DE1795742A1 - 7-jod-7-deoxylincomycin, 7-brom-7deoxylincomycin und derivate desselben sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

RECHrSAMWÄLTg

DR. JUR. DtPUGHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPi¹ENER

DR. JUi?. DW .-CHSM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. ··;..;;·; :;;■-·, uui

623 F RA NKf ij β j _AM ma, _K -. _{H DCHS},

P/Dl

1795742 12. Juni !973

Unsere Nr. 18 666

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

J-Jod-7-deoxylincomycin, 7~Brom-7-deoxylincomycin und Derivate desselben sowie diese enthaltende pharma-

zeutische Zubereitungen. ,

Ausscheidung aus Patentanmeldung P l6 20 621.6

Gegenstand der Erfindung sind 7-Jod-7-deoxylincomycin sowie 7-Brom-7-deoxylincomycin und dessen Derivate der allgemeinen Formel

CH,

NH-

409 82 2/117 2

_ ρ — »

in der A) X ein Bromatom und R eine Methy!gruppe ₃ R, ein Wasserstoffatom und HR^ eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; R und R^ Methylgruppen und HR₁ eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; R eine Methylgruppe, R, eine Äthylgruppe und HR₁ eine Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe; R eine Äthylgruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe und HR₁ eine Propylgruppe oder B) X ein Jodatom und R und R, Methylgruppen und HR. eine Propylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze sowie diese Verbindungen enthaltende

■ ·

Arzneimittel.

Die neuen Verbindungen weisen ein mit Lincomycin vergleichbares WirkungsSpektrum auf, sie zeigen jedoch eine,teilweise beträchtlich. , höhere antibakterielle Wirksamkeit als Lincomycin.

Die Ergebnisse von Vergleichsversuchen hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit von erfindungsgemäßen T-Brom-T-deoxylincomycinderivaten (als Hydrochloride) -gegenüber Lincomycinhydrochlorid sind .in den nachfolgenden Tabellen I, II und III enthalten.

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Tabelle I

Antibakterielle Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Lincomycinderivaten im Vergleich zu Lincomycin-Hydrochlorid (Verbindung I) ■ /

Ver- Standardbin- Kurvenverdung such mit Sarcina
lutea _s ATCC 9341

Staphylo coccus aureus OSU 284 UC 76

Minimale Hemmungskonzentration, Reihen-

Verdünnung ' :

Sta- Strepto- Escherichia Proteus Salmonella

phylo- coccus coli coccus faecalis ATCC 26 aureus UC 3235 UC 51

UC 552

vulgaris schottmeul·
ATCC 8427 leri
UC 93 ATCC 9149
UC 126

Schutzversuch bei der

Maus**)

Staphylococcus aureus

UC 76
Subkutan Oral

5 3,4

4-5

0,4

0,05

0,05

0,8

0,05

0,05

0,05 0,05

12,5 6,2

1,6

3,2

400 100 12,5

800 4000

100 50

12,5 12,5

1,0
0,9

50

50

Es bedeuten: II = 7(S)-Brom-7-deoxylincomycin-hydrochlorid /Verbindung des Beispiels l7

III = i^f-Demethyi%(S)-brom-lincomycin-hydrochlorid __Verbindung des Beispiels 7./ IV = l^I-Demethyl-4'-depropyl-4^f-cis/trans-n-pentyl-7-deoxy-7(S)-brom-lincomycin-

hydrobromid ^Verbindung des Beispiels 87 V = 7(S)-Jod-7-deoxylincomycin.

Anm.: ·

a) L.J. Hanka, D.J. Mason, M,R* Burch und R.W. Treick, Antimicrob. Ag.Chemother., 565 (1962).

b) Die Bestimmung wurde in einem Qehirn-Herzinfusionsmedium (Difco) durchgeführt. Die Iriokula bestanden aus etwa io5 Organismen pro ml Medium. Zweifache Verdünnungen der Antibiotika wurden bei jeder Empfindlichkeitsbestimmung benutzt. Die Endprodukte wurden bei 20 Stunden abgelesen' und als minimale Hemmungsdosis der Verbindung im Mikrogramm pro Milliliter ausgedrückt. «<i

c) Gegenüber Penicillin, Streptomycin, Tetracyclin und Erythromycin resistente Organismen. £°

d) Methode nach C. Lewis, H.W, Clapp und J.E* Grady, Antimicrob. Ag. Chemother., 570 (1962)*-«J

