliche Gruppen substituiert sein können.
X kann Dimethylamino, Methyläthylamino, Diäthylamino, Äthylbutylamino, Methylpropylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino bedeuten.
Es ist dem Chemiker bekannt, daß die erfindungsgemäßen Carbamoyiester von Oximen in zwei geometrischen Konfigurationen vorliegen können, von denen die eine als Syn-Fonn und die andere als Anti-Form bezeichnet wird. Beide Strukturen liegen im Rahmen der Erfindung.
Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureaddiuonssalzen gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Lactate, Malate, Succinate, Maleate, Malonate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Mandelate, Nicotinate, Salicylate und Acetylsalicylate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man
(a) ein Keton der allgemeinen Formel
R1-C-Y-X
O
mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
50
worin R1 einen Cycloalkylrest, Arylrest, substituierten Arylrest, heterocyclischen Rest oder substituierten heterocyclischen Rest und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenylniederalkylrest, R3 einen Cycloalkylrest, Phenylrest, substituierten Phenylrest oder heterocyclischen Rest, Y die Äthylen- oder Propylengruppe und X eine Diniederalkylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe, Thiomorpholinogruppe, Homopiperidinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionr'a'Te.
Niedere Alkylgruppen sind geradkcttige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Amyl und Isoamyl.
Il .
H2N-O-C-N
R,
4
\
worin R1, R2, R3, Y und X wie oben definiert sind, (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-C-Y-X
N-OH
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R3-N=C=O
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, oder mit einem Carbamoylhalogenid oder -ester der allgemeinen Formel
. Il
N—C—Hal
(oder Esterrest) umsetzt,
(c) gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, worin R2 einen niederen Alkylrest oder Phenylniederalkj lrest bedeutet, und
(d) gegebenenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze herstellt.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in eine Verbindung, in der R2 einen niederen Alkylrest oder Phenylniederalkylrest bedeutet, kann zweckmäßig durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels, z. B. eines Alkylhalogenids oder eines Phenylniederalkylhalogenids, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoxyd, erfolgen.
Zur Durchführung der Alkylierung werden das Carbamoyloxim und das Halogenid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels vermischt. Vorzugsweise versetzt man das Lösungsmittel mit dem Carbamoyloxim und dem alkalischen Mittel und gibt dann das Halogenid tropfenweise unter Rühren zu.
Man kann beliebige inerte Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dialkylcarbonsäureamide und Gemische daraus verwenden, bevorzugt wird jedoch eine Mischung aus Toluol und N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 1:1.
Geeignete alkalische Mittel sind beispielsweise Alkalihydride, -amide und -alkoxyde, z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethoxyd und Kalium-tert.-butylat.
Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, es wurde jedoch gefunden, daß die Umsetzung sowohl bei Temperaturen von nur 0° C als auch bei Temperaturen über 60° C erfolgen kann.
Die Säureadditionssalze werden zweckmäßig durch Vermischen äquimolarer Mengen der freien Baue des Carbamoylesters des Oxims mit der gewünschten Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, hergestellt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten basischen Ketone werden folgendermaßen hergestellt:
1. Wenn Y eine Äthylengruppe bedeutet, durch Mannichreaktion zwischen dem entsprechend substituierten Keton und dem entsprechend substituierten sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel.
20
2. Wenn Y 3 KohlenstofCatoiae enthält, durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Dialkylaminoalkylhalogenids mit einem entsprechend substituierten /?-Ketoester in Gegenwart eines geeignetem Kondensationsmittels und Lösungsmittels.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert
Beispiel 1
O-iN-Äthyl-N-phenylcarbamoylJ-S-diäthylaminopropiophenonoxim
Eine Mischung von 11,02 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim und 9,08 gÄthylphenylcarbamoylchlorid wird mit 50 ml Pyridin versetzt Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 50 ml Äther versetzt und zum vollständigen Auskristallisieren 4 Stunden lang in der Kälte aufbewahrt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch man 12,5 g Produkt vom F. 154 bis 155° C erhält.
