DE1795475A1 - Derivate des 1a-Methylmitosans - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Antibiotics,. insbesondere neue. Mitοsanderivateο

Im Jahre 1956 isolierten Hata und Mitarbeiter aus der Fermentationsbrühe von Streptomyces eaespitosus zwei neue Antiblotlca_f die sie als "MitomircinA" und "Mi'comyoin B" bezeicnneten» Im Jahre 1958 isolierten Wakagi ιιηδ Mitarbeiter aus der gleichen !"ermentationsbrühe ein-drittes.. iütibioticunij ..das sie als "Mitomycin G·' bezsiohjaaten» In den folgenden Jahren wurde die Struktur dieser 'Anfibiotiöa untersucht5 und kürzlich, wurden von ¥ebb und Mitarbeitern die folgenden Formeln für die drei Verbindungen aufgestellte

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BAD ORIGINAL

CH₂OCONH₂

, OCH

CH₂OCONH₂

,-0H

Mitomycin A

Mitomycin B

ΟΗ,ΟΟΟΑΗο

Mitomycin C

Oiese 7er"bindungen weisen das Gerüst

CH₂OCONH₂

auf und werden als "Mitosan-Verbindungen¹¹ bezeichnet.

Als Antibiotics weisen Mitomycin A, B und C eine ausgezeichnete Wirksamkeit auf, doch haben sie auch nachteilige ¥ir~ kungenf d.h. sie üben eine Giftwirkung auf das menschliche Blut aus. Um weniger giftige Hitosanverbindungen zu erhalten, sind bereits vor der Bestimmung der chemischen Konstitution von Mitomycin A, B und C einige Untersuchungen vorgenommen worden« Z.B. wurde durch Umsetzung von Mitomycin C und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat Monomethylmitomy*-

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ein C oder " Porfiromycin" hergestellt. Nach der Bestimmung der chemischen Konstitution von Mitomycin A, B und C wurde die Suche nach Derivaten verstärkt fortgesetzt. Z₀B. werden in der belgischen Patentschrift 624 559 einige 6,7- und 1a~substituiexte Mitosanderivate beschrieben.

Erfindungsgemäß wurden larnf angreiche Versuche zur Herstellung von M it ο s ander i vat en unternommen und mehrere Typen von Derivaten gefunden.

Gegenstand der Erfindung sind neuartige Mitosanderivate. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung dieser Derivate. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind weniger giftige Mitosanderivate. Weitere Ziele und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.

Die erfindungsgemäßen Mitosanderivate können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

worin R eine Amino—, Methylamine- oder Athyleniminogruppe ist.

Erfindungsgemäß wird die OGH^-Gruppe in der 7-Stellung des Mitosangerüstes durch Reaktion mit RH durch eine H-Gruppe ersetzt. Die ÖCH^- oder OH-Gruppe in der 9a-Steilung wird jedoch durch die obige Behandlung nicht substituiert. Daher wird erfindungsgemäfl in günstiger Weise Mitomycin B als Ausgangsmaterial benutzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Substitution von -OCH-, in der 7-Stellung durch R mittels Reaktion mit SH erhalten werden.

(1) Mitomycin B wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungs« mittels mit Ammoniak behandelt, um die OCH^-Gruppe in 7-Stellung umzuwandeln. Die Reaktion läßt sich wie -folgt wiedergeben:

CH₂OCOIH₂

Mitomycin B

CH₂OCONH₂

-OH

NCH,

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und sind nicht als Begrenzung des Erfindungs· bereiches aufzufassen.

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Beispiel T

CH₂OCONH₂

Ig Mitomyein B wurde in 20 ml Methanol.gelöst, und in die erhaltene lösung wurde 1 ml Äthylenimin eingeführt. Nach 10-J3iinütigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat

kristallisiert.

830 mg rötlich-braune Nadeln wurden erhalten.

Schmelzpunkt (Zers.) 170 - 18O⁰C.

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₇H₂₀O₅N₄ : C 56,66$ Ή 5,59} N 15,55;

Gefunden s 0'56,4Of H 5,84,· N 15,84.

Das InfrarotSpektrum in Nu^öl wird in Fig. 1 angegeben.

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6AD

-6-

Beispiel 2

Folgende zwei Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.

CH₂OCOIiH₂

-OH

QO9835Λ1898

Ϊ a b e 1 1 e 1

Formel

purpur- C₁₁-H₁₈OcN farbene .^D '° ^p

Nadeln

Schmelz punkt

235°

Analysenwerte Infrarot-

Berechnet Gefunden /Ι^ίΤ¹

_Q- _{R N Q H H} .(Hu₃Ol).

53,88 5,43 16,76 53,59 5,58 16,38 Fig. 2

-NH-CH

purpur- C₁₆H_?o0,N_A farbene · Nadeln

155

55,16 5,79 16,08 55,35 5,58 15,75 Fig. 3

Für die oben beschriebenen Verbindungen wurden die antibakteriellen Wirksamkeiten geprüft. Die Mindesthemmkonzentration in mcg/ml wurde nach dem Agarplattenverfahren bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt. Die Verbindungen zeigten eine starke antibakterielle Wirksamkeit.

Tabelle!!

Antibakterielle Wirksamkeit von Mitomycinderivaten

Staphylococcus aureus 209P Sarcina lutea Pci 1001 Bacillus subtilis ATCC 6633 Salmonella typi 379 Shigella flexneri Za 3196 Klebsiella pneumoniae 0/10 Proteus X19
Eschericha coli K-12 P/isudomonas aeruginosa Vibrio comma 62 Mycobacterium tuberculosis 6C7

la-rMethyl- 7-äthylen- imino-9a- hydroxy- mitosan	1a-Methyl- 7-methyl- amino-9a- hydroxy- mitosan -
(CH2)2N-	CH3NH-
0,097	12,5
0,048	12,5
0,39	6,25
1,56	50
0,78	50
0,39	50
3,12	50
6,25	50
6,35	50
0,024	25
0,39	6,25

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Tabelle II PortSetzung

Streptococcus haemolyticus 68 Streptococcus faecalis 5 Diplococeus pneumoniae 1-19 Oorynebacterium diphtheria? 92

Stapiiylococcus aureus 209P Sarcina lute a Pci 1001 Bacillus subtllis ATCC 6633 Salmonella typi 379 Shigella flexneri Za 3196 Klebsieila pneumoniae 0/10 Proteus X19
Es ehericha coil K-12 Psudomonas aeruginosa 35 Vibrio comina 62

Mycobacterium tuberculosis 607 Streptococcus 68 haemolyticus Streptococcus faecalis 5 DiploGoccus pneumoniae Corynebacterium diphtheriae 92

1a-Methyl-

7-äthylen-

imino-9a-

hydroxy-

mitosan

0,097
0,39
0,048
0,39

1a-Methyl-7-methyI-amino-9ahydroxymitosan

12,5 12,5 1,56 25

1a—Methyl-7-amino~ 9 a-hydroxymitosan

3,12

15,5

1,56

25

3,12

0,25

50

1.2,5

50

0,39

0,39

6,25

0,39

0,78

0,78

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Claims (1)

Pat entansprüche :

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

GH₂OGONH₂

-OH

N-GH,

■worin R eine Amino-, Methylamine)- oder Äthyl eniminogruppe ist.

Verfahren zum Austauschen der OCH-z-Gruppe in der 7-Stellung von Mitomycin B durch eine Amino-, Methylamino- bzw. Äthyleniminogruppe mittels Reaktion mit Ammoniak, Methylamin bzw. Äthylenimin.

K 915
E/Wr

009835/1898 8ADORIQlNAt

ff

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