Tabelle Il

Antibakterielle Wirksamkeit gegenüber weiteren Mikroorganismen von 1'-Deine thy 1-7 (S)-br om-7-deoxylincoinycinhydrochlorid (Verbindung III) und von Lincomycin-hydrochlorid · (Verbindung I)

	Minimale Hemmungskonzentration, Reihen verdünnung (mcg/ml)	Kipneu- monia UC 57	Sr	an
Ver bindung	Staphylococcus S.hämolyti- Streptococcus aureus UC 70 cus UC 152 faecalis UC 157 .	50 1,6
I III	0,2 0,4 0,iJ 0,05 0,025 0,025
	Tabelle III
CDcQ-Werte Mäuse (in	, Staphylococcus aureus, bei Verabreichung mg/kg)
Verbindung	oral subkutan
I III	38 .- 13 8,2 1,9 15

Anm.: VI = 4^t-Depropyl-4^t-n-pentyl-7-deoxy-7(S)-bromlincomycin /Verbindung des Beispiels £7

Beim Vergleich der antibakteriellen Wirksamkeit der vorgenannten getesteten Verbindungen gemäß der Erfindung mit derjenigen der entsprechenden 7-Chlor-Verbindungen läßt sich feststellen, daß erstere sogar eine etwas bessere Wirksamkeit aufweisen.

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— Ct —

Die neue Verbindung k fbrom-lineomycin-hydrochlorid (vgl. Beispiel 6) weist eine antibakterielle in-vitro-Wirksamkeit auf, die das fünf- bis 1Ofache derjenigen von Lincomycin beträgt.

,der Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Formel I können hergestellt werden, indem man die 7-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

OH ■

AcNH

durch Brom"oder Jod ersetzt. Der Austausch wird vorzugsweise durch Vermischen einer Ausgangsverbindung der Formel II, in der Ac den Formeln

(A)

oder

(B)

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179574ε

entspricht, wobei FL ein der Bedeutung von HFL entsprechender Alkylidenrest und HRp ein Methyl- oder Äthylrest ist, mit einem Jod- oder Brom-Rydon-Reagens und anschließendes Erwärmen,vorgenommen; geht man hierbei von einer Verbindung der allgemeinen Formel HA aus, wird sodann die Gruppe R₁ hydriert.

Wird z.B. eine Verbindung der Formel IIÄ (Ac in Formel II = Säurerest der Formel A) als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält man z.B. bei der Bromierung eine entsprechende Verbindung, bei der die OH-Gruppe in 7-Stel.lung durch ein Bromatom ersetzt ist; nach Hydrierung derselben mit einem Katalysator, der die Sättigung einer olefinischen Doppelbindung bewirken kann, erhält man eine Verbindung der Formel I in Form einer Mischung der eis- und trans-Epimeren der folgenden allgemeinen Formeln;

CH.

III

und

rv

worin Hai = Brom oder Jod bedeutet, die gegebenenfalls durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie getrennt- werden können.

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■ ,■■■-■ 7 -

Der Reaktionsablauf, nach welchem das Rydonreagenz den Ersatz der 7-Hydroxygruppe durch Halogen bewirkt, führt zu einer Änderung der Konfiguration, d.h. daß eine 7-Hydroxyverbindung mit D-Erythro-Konfiguration zu einer 7-Halogenverbindung mit L-Threo-Konfiguration führt.

Die beim Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen benutzten Rydonreagentien lassen sich gewinnen, indem man Triphenylphosphin oder Triphenylphosphit mit Brom oder Jod versetzt, oder indem man Triphenylphosphit mit einem Bromid bzw. Jodid umsetzt (vergleiche hierzu: Rydon et al..,. J. Chem. Soc, 2224 (1953); Ibid, 2281 (195¹O* Ibid, 30^3 (1956)). . ■

Die bevorzugten Ausgangsverbindungen sind diejenigen der Formel II in der Ac = B ist.

