DE1795513A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AzepinderivatenInfo
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Description
Case 4-1773* A
Or. f. ZumefeJn sen. - Dr. B. Assmann
Dr. R. Koenigeberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumslein jun. Patentanwälte 8 München 2, Bräuhausstraße 4/III 1795513
e^emew ^^veMv evev vet w^b vBB^H^ejev w eee w&u ^Bie^en sw vey ev we eee* eiee w ivm ejei e^w^eiM VM^ e^et eMP e^w e^ey
[Ausscheidung aus Patent (Pat.Anm. P 14 45 826.5-44)]
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, .
CH -N.
C = CH
,R,
(D
in welcher
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chloratome, B.-, Wasserstoff oder den Methylrest,
Rg einen niederen Alkylrest und
R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten,
welcher mit R2 direkt oder über eine niedere Alkylimino-
oder Hydroxyalkyliminogruppe verbunden sein
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kann, sind bisher nicht bekannt geworden. ¥ie aa»· gefunden
wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen
und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sedative, narkosepotenzierende,
antikonvulsive und hxstarainantagonistische Wirksamkeit, während die anticholinergisehen Virkungskomponenten sehr gering
sind. Sie können z.B. als Neuroleptica und Psyehosedativa (tranquilizers) oral oder in Po.rm von wässrigen Lösungen
ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie eignen sich auch zur Kombination mit anderen Psychopharmaka, insbesondere
Antidepressiva, , .
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist X Vasserstoff oder ein Chloratom in 7-Stellung, und Ϊ Wasserstoff
oder ein-Chloratom in 3-Stellung. E2 ist beispielsweise
ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest, und B3
Vasserstoff oder einer der für B2 genannten Beste. Zusammen
mit dem anliegenden Stickstoffatom können B2 und B- z.B. den
1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder
den 4-(ß-Hydroxy-äthyl)-l-piperazinylrest bilden.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II,
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/S. 2a
(einzufügen auf Seite 2 nach Zeile 11)
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen beim
Vergleich der narkosepotenzierenden, antikonvulsiven und histaminantagonistisehen Wirkung gegenüber dem Insidon Überlegenheit.
Die fast fehlende Atropinwirkung kann ebenfalls als Vorteil angesehen werden. Im Vergleich zum Librium zeigen die
erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei gleich guter narkoeepotenzierender und antikonvulsiver Wirkung stärkere
histaminolytische, spasmolytische (Bariumchloridspasmus) und wesentlich
schwächer ausgeprägte rauskelrelaxierende Eigenschaften.
Die stärkere hiBtaminolytische und spasmolytische und wesentlich
geringer ausgeprägte muskelrelaxierende Wirkung kann als Vorteil gegenüber dem Librium angesehen werden.
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in welcher ■ ·
Z einen niederen Alkanaylrest bedeutet und R-j, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in'an sich
bekannter Weise mit einem niederen Alkylamin oder mit einem niederen Di.alkylamin, .dessen Alkylrest unter sich direkt oder über
eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbunden sein, können, um, unterwirft eine so erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel III, . · .
R1 - CH - N ^ n
einer Hydrolyse zur Abspaltung des niederen Alkanoylrestes Z
und führt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel
I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über. ' .
Der niedere Alkanoylrest Z ist insbesondere durch* einen Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest verkörpert.
Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit niederen Alkylaminen oder mit niederen Dialkylaminen, deren Alkylreste unter sich definitionsgemäss verbunden sein
können, werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie z.B. niederen Alkanolen oder Alkanonen oder auch in Wasser
vollzogen, wobei ein Ueberschuss an Amin als säurebindendes Mittel und "gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium
dienen kann. Je nach der Bedeutung von R1, R2 und R^ verläuft
die Reaktion' mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls kann ;i.e durch Erwärmen des Reaktiongemisches bis höchstens sur
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Siedetemperatur des Lösungsmittels vervollständigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit Dimethylaaiin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-npropylamin,
Methylamin, Aethylaniin, n-Propylamin, Isopropylamin,
n-Butylamin, Isobutylaniin, Pyrrolidin, Piperidin,
1-Methyl-piperazin oder l-(ß-Hydroxy-äthyl)-piperazin
umgesetzt werden.