Beispiel 2
O-Cyclohexylcarbamoyl-3-dimethylamino-
4'-chlorpropiophenonoxim
Eine Lösung von 7,04 g Cyclohexylisocyanat in 11 Benzol wird mit 12,75 g S-Dimethylamino^'-chlorpropiophenonoxim versetzt. Die Mischung wird mehrere Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird zu einem Sirup eingedampft, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Benzol und Petroläther (30 bis 6O0C) werden 9,3 g Produkt vom F. 88 bis 90° C erhalten.
Beispiel 3
O-Phenylcarbamoyl-3-diathylaminopropiophenon-
oxim-maleat
40
Eine Lösung von 5,75 g Phenylisocyanat in 75 ml Benzol wird mit 10,6 g 3-Diäthylaminoprophenonoxim versetzt. Nach Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung zu 17,4 g eines
viskosen Rückstands eingedampft, der in 75 ml Äther gelöst und unter Rühren mit 6,25 g Maleinsäure in 350 ml Äther versetzt wird. Nach 1 Stunde langem Rühren kristallisiert das ölige Material und wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol und Äther umkristallisiert, wodurch 11,5g Produkt vom F. 107 bis 1080C erhalten werden.
Beispiel 4
O-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-3-pyrrolidinopropiophenonoxim-hydrochlorid
Eine Lösung von 26,0 g (0,174MoI) 4-Methoxyphenylisocyanat in 700 ml Benzol wird mit 38,0 g (0,174MoI) 3-Pyrrolidiiiopropiophenonoxim versetzt Nach Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die Lösung zu einem viskosen Rückstand eingedampft, der in 75 ml Äthanol gelöst, mit 40 ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstofflösung behandelt und anschließend mit 11 Äther versetzt wird. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 64 g Rohprodukt erhalten werden. Der rohe Feststoff wird aus warmem Methanol
und Äther und dann aus warmem Wasse: (45° C) zu 35 g Produkt vom F. 156 bis 159°C umkristallisiert
Beispiel 5
O-(4-Methoxyphenyl-carbamoyl)-3-piperidinopropiophenonoxim-hydrochlorid
Eine Mischung von 19,35 g 3-Piperidinopropiophenonoxim und 12,46 g 4-Methoxyphenylisocyanat in 200 ml Benzol wird 2 Stunden lang gerührt Die Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft, der in 40 ml Methanol gelöst und mit 100 ml methanolischer Chlorwasserstofflösung (1,3-n) und 300 ml Äther versetzt wird. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 33 g Rohprodukt erhalten werden. Der Feststoff wird aus Methanol und Äther zu 28,0 g Produkt vom F. 180 bis 184° C (Zers.) umkristallisiert.
B e i s ρ i e 1 6
O-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-3-diäthylaminopropiophenonoxim-hydrochlorid
Eine Lösung von 19,1 g 4-Methoxyphenylisocyanat in 400 ml Benzol wird mit 28,3 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim versetzt. Nach Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die Lösung zu einem viskosen Rückstand eingedampft, der 2 Stunden mit 100 ml 3n-Salzsäure gerührt wird. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit 400 ml Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 52 g eines weißen Feststoffs erhalten werden. Der Feststoff wird aus Methanol und Äther zu 31g Produkt vom F. 153 bis 156° C (Zers.) umkristallisiert.
Beispiel 7
O-[N-Äthyl-N-(4-methoxyphenyl)-carbamoyl]-3-diäthylaminopropiophenonoxim-hydrochlorid
Eine Mischung von 37,8,g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim und 35,7 g Ätnyl-4-methoxyphenylcarbamoylchlorid wird mit 175 ml Pyridin versetzt Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 200 ml Äther versetzt und anschließend bei Zimmertemperatur belassen, bis der Kristallisationsprozeß beendet ist Die Kristalle werden abfiltriert mit Äther gewaschen und zweimal aus Methanol und Äther zu 27,0 g Produkt vom F. 131 bis 132° C umkristallisiert
Beispiel 8
O-[N-n-Propyl-N-(4-methoxyphenyl)-carbamoyl]-3-diäthy]aminopropiophenonoxini-hydiOchlorid
Eine Mischung aus 10,2 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim und 10,5 g n-Propyl-4-methoxyphenylcarbamoylchlorid wird mit 50 ml Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 50 ml Äther versetzt und weiter bei Zimmertemperatur belassen, bis die Kristallisation beendet ist Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Methanol und Äther zu 9,8 g Produkt vom F. 144 bis 145C umkristallisiert.
Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen wurden außerdem folgende Verbindungen in Form ihrer Salze oder in Form der freien Basen hergestellt.
D Ph ρ H R3 Y X F. (der Hydrochloride,
Kl Ph H Tails nicht anders
Ph H 4-MeO — Ph (CH2J3 Pyrrolidino angegeben)
Ph H 2-Cl — Ph (CH2J2 N(CH3J2 162 bis 165 C
Ph H 3-Cl — Ph (CH2)2 N(CH3J2 165 bis 168" C
4-F—Ph (CH2J2 N(CH3J2 159 bis 164°C
2-Th H 4-CI — Ph (CH2J2 Pyrrolidino 146 bis 149' C
Ph Me 151 bis 152° C
Ph PhCH2 4-MeO — Ph (CH2)2 Pyrrolidino (Maleat)
Ph PhCH2CH2 4-MeO — Ph (CH2), N(C2H,)2 147 bis 149 C
Ph H 4-MeO — Ph (CH2)2 N(C2H5J2
3-Py H 4-MeO — Ph (CH2J2 N(C2H5J2 177 bis 179°C
4-O2N — Ph Me 3-Py (CH2J2 N(C2H5J2 207 bis 209 C
4-O2N-Ph C2H5 4-MeO — Ph (CH2J2 N(CH3), 174 bis 176° C
4-MeO — Ph (CH2J2 Pyrrolidino 173 bis 175°C
4- MeO- Ph (CH2J2 Pyrrolidino 197 bis 199'1C
181 bis 184' C
Ph = Phenyl, Py = Pyridyl, Th = Thienyl, Me = Mclhyl.
Die erfindungsgemäßen Carbamoylester weisen hohe aiialgetische Aktivität auf. Die höchste Aktivität zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R1 einen Phenylrest und R3 einen p-substituierten Phenylrest, insbesondere einen p-Niederalkoxyphenylrest, z. B. P'Methoxyphenyl und p-Äthoxyphenyl, bedeutet.
Eine Reihe von Verbindungen, in denen sowohl R( als auch R3 einen Phenylrest bedeuten, zeigen kräftige Anlikonvulsivumaklivität. Viele Verbindungen zeichnen sich ferner durch hypotensive Aktivität aus. Besonders die Verbindungen O-(4-Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - pyrrolidino - propiophenonoxim und O - [N - Äthyl - N - (4 - methoxyphenyl) - carbämoy!]-3-diäthylaminopropiophenonoxim zeigen gute Aktivität. Ebenso weisen viele Verbindungen lokälanästhetische Wirkung auf. Die besten Wirkungen werden
beobachtet, wenn R1 einen Phenylrest oder 4-Chlorphenylrest und R3 einen Cycloalkylrest, z. B. einen Cyclohexylrest, bedeutet.