Stellt R-, in der Formel I des Endprodukts Wasserstoff dar, so kann der Wasserstoff in an sich bekannter Weise durch eine Alky!gruppe ersetzt werden. Das gleiche gilt für die Ausgangs verbindungen der Formel^ HB.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel ti und deren Vorlaufer sind in der DOS 1 620 621 detailliert beschrieben.

Einige der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II werden auf biosynthetischem Wege erhalten.. So erhält man Lincomycin, d.h. Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l-methyl-¹l-propyl-L·-2-pyrrolidincarboxamido)-lthio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, als Produkt eines lincomycinbildenden Actinomycets nach dem Verfahren der

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USA-Patentschrift 3 086 912. Lincomycin entspricht der Formel

HO

NH

VI

in welcher R und R, Methyl bedeuten und R^H Propyl ist. Lincomycin B, d.h. Methy 1-6,8-dideoxy-6-(trans-l-methy 1-*1-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-g-D-galacto-octopyranosid (Formel VI, wobei R und R-, Methyl und -R^H Äthyl bedeuten) ist ebenfalls ein Produkt desselben Mikroorganismus unter den KulturtKlingungen der USA-Patentschrift 3 086 912. Lincomycin C, d.h. Äthyl-6,8-dideoxy- S- (trans-l-methyl-lJ-propyl-L-2-pyrrolidincarboxainido )-lthio-D-erythro-a-D-galaOto-octopyranosid (Formel VI, wobei R Äthyl, -R₁H Propyl und R, Methyl bedeuten) wird erhalten, wenn das Verfahren gemäß USA-Patentschrift 3 Ö86 912 in Gegenwart von Äthionin durchgeführt wird. Zur Gewinnung von Lincomycin D, d.h. Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-*l-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, (Formel VI, wobei R Methyl, -R₁H Propyl und R Wasserstoff bedeuten) führt man die Fermentierung gemäß USA-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von a-MTL durch;

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α-MTL ist Methyl-6-aniino-6,8-dideoxy-D-ery_thr£-l-thio-a-D-galacto-octopyranosid, eine Verbindung, die durch Hydrazlnolyse von Lincomycin gemäß USA-Patentschrift 3 179 595 erhalten wird. N-Demethyllincomycin B, d.i. Methyl-öjS-dideoxy-ö-itrans-lJ-äthyl-L^-pyrrolidincarboxamido^l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid (Formel VIj in welcher R Methyl, -R₁H Äthyl und R, Wasserstoff bedeuten) wird ebenfalls durch Fermentierung gemäß USA-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von α-MTL gewonnen. Lincomycin K, d.h. Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)~l-thio-D-erythroa-D-galactooctopyranosid (Formel VI, wobei R Äthyl,-R^H Propyl und R, Wasseiäboff bedeuten) gewinnt man durch Fermentierung gemäß USA-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von a-ÄTL, d.h. Äthyl^-amino-ajB-dideoxy-D-erythro-a-thio-D-galactoqctopyranosid, eine Verbindung, die man durch Hydrazinolyse von Lincomycin C (S-Athyl-SjN-dMithyllincomycin B) erhält . Äthyl-6,8-dideoxy-6- (trans-iJ-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoO-l-thio-D-erythro-tx-D-galacto-octopyranosid (Formel VI, in welcher R Äthyl, -R₁H Äthyl und R, Wasserstoff bedeuten) wird ebenfalls gewonnen, wenn man bei der Fermentierung gemäß USA-Patentschrift 3 086 912 a-ÄTL mitverwendet. Die vorstehend beschriebenen N-Desmethy!produkte, die gewonnen werden, wenn bei der Fermentierung gemäß USA-Patentschrift 3 086 912 α-MTL oder a-ÄTL mitverwendet werden, sind Beispiele für die Ausgangsverbindung IIB, in welchen R-, Wasserstoff bedeutet und in welchen in der weiter oben angegebenen Weise die N-Wasserstoffatome ersetzt werden können, wenn R, = HR₂ sein soll, d.h. wenn Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l-äthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidiricarboxamido)- oder Äthyl-6,8-did^oxy-6-(trans-1-methyl-i|-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- oder

