DE1793108A1 - Tetrapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Tetrapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1793108A1 DE19681793108 DE1793108A DE1793108A1 DE 1793108 A1 DE1793108 A1 DE 1793108A1 DE 19681793108 DE19681793108 DE 19681793108 DE 1793108 A DE1793108 A DE 1793108A DE 1793108 A1 DE1793108 A1 DE 1793108A1
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Sheehan John T
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

OR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKER VOSSIUS, i-II
• MONCMENiJ - SIEOEStTRASSE 2« ■ TELEFON *4W«7 ■ TELEQ B AM M-ADRESSE: IN VENT/MDNC H EN
u.Z* i J) 598 2. August 1968
659 039 - S
£,R„ SQUIBB ft SOKS, INC., New York, 1.7«, Y.St.A.
"Tetrapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung11
Priorität: 8, Auguet 1967, 7.St.A. Anaelde-Hr.s 659 039
Die Erfindung betrifft neue Tetrapeptide der allgemeinen Formel
R-Ir-Prolyl-If-leucyl - glyeinamld
und deren Salae, in der H der Glycyl-, H-geeohütEte-ölycyl-, Ir-fyroeyl-, H-geschtttete-O-gesehUtste-Xr-Tyrnsyl-, Ir-Leucyl-, H-geechütrte-L-Leucyl-, L-Tryptophyl-, H-geechütEte-L-Tryptophyl~, L-Seryl-, N-geeohtitate-O-geeohütEte-I-Seryl-, L-Aaparaginyl-, N-geechützte-L-Aaparaginyl-, L-Phenylalanyl-, H-geechütBte-L-Phenylalanyl-, L-Prolyl-, H-geechtitete-Ir-Prolyl-, L-ölutaminyl-(f -tert. -butylester)-, L-Arginyl~, -N-geechützte-Nitro-L-arginyl-, L~Histidyl~f K-geachützte-Ir-Histidyl-', 3~Hydroxypioolinyl~ oder O-ge-
109886/1915
POSTSCHECKKONTO: MONCHtN Win · »ANKKONTO: DEUTSCHE SANK A.C. MÖNCHEN. LE0P0LD8TA. 71. ΚΓΟ. ΗΛ.
ORIGINAL
" 2 ~ 1793100
schützte 3~Hydroxypicolinylrest ist.
Die Salze leiten sich ab yon anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fluoressigsäuren, wie Trifluoressigsäure, ChioresBigsäuren, wie Dichloresslgsäure , und Salzen mit Aminosäuren.
Die Tetrapeptide der Erfindung, in denen der Rest R den Rest einer freien Aminosäure bedeutet, haben Aktivität gegen Mikroorganismen, wie Staphylococcus, Salmonella, Pseudomonae, Proteus, Candida, Trichophyton, Trichomonas, Bacheriohia und Bacillus. Sie eignen sich daher eur oberflächlichen Desinfektion in wässriger Lösung oder Suspension in Konzentrationen von etwa 1 bis 10 #, sowie als Laboratoriumsreagentien zur Verhinderung des Überwachsens /^^Drganismen, wie der vorstehend genannten, wenn man die Gegenwart anderer Organismen, wie Klebsieila-Arten, In Kulturen-nachweisen will.
Die Verbindungen der Erfindung können auch mir Regelung des Oestrus von Nutztieren, wie Rindern, verwendet werden« Zu diesem Zweck werden sie gewöhnlich als Binzeldosie in einer ' Menge von 1 bis 50 mg/kg verabreicht.
Die Verbindungen der Erfindung sind weiterhin aktive Immuno-suppressiva, da sie die Immunantikörperreaktion bei verschiedenen Tierarten, z.B. Mäusen, hemmen. Zu diesera Zweck können sie in einer Dosis von etwa 0,25 bia 25 mg/kg Kj^r-. pergewicht verabreicht werden. ,^
Die Verbindungen können oral oder parenteral z*B. in Porm' von Tabletten, Kapseln oder In^ektionspräpnraten verabfolgt
109886/1915
BAD ORIGINAL
werden.