Durch Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy and Leim bach, J. Pharmacol. Exptl. The-
rap. 107,385 (1953), zur Bestimmung der analgetischen Aktivität wurden bei subkutaner Verabreichung repräsentativer Verbindungen nach dieser Erfindung an Mäusen folgende Ergebnisse erhalten:
R. Ph R2 R3 X N(CH3)z Y ED50-Dosis
Ph N(QH5) (mg/kg)
Ph H 4-MeO — Ph N(QHs)2 (CH2)2 14
Ph H 3-Me—Ph N(QHj)2 (CH2)z 8
Ph H 4-Et — Ph N(QHs)2 (CH2)2 10
Ph H 4-MeO — Ph Pyrrolidino (CH2)2 3
Ph H 4-EtO — Ph Piperidino (CH2)2 6
Ph H 4-MeO — Ph Homopiperidino (CHz)2 4
Fu H 4-MeO — Ph N(QHs)2 (CH2)2 4
Ph H 4-MeO — Ph N(QHj)2 (CH2J2 8
a-Naph H 4-MeO — Ph N(CH3), (CH2J2 9
Ph Et 4-MeO — Ph Pyrrolidino (CH2J2 2
Ph Et Cyclohex Pyrrolidino (CH2)2 16 -
Ph H Cyclohex N(CH3J2 (CH2)2 4
4-NO2-Ph Et 4-MeO — Ph Pyrrolidino (CH2)3 16
4-NO2 — Ph H 4-F—Ph Pyrrolidino (CH2)2 16
Me 4-MeO — Ph (CH2)2 0,01
Et 4-MeO — Ph (CH2)2 0,04
Schmerztest nach Bradykinin AD50 (Hunde, i.m.)
E-142 1,0 mg/kg
Morphin 1,7 mg/kg
Heizplattenmethode AD50 (Maus, s.c.)
E-142 1,3 mg/kg
Morphin 1,2 mg/kg
Meperidin 4,7 mg/kg
Codein 7,5 mg/kg
Heizplattenmethode AD50 (Maus, p. ο)
E-142 40mg/kg
Morphin 40 mg/kg
Meperidin 60 mg/kg
Codein 80 mg/kg
Methode nach Randall-Selitto AD30 (Ratten, mg/kg)
p.o.
10,5 12,8 13,4 16,3
1,4
8,0 5,3
E-142
Morphin
Meperidin
Codein
AD50 = Analgctiscbe Dosis mit Wirkung bei 50% der Tiere.
i.m. = Intramuskulär.
s. c = Subcntan.
p.o. = Per os.
E-142 = O-i^Methoxyphenylcrbamoyll-.Vdiäthylaminopropiophenonoxim-hydrochiorid (Beispiel 6).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden oral, parenteral, rektal oder lokal verabreicht Die orale Verabreichung erfolgt in festen oder flüssigen Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Sirupen oder Elixieren, die geeignete Mengen der gewünschten Verbindung entweder als Salz oder als freie Base enthalten.
Pulverzubereitungen werden sehr einfach hergestellt, indem man den Wirkstoff auf eine geeignete Größe zerkleinert und mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel vermischt Als Verdünnungsmittel kann ein eßbares Kohlenhydrat wie Stärke, dienen. Mit Vorteil können Süßmittel oder Zucker sowie aromatische öle zugesetzt werden.
Granulate zur Bereitung von flüssigen oralen Zubereitungen werden mit Hilfe wasserlöslicher Verdünnungsmittel hergestellt Der Wirkstoff und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel, z. B. Saccharose oder Glucose, werden mit einem Bindemittel, z. B. Akazialeim, Gelatinelösung oder Methylcelluloselösung, befeuchtet und durch Durchpressen durch ein Sieb in Körner übergeführt die trocknen gelassen werden. Die Zusammensetzung enthält vorteilhafterweise ein Suspendiermittel, z. B. Traganth.
Kapseta werden hergestellt indem man wie oben beschrieben eine Pulvermischung bereitet und in ge-
formte Gelatineschalen füllt. Vorteilhafterweise kann man als Hilfsstoff für den Vorgang der Pulvermischung vor dem Abfüllen ein Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat oder Calciumstearat zusetzen.
Tabletten werden hergestellt indem man eine PuI-Vermischung, ein Granulat oder eine Aufschlämmung bereitet ein Gleitmittel zusetzt und die Masse zu Tabletten verpreßt Die Pulvermischung wird durch Vermischen der in geeigneter Weise zerkleinerten Verbindung mit einem Verdünnungsmittel .oder Trä-
6S ger wie Stärke, Saccharose, Kaolin oder Dicalciumphosphat hergestellt. Die Pulvennischuug kann durch Benetzen mit einem Bindemittel, Sirup, Stärke, Paste oder Akazialeim und Durchpressen durch ein Sieb
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granuliert werden. Statt die Pulvermischung zu granulieren, kann man sie stückig machen, d. h. durch die Tablettiermaschine führen und die roh ausgebildeten Tabletten in Stücke zerbrechen. Um ein Ankleben an der Tablettenpreßform zu verhindern, kann man die Stücke durch Zusatz von Stearinsäure, eines Stearatsalzes von Talkum oder von Mineralöl gleitfiihig machen. Die mit Gleitmittel versehene Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt.