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Äthyl-6,8-dideoxy-6- (trans-1-äthyl- it-äthyl-L^-pyrrolidincarboxamido)- oder Methyl-öjS-dideoxy-ö-Ctrans-l-äthyl-¹!- äthy l-L-2-pyrrolidincarbQxy amido H-thio-D—ery thro-g-D-galacto-octopyranosid hergestellt werden sollen. Lincomycin sowie die übrigen Ausgangsverbindungen der Formel II, die eine D-Erythro-Konfiguration aufweisen, können in die L-Threo-Konfiguration umgewandelt werden, indem man die 7-Hydroxygruppe in eine 7-Oxo-Gruppe oxydiert und diese dann zurück in eine 7-Hydroxy-Gruppe reduziert.

Die Verbindungen der Endprodukte der Formel I &ls auch der Ausgangsverbindungen der Formeln HA und IIB) existieren sowohl in Form der freien Basen als auch in Forin der Säureanlagerungssalze je nach dem pH-Wert ihrer Umgebung. Die freien Basen können durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren auf einen pH-Wert unter 7,0* vorzugsweise auf etwa 2-6, in beständigen Säureanlagerungssalzen umgewandelt werden. Geeignete Säuren für die Neutralisation sind beispielsweise: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Kieselfluorwasserstoffsäure, Hexafluoroarsensäure, Hexafluorophosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoinsäure, Cholinsäure, Palmitinsäure, Mucinsäure, Caraphorsäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-MethyIglutarsäure, ortho-Sulfobenzoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Cyclopentanpropxonsaure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, iJ-Cyclohexancarbonsäure¹, Octadeceny!bernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthinsäure, Reinecke's Säuren, Dimethyldithiocarbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaininsäure,

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Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, k*- Hydroxyazobenzolsäure-*i-sulf onsäure, Octyldecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure u.a.

Die Säureanlagerungssalze können in derselben Welse verwendet werden wie die freien Basen; in erster Linie dienen sie zur Reinigung und Aufarbeitung der Basen. So kann z.B. die freie Base in ein unlösliches Salz, z.B. das Picrat, umgewandelt werden, welches dann leicht durch Lösungsmittelextraktion, Waschen, Chromatographie, fraktionierte Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion und Umkristallisieren gereingt werden kann; aus dem Säureanlagerungssalz kann die freie Base durch Behandlung mit Alkali oder durch Metathese mit einem geeigneten anderen Salz wieder in Freiheit gesetzt werden. Man kann die freie Base auch in ein wasserlösliches Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat, umwandeln und die wässrige Lösung des Salzes mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren. Anschließend wird die freie Base durch Behandlung der Lösung mit einer Säure oder wiederum durch Salzmetathese zurüekgeblldet.

In den nachfolgenden Beispielen stellen alle Mengenangaben Gewichtsteile und Gewichtsprozent dar, nur die Lösungsmittel mengen sind in Volumenteilen angegeben, soweit nicht ausdrücklich anderweitig angegeben.

Beispiel 1

7~BroBi-7-deoxy lincomycin

Eine Rydon-Reagenzlösung wurde hergestellt, indem man unter Rühren in eine trockene Lösung aus 52,6 g (o",2 m) Triphenylphosphln in 8αο ml Acetonnitril bei 3o°C unter Stickstoff Io ml (o,19 m) Brom während eines Zeitraumes von 2o Min. eintropfen liess. Nachdem man weitere Io Min. gerührt hatte,

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1735742

wurden 8,2 g Lincomycin zugefügt. Daa ReaktionS'gemisch wurde dann 18 Std. bei 3o°C gerührt. Der nach dieser Zeit entstandene weisse Miederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das PiItrat wurde mit loo ml Methanol versetzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der viskose Rückstand wurde in loo ml Methanol gelöst, mit I8oo ml Wasser verdünnt und sechsmal mit je 2oo ml Äther extrahiert. Die ÄthereJSfcrakte wurden

verworfen; die wässrige Phase wurde mit wässriger KOH auf einen pH-Wert von 11. eingestellt und viermal mit je 2oo ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei 11 g eines gelben Feststoff fes als Rückstand verblieben, der über 1 kg Silidagel chromatographiert wurde, und zwar unter Verwendung von Methanol:

Chloroform wie 1:9 als Lösungsmittelsystem·Nach einem Vorlauf von 12oo ml wurden 22 Fraktionen zu je 56 ml aufgefangen. Die letzten sechs Fraktionen (i?-22) wttrien gesammelt und zur Trockne eingedampft: Man erhielt so 2,8 g 7-Brom-7-deoxylincomycin. Dieses wurde in das Hydrobromid umgewandelt, indem man die Substanz in Wasser i^äte, die Lösung mit HBr auf einen pH-Wert von 1 einstellte, filtrierte und das Filtrat lyophil machte.
Analyse des Hydrobromids:
Lajp+llil⁰ (ο, 9,9314, H₂O)'

berechnet für CpH^₁Br₀N₀Or-S:

C 39,28; Ή 6,23; N 5io9; S 5*83; Br 29,o4. gefunden: C 39,64; H 6,19; N 5,o7; S 6,ο4; Br 28,59·

Anstelle von Triphenylphosphin kann auch Triphenylphosphit verwendet werden, wobei man anstelle von Brom Methylbromid verwendet werden kann. Anstelle von Lincomycin können die verschiedenen substituierten -Derivate und Analoga des Lincomy-

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eins als Ausgangsmaterialien zur Heratellung von Analoga verwendet werden.

Beispiel 2

7-Brom-7-deoxylincomycin C /Äthyl^-brom-ojT, 8--trideoxy-6-(l-methyl-^-trans-propyl-L^-pyrrolidinocarboxamidoJ-l-thio-D-

erythro-a-D-galacto-oetopyranosid]

Unter Verwendung von Lincomycin C anstelle von Lincomycin im Verfahren des Beispiels 1 wurde 7-Brom-7-deoxylincomycin C gewonnen.

Lincomycin C läßt sich durch Umsetzung von Lincomycin mit Ät'hanthiol (Äthylmercaptan) gewinnen, wobei ein Diäthyldithioacetal als Zwischenprodukt entsteht, welches anschließend in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder durch Schmelzen erhitzt wird. Beispielsweise kann die Herstellung von Lincomycin C nach der Patentanmeldung P 16 20 6l8.1 erfolgen. Die Herstellung von Lincomycin C kann auch durch Fermentation nach der DT-PS 1 2^7 550 oder nach einem Alternativverfahren nach der Patentanmeldung P 16 20 619. 2 erfolgen,

Beispiel 3

Andere Methyl-7-brom-6,7»8-trideoxy-6-(l-methyl- bzw. äthyl-Ö-alkyl-L-2-pyrrolidinearbaxamido)-l-thio-L-treo-a-D-

galacto-octopyranoside

Verwendet man im Verfahren nach Beispiel 1 anstelle von . Lincomycin Methyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyl- oder l-äthyl-4-trans~butyl-L·-2-PCÄ)-l-thIo-D-erythro-α-D-galaoto-octopyranosid ,so erhält man die entsprechenden.

7-Brom-7-deoχy-Verbindungen, nämlich Methyl-7-brom-6_>7₅8-trideoxy-6-(1-methyl bzw. l-äthyl-4-trans-butyl-L-2-PCA)-

für -pyrrolidincarboxamido- wird nachstehend die

Abkürzung PCA verwendet.

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l-thio-L-threo-g-D-galacto-octopyranosidj die dieselbe Wirkungsbreite wie Lincomycin oder eine noch größere Wirkungsbreite als dieses aufweisen.

Geht man von den entsprechenden cis-Epimeren aus, so erhält man Methyl-7-brom-6,7i8-trideoxy-6-(l-methyl- und 1-äfchylil-cis-butyl-L-2-PCA)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranoside. die eine entsprechende bakterielle Wirkungsbreite aufweisen.