Die Tetrapeptide der Erfindung werden ausgehend von dem Tripeptid L-Prolyl~L-leuey3 - jlycinamid hergestellt. Dieeea Tripeptid ist bekannt, ea stellt die C-endständige Sequenz der Hormone Oxytocin und Yaeoprassin dar. Die entsprechende Aminosäure wird hierauf an dieses Tripeptid unter Bildung des gewünschten Produktes angelagert.
Diese Anlagerung wird dadurch erreicht, dass man zunächst die Aminogruppe der anzulagernden Aminosäure schützt, z.B. unter Bildung des Benzyloxycarbonylderivats. Die geschützte Aminosäure wird hierauf in eine ihrer aktiven formen umgewandelt,. z.B. ihren Hitrpphenylester. Ansohliessend wird diese geschützte und aktivierte Aminosäure mit dem Tripeptid kondensiert.
Zur Herstellung der Tetrapeptide der Erfindung können die Üblichen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie nachstehend beispielhaft aufgeführt sind«
Beispiele für geeignete aktivierende Gruppen sind alle Gruppen, bei denen die Säurefunktion reaktionsfähiger wird, z. B. ein gemischtes Anhydrid, Azid, Säurechlorid; Reaktionsprodukte mit Carbodiimide^ sowie aktive Ester, wie die Alkylester mit Elektronen anziehenden (negativen) Subetituenten, Vinylester, Enolester, Halogenpheny!ester, Thio*- phenyleater, Nitropheny!ester, 2,4-Dinitrophenylester und Nitrophenylthioleater* NitrophenyJester werden besonders bevorzugt, da sie gute Ausbeuten und wenig Nebenprodukte ge-
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ÖAO ORIGINAL
ben und infolgedessen die Produkte leichter zu reinigen sind.
Zur Herstellung der Peptidsequenzen in den fetrapeptiden der Erfindung können die Aminofunktionen durch übliche Aminoschutzgruppen geschützt werden, wie die Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Phthalyl-, o-Kitrophenylaulfenyl- oder Tosylgruppe. Die tert.-Butyl«, Benzyl- oder Äitrobenzylgruppe 2.B. kann zum Schutz der Carboxylgruppe verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen sind die Benzyl-, tert.-Butyl-, !Tetrahydropyranyl- und Acety!gruppe. Beispiele für Sohutzgruppen für die Guanidingruppe sind die Hitro-, Tosyl- und p-Hitrobenzyloxycarbonylgruppe« Auch durch Anlagerung eines Protons kann die Guanidingruppe geschützt werden·
Sie Schutzgruppen werden nach an sich bekannten Methoden abgespalten, z.B. durch Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Hydrogenolyse z.B. in Gegenwart von Palladiumauf-Holzkohle, Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, in Essigsäure, oder Behandlung mit Trifluoressigsäure.
Zur Herstellung der freien Amine nach der Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in Essigsäure wird das Hydrohalogenidsalz entweder mit einem Ionenaustauscherharz, wie Amberlite IRAOO9 behandelt, oder mit einem Amin neutralisiert, wie Triäthylamin.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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BAD ORIGINAu
Beispiel I
N-Benzyloxyglycyl-L-propyl^Ir^leucylglycinamid Eine Suspension von 8,8 g (30 mMol) L-Prolyl-L-leucylglycinamid in 15 ml dimethylformamid (DMP) wird unter Rühren mit 11 g (33 mMol) Benzyloxycarbonylglycin-p-nitrophe-' nylester versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Sie Lösung wird über Nacht stehengelassen und hierauf mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Hierbei scheidet sich das Produkt aua. Die unlöalichen Stoffe werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Rohprodukt kann aus 95 #-igem Äthanol ümkriatalliaiert werden. Man erhält ein analysenreines Produkt vom P. 192 bis 1950C; Ausbeute 95 1» der Theorie. C23H33O6N5; ber.: C 58,09? H 7,00; N 14,73
gef.e: C 57,92? H 7,02; N 14,52.