Die hydrolytische Abspaltung des niederen Alkanoylrestes Z kann beispielsweise durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit einer alkanolischen Alkalimetallhydroxydlösung
in der Värme, z.B. bei Siedetemperatur des als Lösungsmittel dienenden niederen Alkanols, durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ausgehend
von den bekannten ]O-Methyl- und 10-Aethyl-dibenzIb,fj
azepinen, die entsprechend der Definition für X und I substituiert
sein können, durch Alkanoylierung, z.B. Kochen mit einem niederen Alkanoylchlorid,wie z.B. Acetylchlorid, Propionylchlorid
oder Butyrylchlorid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,wie z.B. Toluol und Bromierung der
erhaltenen 5-Alkanoyl-10-alkyl-5H-dibenz[b,fjazepine,z.B.
mittels Bronisuccinimid oder 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetra-r
chlorkohlenstoff oder einem anderen perhalogenierten niederen Alkan, erhältlich.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Aethandxsulfonsäure, ß-Hydroxy-äthansulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
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Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfeisäure, Weinsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure nr.d Mandels'äure
bilder, die neuen .Verbindungen der allgemeinen 7crmel
I Salze,· welche zum Teil wasserlöslich sind.
Pharmazeutisch annehmbare.Salze, d.h. Salze mit Säuren,
die in den benötigten Dosen pharmakologisch unbedenklich
sind, können direkt als Wirkstoffe für Arzneimittel zur oralen oder parenteralen Applikation Verwendung finden. Salze
mit weiteren Säurön können sich beispielsweise zur ümkristallisation
eignen zwecks Isolierung und Reinigung der neuen Verbindungen. ***.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben
dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegebori.
■ , ■ : . BAD
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-r ■ .
Beispiel 1 · '. ■ '
a) 70 g 10-Brommethyl-r5-acetyl-5H-dibenz[b,f']azepin
werden in eine Lösung von 50 g Dimethylamin in 150 ml abs. Aethanol eingetragen. Nachdem die'exotherme Reaktion abgeklungen
ist, wird die Lösung im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml konzentrierter Natronlauge versetzt
und erschöp-fend ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird getrocknet
und eingeengt, wobei das lO-Dimethylaminomethyl-5-
' acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin auskristallisiert, Smp. 108-109°
(Ausbeute : 84 %).
b) 17 g 10-Dimethylaminomethyl-5-acetyl-5H-dibenz[b,f]
azepin werden mit 85 ml 20$iger äthanolischer Kalilauge 16
Stunden unter Rückfluss gekocht. Man giesst das Reaktionsgemisch
in viel Wasser und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen kristallisiert man das 10-Dimethylaminomethyl-5H-dibenz[b,fjazepin
aus Benzin um, Sinp. 127-128° (Ausbeute: 46$).
c) Das als Ausgangsstoff benötigte 10-Brommethyl-5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin
kann wie folgt· hergestellt werden:
Zu 207 gl0-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin in 620 ml
Toluol lässt man unter Rühren 87 g Acetylchlorid zutropfen und kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rück1-fluss.
Hierauf wird es im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml Aether gelöst. Beim Stehenlassen in der Kälte kristallisiert
das 5-Acetyl-10-methyl~5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 97-98° (Ausbeute : 88$).
d)228 g 5-Acetyl-10-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin
werden in 1900 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 169 g Bromsuccinimid versetzt. Unter Einleiten von Stickstoff und
109883/1711 bad original
Rühren wird das Reaktionsgemisch zürn Sieden erwärmt und mit
2 Lampen stark belichtet. Man-hält es so lange im Sieden, bis.
alles Succlnlmid auf der Lösung schwimmt, was ca. 1 1/2 Stunden
in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man es auf ca. 50° ab und saugt das Succinimid ab. Beim Eindampfen der Tetrachlorkohlen-·
stofflösung im Vakuum erhält man das .lO-Brommethyl-5-acetyl-5H-dibenz[b,fjazepin
vom Smp. 133-135° (Ausbeute : 91$).