Die in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsstoffe eingesetzten eis- und trans-Epimeren können nach dem Verfahren gemäß der Patentanmeldung P 16 20 607. 8 hergestellt und getrennt werden;

Es ist jedoch nicht unbedingt notwendig, die Trennung der eis- und trans-Isomeren durchzuführen, weil die 7-Brom-Derivate der Epimergemische auch als solche verwendbar sind. Es ist jedoch wünschenswert, den Gehalt an transisomer so hoch wie möglich zu halten, da dies die aktivere Form ist. Bei der Durchführung des Verfahrens in der vorstehend beschriebenen Weise erhält man Epxmerengemisehe, in denen das Verhältnis von trans- : cis-Epimeren zwischen 3:1 und 1:5 liegt.

Beispiel 4

Ausgehend von Verbindungen der Formel

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XXIV

OH

in welcher X ein Hydroxylrest (D-erythrp) bedeutet, wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, d.h. bei der Umsetzung mit Bröin-Rydon-Reagenz ,nachfolgende entsprechende Verbindungen der- Formel XXIV, in denen X Brom (L-threo) bedeutefci hergestellt, die-in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt sind:

Tabelle. I	R	in denen X Brom	bedeutet
■ **·'■ ,- "- * Verbindungen der Formel XXIV,	Methyl	HR1	R3
	Methyl	trans-Äthyl	Methyl
AA	Methyl	cis-Äthyl	Methyl
	Methyl	trans -Pr'opyl	Methyl '
Hc (7-Brom-7-deoxy- lincomycin)	Methyl	cis-Propyl	Methyl
HD (^-Brom-T-deoxy- allolincomycin)		trans-Propyl	Äthyl
HE (7-Brom-7-deoxy- lincomycin E)

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HR,

4AC 4AD

(7~Brom-7~deoxyallolincomycin E)

Methyl	cis-Propyl ·	Äthyl
Äthyl	trans-Propyl	Methyl
Äthyl	cis-Propyl	Methyl
Methyl	trans-Butyl	Methyl
Methyl	cis-Butyl	Methyl
Methyl	trans-Propyl	Äthyl
Methyl	cis-Propyl	Äthyl
Äthyl	trans-Propyl	Äthyl
Äthyl	cis-Propyl	Äthyl
Methyl	trans-Butyl	Äthyl
Methyl	cis-Butyl	Äthyl
Methyl	trans-Pentyl	Methyl
Methyl	cis-Pentyl	Methyl
Äthyl	trans-Butyl	Äthyl
Äthyl	cis-Butyl	Äthyl
Methyl	trans-Pentyl	Äthyl
Methyl	cis-Pentyl	Äthyl
Äthyl	trans-Pentyl	Methyl
Äthyl	cis-Pentyl	Methyl
Methyl	trans-Hexyl	Methyl
Methyl	cis-Hexyl	Methyl
Äthyl	trans-Pentyl	Äthyl
Äthyl	cis-Pentyl	Äthyl

Die Verbindungen der Formel XXIV, in denen R-,*Wass erst offist _s sind Zwischenprodukte für die Herstellung der in Tabelle I genannten Verbindungen, sie besitzen jedoch selbst eine antibakterielle Wirksamkeit, die derjenigen von Lincomycin überlegen ist. ·

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Beispiel 5 7-Brom-7-deoxyepilincomy'cin

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 Lincomycin
durch Epilincomycin, so erhält man 7-Brom-7-deoxyepilincomycin der Formel

CH-

Br-

NH-

XXVII

in Form der freien Base und in Form des Hydrochlorids.

Alle Verbindungen, deren Herstellung vorstehend beschrieben worden ist, besitzen ein Segenstück mit der entgegengesetzten Konfiguration, d.h. mit der Konfiguration, die sich von der 7-Epiform ableitet. Da durch Ersatz der 7-Hydroxy-Gruppe durch Rydonreagenz eine Inversion herbeigeführt wird, werden die Epiverbindungen mit einer L-Threo-Konfiguration in Verbindung/^mit einer D-Erythro-Konfiguration umgewandelt. Deshalb werden sowohl die D-Erythro- als auch die L-Threo-Formen erhalten, je nachdem, ob man von normalen Lincomycinen
(D~Erythro) oder von Epi-lxneomycinen (L-Threo) ausgeht.

