DE1793416A1 - Neue Verbindung 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-aethanol - Google Patents

Neue Verbindung 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-aethanol

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DE1793416A1
DE1793416A1 DE19671793416 DE1793416A DE1793416A1 DE 1793416 A1 DE1793416 A1 DE 1793416A1 DE 19671793416 DE19671793416 DE 19671793416 DE 1793416 A DE1793416 A DE 1793416A DE 1793416 A1 DE1793416 A1 DE 1793416A1
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Description

Γ-. F. Zϋ~. ' "' - "- ~. Assmann
D- ... ■ ■--:■ je.1/er
D. j. . Λ ^o ibjjer
r a ;·· (civ.- c,is
München 2, Bräuhausstrafje 4/III
Case 5/34I I
Dr.Pl./S.-
Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der Riss
Neue Verbindung l-(4--Amino-3 ,5-dichlor-phenyl)-2~tert .-butyl-
amino-äthanol
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol der Formel I
und ihre Säureadditionssalze mit^physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
209811/1847
Die erfindungsgemäße neue Verbindung wird nach bekannten Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reduktion des 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenons der Formel II
0 H „ Ii I H
C-C-NC CH,. ι C
ι C
H S.
oder ihrer Säureadditionssalze mittels üblichen Methoden.. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Alkaliborhydriden, z.B. iiatriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol oder in einem Methanol-V/aaser-Gemisch, und zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -25 und 50 C durchgeführt.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel II läßt sich durch Chlorierung des entsprechend substituierten halogenfreien Aminoketone erhalten.
Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. Die erhaltenen Salze sind wasserlöslich, es lassen sich Salze mit einem oder zwei Äquivalenten
der betreffenden Säure herstellen.
209811/1847
Die erfindungsgemäße neue Verbindung der Formel I v/eist wertvolle pharinakologische Eigenschaften auf. Sie besitzt neben einer sedierenden Wirkung, einer Kreislauf wirkung und einer erschlaffenden Wirkung auf die Uterus- und Darmmuskulatur, insbesondere eine bionoholytische Wirkung.
Die neue Verbindung
A = l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
wurde hinsichtlich ihrer broncholytischen Wirkung im Vergleich zu
3 = Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalin-sulfat)
untersucht:
1. 5roncholytische Wirkung:
Die broncholytische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen vvurds unter Anlehnung an die von Kallos-Pagel (Acta.Mea.Scand.91> 292 (1937) ) beschriebenen Methode an Albino-Meerschweinchen (Stamm Kopenhagen) beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 350 g geprüft.
Die Tiere wurden hierzu in einer Kammer (Querschnitt 11 χ 11 cm und 25 cm länge) zur Auslösung eines Asthmaanfalls einem Acetylcholinaerosolstrom ausgesetzt, v/elcher aus einer Acetylcholinchlorid-Lösung (Konzentration: 4 x 10 g/ml in 0,9 $iger NaCl-Losung)durch Versprühen (luftmenge: ca. 6 l/Min., Nebeldichte: ca. 70 mg/1) hergestellt wurde.
209811/1847 BAD ofllG!NAL
In diesem Acetylcholinaerosolstrom kam es beim Meerschweinchen vor der Behandlung mit einem Broncholytikum innerhalb von 40 bis 70 Sekunden zu einem typischen Asthmaanfall. Von jedem Tier wurde vor der Behandlung mit einer der zu untersuchenden Substanzen die individuelle Reaktionszeit ermittelt. Tiere, die nicht innerhalb der angegebenen Zeitspanne reagierten, wurden von dem weiteren Versuch ausgeschlossen.
Die Substanzen A und B wurden als wässrige Lösung 15, 30, 60, 120 bzw. 240 Minuten vor der erneuten Auslösung des Ästhmaanfalls w per os appliziert.
Sine Verlängerung der individuellen Reaktionszeit über das 3-fache der ursprünglich (vor Behandlung mit einem 3roncho-, lyxikum) für das Tier ermittelten wurde als absoluter Schutz bewertet.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen zum Zeitpunkt des Wirkungsmaximums absolut geschützt waren, wurde nach LICHTPIELD u. WILCOXON (J.Pharmacol, exper. Therap. A £6, 99 (1949) ) die Dosis, ermittelt, die 50 fo der Tiere diesen absoluten Schutz verlieh
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Appli- V/irkungs- Anzahl ED pu Anzahl der
kätions- maximum Min. der mg/fcg Dosen
art nach Appli Tiere/
kation Dosis 0,012
A ' p.os 60 20 15,3 VJl
3 . p.os
— O-ßJ 		30
1O11 ί<Ο< η 		20 4
•AD
2. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität der Substanz A wurde an einer Gruppe von 10 weißen männlichen Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestimmt. Es wurde die LDc0 , die Dosis bei ,deren per oralen Verabreichung 50 $ der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, nach der Methode von LICHTFIELD u. WIICOXOIi berechnet:
Substanz ID50 mg/kg
A
3		 176
4-50 *
* nach CD. BAHNES a. L.G. ELTHSRIKGTON: Drug Dosage in laboratory Animals, University of California Press - Berkeley and Ios Angeles - 1966.
3. Therapeutischer Index;
Durch die Bildung des Quotienten aus der oralen LD^q an der Maus und der nach oraler Gabe an Meerschweinchen ermittelten ED1-Q gegenüber dem Acetylcholinasthma wurde rechnerisch als Maß für die therapeutische Breite dieser Verbindung der sogenannte therapeutische Index bestimmt:
Substanz LD50 mg/kg ED50 mg/kg LD50 : ED50 relativ
B
A		 450
176		 15,3
0,012		 absolut 1,0
499
29,4
14.667
209811 /1847
4« Zusammenfassung:
Obwohl die Verbindung A toxischer als die bekannte Verbindung B ist, weist die neue Verbindung nach oraler Zufuhr eine ca. 500mal größere therapeutische Breite und eine wesentlich längere Wirkungsdauer als die bekannte Verbindung B auf.
erfindungsgemäße Verbindung der Formel I läßt sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die mittlere Sinzeldosis beträgt bei oraler Gabe 0,05 bis 2 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg.
Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
l-(4-Amino--5 ,5-dichlor-t)henyl)-2-tert .-butylamino-äthanolhydrοChlorid
710 g 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,i-dichlor-acetophenon-hydro- ■ chlorid werden in einem 10 1-Siecotopf in 3,8 1 Methanol und 2,5 Wasser aufgeschlämmt. Zu diesem Gemisch läßt man innerhalb von 30 Min. unter Rühren und Eiswasser-Kühlung eine Lösung von 130 g lüatriumborhydrid in 130 ecm Wasser bei 25° bis 35°C zutropfen. Gleichzeitig läßt man'das Reaktionsgemisch halbkonzentrierte Salzsäure in dem Maße zufließen, daß der pH -Wert zwischen 7 und 3 liegt (kontinuierliche pH -Messung). Am Schluß wird die Reaktionslösung auf etwa pH 1 angesäuert (insgesamt 0,6 1 halbkonzentrierte Salzsäure), mit 140 g Aktivkohle versetzt, einige Minuten gerührt und filtriert. Das Piltrat wird unter Rühren
20 9811/184 7 *ad original
und Siswasser-Kühlung langsam mit 0,4 1 konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei die Base auskristallisiert. Nach
einstündigem Stehen wird der farblose Niederschlag abgesaugt, mit etwa 10 1 Wasser nachgewaschen und bei 50 G im Vakuum- " trockenschrank (20 Torr) getrocknet.
Die getrocknete Base wird unter Erhitzen in 3»6 1 Isopropanol gelöst, filtriert und langsam unter Rühren mit 217 ecm 7,95 η isopropanolischer Salzsäure neutralisiert (pw 6 - 7). Danach
wird die lösung zur Kristallisation auf etwa 0° bis -10 G abgekühlt und einen Tag stehen gelassen. Das Hydrochlorid wird
abgesaugt, mit 1 1 Isopropanol nachgewaschen und bei 500C
im Vakuumtrockenschrank (20 Torr) getrocknet.
Schmp.: 174 - 175,5°C (Zers.).
OHiGlHAL
209811/1847

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Als neue Verbindung l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.· butylamino-äthanol der Formel I
    ή:
    CH
    Cl
    und deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren.
    209811/1847
DE19671793416 1967-09-05 1 (4 Amino 3,5 dichlor phenyl)-2 tert butyl amino athanol und dessen Sau re Additionssalze Ausscheidung aus 1543928 Expired DE1793416C (de)

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DE19671793416 DE1793416C (de) 1967-09-05 1 (4 Amino 3,5 dichlor phenyl)-2 tert butyl amino athanol und dessen Sau re Additionssalze Ausscheidung aus 1543928

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DE1793416A1 true DE1793416A1 (de) 1972-03-09
DE1793416C DE1793416C (de) 1973-04-19

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5530029A (en) * 1987-09-15 1996-06-25 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of clenbuterol
US5541188A (en) * 1987-09-15 1996-07-30 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5530029A (en) * 1987-09-15 1996-06-25 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of clenbuterol
US5541188A (en) * 1987-09-15 1996-07-30 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists
US5552442A (en) * 1987-09-15 1996-09-03 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of clenbuterol

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