Ausbeuten % 38
Analog werden beispielsweise erhalten :
10-Methylaminomethyl-5H-dibenz[b,fJazepin, Smp. 110°, 10-Piperidinomethyl-5H-dibenz[b,fjazepin-Hydrochlorid, Smp. 238°, 8 10-(l'-Pyrrolidinylmethyl)-5H-dibenz[b,fjazepin, Smp. 114-116°, .78 10-Diäthylaminomethyl-5H-dibenz[b,fjazepin, Kp0 Q1 153-155°, j75 10-[4'-(ß-Hydroxyäthyl)-l'-piperazinylmethylj-5H-dibenz[b,fj ; azepin-Fumarat, Smp. 177-179°, " ■ .84
10-Methylaminomethyl-5H-dibenz[b,fJazepin, Smp. 110°, 10-Piperidinomethyl-5H-dibenz[b,fjazepin-Hydrochlorid, Smp. 238°, 8 10-(l'-Pyrrolidinylmethyl)-5H-dibenz[b,fjazepin, Smp. 114-116°, .78 10-Diäthylaminomethyl-5H-dibenz[b,fjazepin, Kp0 Q1 153-155°, j75 10-[4'-(ß-Hydroxyäthyl)-l'-piperazinylmethylj-5H-dibenz[b,fj ; azepin-Fumarat, Smp. 177-179°, " ■ .84
10-(4'-Methyl-11-piperazinylmethyl)-5H-dibenz[b,fjazepin-Dihydrochlorid,
Smp. 199-204°, ■ ' 73
Ausgehend von 5-Acetyl-10-äthyl-5H-dibenz[b,fjazepin-
i erhält man über das 5-Acetyl-10-(a-brom-äthyl)-5H-dibenz[b,fj |78
azepin, Smp. 123-124°, ebenfalls in analoger Weise : '.
10- α-[4'-(β1-Hydroxy-äthyl)-l·1-piperazinylj-äthyr/-5H-dibenz
[bjfjazepin, Smp. 140-144°, ' 86
10-[a-(l'-Pyrrolidinyl)-äthylJ-5H-dibenz[b,fjazepin, Kp0002
188-195°, _ .70
10-(a-Dimethylamino-äthyl)-5H-dibenz[b,fjazepin, Kp0 Q05 182-1840^
10-(a-Diäthylamino-äthyl)-5H-dibenz[b,f jazepin, KpQ Q1 173-175°. ^";
9883/.178 1 . BAD
Beispiel 2 ' _"
a) 40 g S-Chlor-S-acetyl-ll-broramethyl-SH-dibenz
• [Ujf]a»epin worden mit 150 ml Dimathyl&min In 750 ml Benaol
zunächst eine Stunde auf 40-50° erwärmt und dann 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wäscht man die
Benzollösung mit Wasser und extrahiert sie hierauf dreimal mit 2n Salzsäure. Die vereinigten Extrakte werden mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Aetherlösung wird gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft, wobei das 3-Chlor-&-acetyl-ll~dimethylaminomethyl-5H-dibenz[b,f]azepin
als OeI zurückbleibt. (Ausbeute: 64$).
b) Zur Hydrolyse kocht man das obige OeI' (24 g) mit
120 ml 20$iger absoluter äthanolischer Kalilauge 6 Stunden un-•ter
Rückfluss, giesst dann die Reaktionslösung in 300 ml Wasser, saugt das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab, wäscht
und trocknet es. -Nach Umkristallisation aus Aethanol schmilzt
das 3-Chlor-ll-dimethylaminomethyl-5H-dibenz[b,f]azepin (7-Chlor-10-dimethylaminomethyl-5H-dibenz[b,f]azepin)
bei 161-162°. (Ausbeute : -61Ji).