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T795742

Beispiel 6

h * -Depropyl-4 Chlorid

-7(S)-brom-lincomyein-hydro-

CS₃

C₅H₁₁

'HCl

-HCl

S-CH-,

Ein Gemisch von 4,8 g (0,01 Mol) des Äusgangsraaterials (s. obige linke Formel), 21 g (0,08 Mol) Triphenylphosphin, 26,4 g (0,08 Mol) CBr₁, und 150 ml Acetonitril wurden 18 Stunden lang bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Niederschlag verworfen. Das Piltrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand in 300 ml Methanol wieder gelöst. Durch'Zugabe einer 40£igen Kalilauge wurde der pH-Wat auf 11 eingestellt, und das Methanol wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand- wurde zwischen HCljund Wasser verteilt, und die Chloroformphase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit einer Base auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und mit CHCl.- extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, wobei 3,0 g eines Feststoffs erhalten wurden, welche untsr Verwendung eines Losungsmittelsystems von Chloroform-Methanol (im Verhältnis 7:1} durch Chromatographie über Silikagel gereinigt wurden. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, sie wurden unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in sein

4 0 9 8 22/1172

Hydrochloridsalz übergeführt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,3 g (24 % Ausbeute) erhalten wurden.

Das NMR- und Massenspektrum stimmte mit der zu erwartenden Struktur überein.

Beispiel 7

7(S)-Brom-7-deoxy-l'-demethyllincomycin-hydroehlorid

CHo I ³ HCBr

CO55H—CH

•HCi

SMa

-OH

-HCl

SMe

2 g Platinoxid in 100 ml Wasser wurden mit Wasserstoff während 40 Min. reduziert. .Nach Entfernung des Wasserstoffs ließ man 30 Min. lang Luft einperlen; danach wurde 1 g 7(S)-Brom-7~deoxy-lincomycin-hydrochlorid zugegeben. Unter heftigem Rühren wurde sodann in das Gemisch 8 Stunden lang Sauerstoff einperlen gelassen. Ig Katalysator wurde zugegeben und die Oxidation 20 Stunden lang fortgesetzt. Aufgrund eines Dünn schicht ehr omatO_grarnms lag das demethylierte Produkt mit lediglich einer Spur des Ausgangsmaterxals vor.

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Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde, lyophilisiert. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton und 1,5 ml 4n HCl gelöst. Beim Kühlen bildeten sich Kristalle. Nach Filtration wurden 550 mg (56,5% Ausbeute) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 180-18¹J⁰C (Sinterung bei 173°C) erhalten.

Ein Teil wurde aus einem Methanol/Aceton-Gemisch umkristallisiert, welcher sodann zur Analyse verwandt wurde und einen Schmelzpunkt von 182-185°C (Sinterung bei 175°C) aufwies.

Analyse: (für C₁₇H₃₂BrClN₂O₅S)

Ber.: C 41,51; H 6,56; N 5,70; Br 14,42 Gef.: C 41,26; H 6,67; N 5,88; Br 15,18 (korrigiert für 4,67% H₂O).

Beispiel 8

1 '-Demethyl-4^f-depropyl-4•-cis/trans-n-pentyl-7-deoxy-7(S)-brom-lincomycin-hydrobromid

Fp. = 146-149°C

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Claims (2)

Patentansprüche:

1. 7-Jod- und y-Brom-T-deoxylincomycin sowie dessen Derivate der allgemeinen Formel

SR

in der A) X ein Bromatom und R eine Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom und HR₁ eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; R und R, Methylgruppen und HRy eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; R eine Methylgruppe, R, eine Äthylgruppe und HR₁ eine Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe; R eine Äthylgruppe, R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe und HR.. eine Fropylgruppe oder B) X ein Jodatom und R und R^ Methylgruppen und HR₁ eine Propylgruppe ist, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

2. 7(S)-Brom- und jCSj-Epibrom-T-deoxylincomycinhydrochlorid, Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R und R, Methylgruppen und HR₁ eine Propylgruppe sind.

■3· Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 und 2.

Für

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409822/1172

(Dr. Η. JÜ -Wolff) Rechtsanwalt