Vorteilhafterweise können die Tabletten mit einem Schutzüberzug versehen sein, der aus einer Sperrschicht aus Schellack, einem überzug aus Zucker und Methylcellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs besieht.
Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung werden in Form von Dosierungseinheiten, z. B. Sirupen und Elixieren, zubereitet, bei denen jede Teelöffelmenge der Zusammensetzung eine vorgegebene Menge der gewünschten Verbindung zur Verabreichung enthält.
Ein Sirup wird hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer in geeigneter Weise aromatisierten wäßrigen Saccharoselösung suspendiert. Ein Elixier wird in ähnlicher Weise unter Verwendung eines wäßrig alkoholischen Trägers hergestellt.
Zur parenteralen Verabreichung können wäßrige und ölige flüssige Dosierungsformen bereitet werden. Zur Herstellung der Zubereitungen für parenterale Verabreichung wird eine abgemessene Menge des Wirkstoffs in eine Phiole gefüllt. Dann wird die Phiole samt Inhalt sterilisiert und verschlossen. Als Träger zur Bildung einer Suspension vor der Verabreichung wird eine Phiole mit sterilem Wasser beigegeben. Vorteilhafterweise kann das sterile Wasser ein Lokalanästhctikum und einen Puffer gelöst enthalten.
Außer auf oralem und parenteralem Wege kann die Verabreichung auch rektal erfolgen. Dabei kann der Wirkstoff in Form eines Suppositoriums verabreicht werden. Man kann dafür einen Triiger verwenden, der etwa bei Körpertemperatur schmilzt und leicht mischbar ist. Als Träger können beispielsweise Kakaobutter und verschiedene Polyäthylcnglycolc dienen. Vorteilhafterweise enthalten die festen und flüssigen Zusammensetzungen einen Puffer, um die Hydrolyse des Wirkstoffes zu verhindern.
Alkalische Puffer, z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, können in bekannter Weise dazu verwendet werden, eine alkalische Umgebung zu schaffen.
Zubereitungen zur örtlichen Anwendung können zweckmäßig in Form von Salben hergestellt werden, indem der gewünschte Wirkstoffmit Polyäthylenglycol 400 und Propylenglycol unter Verwendung eines Füllers, wie Titandioxyd, vermischt wird. Gewünschtenfaiis wird ein Desinfektionsmittel, z. B. butyliertes Hydroxytoluol, zugesetzt.
Zur Schmerzbekämpfung bei Säugetieren wird die gewählte Verbindung in der gewünschten Zubereitungsform in solcher Menge verabreicht, daß ein schmerzfreier Zustand hervorgerufen wird. Bei Menschen können die täglichen Einzeldosen bei parenteraler Verabreichung etwa 5 bis 15 mg und bei oraler Verabreichung etwa 30 bis 60 mg betragen. Die Einzeldosis und die Häufigkeit der Verabreichung werden jedoch nicht nur vob rfer Art und Intensität des Schmerzes, der bekämpft werden soll, sondern außerdem vom Alter, Gewicht und der Artzugehörigkeit, der physischen Verfassung und dem Verabreichungswege bestimmt. Es bleibt daher dem fachmännischen Können überlassen, die genaue Menge, die zu verabreichen ist, so zu bestimmen, daß sie nicht toxisch wirkt, jedoch ausreicht, um einen schmerzfreien Zustand herbeizuführen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Carbamoyloximderivate
Formel
R1-C-Y-X
der allgemeinen
N—O—C—N
i
\
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