Das als Ausgangsstoff benötigte 3-Chlor-S-acetyl-llbrommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin
kann wie folgt hergestellt werden :
„■/■■"-'
werden in 800 ml Chloroform gelöst. Nach Kühlen auf -10° lässt man unter Rühren innerhalb 3 Stunden 44 ml Brom, gelöst
in 200 ml Chloroform, zutropfen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -5C und 0* gehalten wird. Dann wird die Reaktionslösung
noch 3 Stunden bei 0° weitergerührt und hierauf
109883/1781 ßAft
8AD
c) 235 g S-Chlor-o-acetyl-SH-dibenztbjfjazepin . ■
im Rotationsverdampfer bei einer. Badtemperatur von 30-40° eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Aethanol gelöst und die Lösung mit 150 ml Aether versetzt, wobei das 3-Ghlor-5-acetyl-10,ll-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f)azepin
kristallisiert. Nach längerem Stehenlassen im Eisschrank werden die Kristalle
abgesaugt und mit Aethanol und Aether gewaschen. Nach Kristallisation aus .Aethanol schmilzt die Substanz bei 122-124° (Ausbeute:
72Ji). ... '
d) 100 g der nach a).erhaltenen Dibromverbindung werden
unter leichtem Erwärmen in 500 ml Dioxan gelöst. Hierauf lässt man unter starkem Rühren bei 25e~eine Lösung von 15 g
Kaliurahydroxyd in 60 ml absolutem Aethanol innerhalb einer Stunde zutropfen. Die Reaktionslösung wird noch 24 Stunden Taei
Raumtemperatur gerührt, dann das ausgeschiedene Kaliumbromid abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft.■
Der Rückstand wird mit 200 ml Aether versetzt, worauf- allmählich Kristallisation eintritt. Nach 24 Stunden Stehenlassen
im Eisschrank werden die Kristalle abgesaugt.
Durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol wird das schwerer lösliche S-Chlor-S-acetyl-ll-brommethyl-5H-dibenz[b,fjazepin
(35#), vom Smp. 198-200° vom leichter löslichen 3-Chlor-5-acetyl-10-brom-5H-dibenz[b,fjazepin
vom Smp. 148-149° getrennt (24#).
e) 27 g 3-Chlor-5-acetyl-ll-brom-5H-dibenz[b,fj
azepin werden, in einer Lösung von 26 g Natriummethylat in
200 ml absolutem Methanol 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Hierauf destilliert man ca. 110 ml Methanol ab .
und kocht den Rückstand nochmals 24 Stunden unter Rückfluss.
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Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur lässt man 100 ml Wasser zutropfen, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht
sie neutral und trocknet sie im Vakuum. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das erhaltene 3-Chlorll-methoxy-5H-dibenz[b,fJazepin
bei 143-144° (Ausbeute : 35$).
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden in Methylenchlorid : 2,99 μ, 6,11 μ ;
in NuJoI :■ 11,80 μ, 12,11 μ, 13,55 μ.
in NuJoI :■ 11,80 μ, 12,11 μ, 13,55 μ.
Das UV-Spektrum zeigt Maximum bei 261 up'(logt ■= 4,56)
und Schulter-bei 290 mn(log£ = 3,53). _ α .,
/ l p-ncctyi
In analoger Weise erhält man ausgehend von 9" g 3-Chlor-/
10-brom-5H-dibenz[b,fJazepin jnit 8,5 g Natriummethylat in 70 ml
absolutem Methanol das 3-Chlor-10-methoxy-5H-dibenz[b,fJazepin
vom Smp. 128-129° (aus Methanol) (Ausbeute : 53$).
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden in Methylenchlorid : 2,99 μ, 11,55-μ, 12,23 μ \
in Nujol : 13,21 μ.
Das UV-Spektrum zeigt folgende Banden in Methanol : 216 μ (logfc = 4,28), 244 μ (logt = 4,51), 274 μ (löge = 4,04),
368 μ (löge = 3,74).
f) Zu 25 g 3-Chlor-10-methoxy-5H-dibenz[b,fJazepin und
18 g Benzylchlorid in 125 ml thiophenfreiem Benzol fügt man unter Rühren bei 50-55° innerhalb ca. 30 Minuten eine Suspension
von 5,8 g Natriumamid in absolutem Toluol und rührt die
Mischung anschliessend eine Stunde bei 60° und 16 Stunden bei
Siedetemperatur unter Rückfluss. Dann kühlt man das Re^ktionsgeinisch
ab, versetzt es mit Wasser, '.".-.-onnt die organ i ::-ehe Phase"
ab5 wäscht diese mit Wc^s^r, trocknet sie iiker ratr:um-ulfat
1 0 Γ R P 3 / 1 7 a V
und dämpft sie ein, wobei das rohe 3-Chlor-5-benzyl-10-methoxy-5H-dibenz[b,fjazepiri
zurückbleibt.
In analoger Weise wird das rohe 3-Chlor-S-benzylll-methoxy~5H-dibenz[b,fjazepin
erhalten.
g) Das nach f) erhaltene rohe 3~Chlor-5-benzyl-10-methoxy-5H-dibenz[b,fjazepin
(30 g) wird in 90 ml 2n Salzsäure eine Stunde unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach
dem Abkühlen giesst man die Salzsäure ab und kocht den Rückstand mit 150 mlAether unter Rückfluss, bis alle schmierige
Substanz gelöst, ist, während sich allmählich Kristalle ausscheiden. Nach dem Abkühlen saugt man diese ab und kristallisiert
sie aus Aethanol um. Das so erhaltene 3-Chlor-5-benzyl-5H-dibenzb[b,fjazepin~10(llH)-on
schmilzt bei 122-125°. Aus der Aetherlösung kann weitere Substanz gewonnen werden (Ausbeute : 44$).
Werden andererseits-72 g rohres 3-Chlor-5-benzyl- ,
ll-methoxy-5H-dibenz[b,fjazepin mit 216 ml 2n Salzsäure 30
Minuten unter Rühren und Rückfluss gekocht, so kann beim Abkühlen direkt kristallisiertes 3-Chlor-5-benzyl-5H-ditienz
[b,fJazepin-ll(10H)-on erhalten werden, das nach Umkristallisation
aus"' Aethanol bei 152-154° schmilzt (Ausbeute: 12%).
h) Aus 57 g Methyljodid und 9,8 g Magnesiumspänen in
150 ml absolutem Aether wird eine Grignard-Lösung bereitet und auf -10° abgekühlt. Dann lässt man bei -10° bis 0° eine
Lösung von 66 g des nach e), zweiter Absatz, erhaltenen 3-Chlor-5-benzyl-5H-dibenz[b,fjazepin-ll(10H)-on in 200 ml
absolutem Benzol unter Rühren zutropfen. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur
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BAD
und dann 16 Stunden bei 40° Innentemperatur. Dann giesst man es auf eine Mischung von Eis lind 2n Salzsäure, trennt
die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Prmeo
zweimal mit Aether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft
sie ein, wobei das rohe S-Chlor-S-benzyl-ll-methyl-llhydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin
als OeI zurückbleibt. Durch einstündiges Kochen desselben mit 280 ml 2n
Salzsäure unter Rühren und Rückfluss erhält man daraus das rohe 3-Chlor-5-benzyl-ll-methyl-5H-dibenz[b,fjazepin. (48$)
i) Zur Entbenzylierung erwärmt man 70 g rohes 3-Chlor-5-benzyl-ll-methyl-dibenz[b,fjazepin zusammen mit
13 ml Benzylalkohol auf ca. 80° und gibt die Mischung auf einmal in 260 ml auf 80° erwärmte 48$ige, destillierte Bromwasser
stoff säure. Das Gemisch wir Λ 3 Stunden auf dem Wasserbad (Innentemperatur 92-94°) gerührt, dann abgekühlt und das
Reaktionsprodukt über zwei Stoffilter abgesaugt. Das kristallisierte Filtergut wird dreimal mit eiskaltem Aceton gewaschen,
dann mit eiskaltem Aceton angeschlämmt und noch dreimal mit eiskaltem Aceton gewaschen. Dann wird es mit
400 ml Wasser, 40 ml konzentrierter Natronlauge und 50 ml Aethanol zum Sieden erhitzt und soviel azeotropes Gemisch
abdestilliert, bis im Destillat kein Benzylbromid mehr wahrnehmbar ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in
Aether aufgenommen, die Aetherlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 3-Chlorll-methyl-5H-dibenz[b,fjazepin
schmilzt nach ümkristalli,-sation
aus Aethanol-bei 145-146°. (Ausbeute: 43>)·
k) Durch Acetylierung analog Beispiel la) erhält man
aus den vorstehenden Reaktionsprodukten das 3-Chlor-5-acetyl-
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ll-methyl-5H-dibenz[b,fJäzepin vom Srap. 126-127° (aus Aethanol)
(Ausbeute : 82$), bzw. das S-Chlor-S-acetyl-lO-methyl-SH-dibenaCbjfjaaapin
vom Smp. 170-l?2° (aui Aethanol) (Auebsufce;
75Ji).
1) 38 g 3-Chlor-5-acetyl-ll~methyl-5H-dibenz[b,f] azepin und 24,5 g Bromsuccinimid werden in 380 ml Tetrachlorkohlenstoff
anderthalb Stunden unter Belichtung mit 2 Lampen, Rühren und Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt
kristallisiert zusammen mit dem Succinimid aus. Nach dem Erkalten werden die Kristalle abgesaugt, unter Anschlämmen
gründlich mit Wasser gewaschen und 'getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Aethanol schmilzt das'erhaltene 3-Chlor-5-acetyl-ll-bro'mmethyl-5H-dibenz[b,f
Jazepin bei 197-200°. Aus der Tetrachlorkohlenstofflösung kann weiteres Reaktionsprodukt gewonnen werden (Ausbeute: 73$).
Bei der analogen Bromierung von 3-ChIoPrS-acetyl-10-methyl-5H-dibenz[b,f
jazepin wird das 3-Ghlor-5-»acetyl-10-brommethyl-5H-dibenz[b,fjazepin
als OeI erhalten. * · Analog a) und b) erhält man aus 3-Chlor~5-aeetyl~
· ' " ■ ■ r
10-brommethyl-5H-dibenz[b,fjazepin und DimethyXamin das t
ölige S-Chlor-S-acetyl-lO-dimethylaminomethy.l-SH-äibenz^jf ] [v
·■ ■ ·■
azepin und daraus das S-Chlor-lO-dimethylaninomethyl-SH- |;
dibenz[b,f Jazepin vom Smp. 124-125° (aus Benzin oder aus fv
Aether) (Ausbeute: 5B%)r |
i- Γι
109883/178t
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten dor allgemeinen Formel I
(D
in welcher
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chloratome,
R1 Wasserstoff oder den I'iithylrest,
R2 einen niederen Alkylrest und
R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder
NRp(R7) gegebenenfalls mit einer niederen Alkylimino- oder
Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied einei^- oder
6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bedeutet,
sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß' man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(ID
109883/1781
BAD ORIGINAL
1795St3
in welcher
Z einen niederen Alkanoylrest bedeutet und ■ IL, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
niederen Alkylarain oder mit einem niederen Dialkylamin, dessen Alkylreste unter sich direkt oder über eine niedere Alkylimino-
oder Hydroxyalkyliminogruppe verbunden sein können, umsetzt, eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
CH-N
(in)
einer Hydrolyse zur Abspaltung des niederen Alkanoylrestes Vj
unterwirft und gevninsehtenfalls eine Verbindung der allgemeinen
Formel I mit einer anorganischenoder organischen Säure in
ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
II mit einem defiriitbnsgemässen Alkyl- bzw. Dialkylamin in
einem inerten Lösungsmittel und unter Anwendung eines Überschusses
des genannten Amins ausführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die hydrolytische Abspaltung.des Alkanoylreßtee %
mittels alkanolischer Alkalimetallhydroxydlösung ausführt·
BAD ORIGINAL
109883/1781
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Family Applications (2)
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