Beispiel 2 GlycYl-L-propyl~Ii~leuoylglyoinamid~hydrochlorid
9,5 g (20 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen geschützten Tetrapeptide werden in 200 ml 95 #~igem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1 Äquivalent In SaIz-
-Katalytator
säure sowie 1 g 5 >-igem Palladium-auf~Holzkohle/"15ei Atmosphärendruck hydriert, bis sich kein Kohlendioxyd mehr entwickelt. Hierzu sind etwa 2 Stunden nötig. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewasc/ien. Die vereinigten Filtrate und V/aschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft, per Rückstand wird mit Äthanol digeriert UJid das Lösungsmittel abdampfen gelas~
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Der Rückstand verfestigt sich beim Digerieren mit Chloroform. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Chloroform ausgewaschen und anechliessend in siedendem Äthanol gelöst. Nach dem Eindampfen auf 1/5 des ursprünglichen Volumens scheiden sich Kristalle ab. Beim Stehen in der Kälte kristallisiert das Produkt aus. Eb wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Tetrapeptid färbt sich beim Erhitzen auf 13O0C dunkel und achmilet unter Zersetzung bei 233 bis 2350C; Ausbeute 60 i» der Theorie.
0 - 85° ·( Cl, 95 t C2H5OH)
C15H27K5O40HCIi ber.: C 47,68; H 7,47; H 18*,74; Cl 9,38
gef.: C 47,64? H 7,56; H 18,69; Cl 9,52
Beispiel 3
Q-Benzyl-K~ben«yloxycarbonyl-Ii~tyroByl~Ir-propyl^Ir»leuoyl'·- glycinamid
Sin Gemisch aus 5,8 g (20 mNol) L-Prolyl-L-leuoyl-glyeinamid in 25 ml DM9 wird mit 11,2 g (20 mMol) O-Bensyl-H-benzyloxycarbonyl-L^tyroein-p-nitropfaenyleeter gßääa· Beispiel 1 zur Umsetzung gebracht. Das Produkt wird aus 95 5^-igem Äthanol umkristallisiert j F. 173 bis 175°C, Auebeute 95 1> der Theorie.
C37H45N5O7; ber.: C 66,15; H 6,75; N 10,43 gef.: C 66,37; H 6,90; K 10,56.
Beispiel 4 L-Tyrosyl-L-prolyl-L-leucylglycinamid-hydrochlorid
Das in Beispiel 3 erhaltene geschützte Tetrapeptid wird in Sieessig gelöst, der \ Äquivalent In Salzsäure enthält,
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BAD ORIGINAL
und gemäss Beispiel 2 19 Stunden hydriert. Hierbei werden die Schutzgruppen abgespaltene Das aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkrietellisierte Produkt enthält gebundene Essigsäure und schmilzt bei 83 bis 850C. Nach Umkristallisation aus 95 tigern Äthanol unter Zusatz von Äther bildet sich ein kristallines Hemihydratsalz, das bei etwa 1400C erweicht und zwischen 150 und 1700C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 75 $ der Theorie, fcxjj) -30° (C 1, C2H5OH), ·
C22H33N5O5HCl . 0,5 H2O; ber.: C 53,61; H 7,16; N 14,21; Cl 7,19
gefci C 53,85; H 8,44; tf 14,17; Cl 7,24.
Beispiel 5
N-Benzyloxycarbonyl-Ii-leucyl-Ir-prolyl-Ir-leucylglycinamid Eine Suspension von 5,8 g (20 mMol) L-Prolyl-L-leucylglycinamid in 10 ml DMP wird mit 8C5 g (22 mMol) Benzyloxycarbonyl-L-leucin-p-nitrophenylester gemäss Beispiel 1 kondensiert. Das ßeaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und das Produkt isoliert. Es wird aus einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert. Die Verbindung erweicht bei etwa 700C und schmilzt bei 850C. Ausbeute 70 56 der Theorie. C27H41N5O6; ber.: C 60f99; H 7,77; N 13,17 gef.: C 60,23; H 8,97; N 13,42.
Beispiel 6
L~Leucyl~L~prolyl~L~leucylßlyclnamld--hydrochlorid Das in Beispiel 5 erhaltene geschützte Tetrapeptid wird etwa 2 Stunden -in Äthanol gemäss Beispiel 2 hydriert, und das Produkt wird aus einem Gemisch von Alkohol und Äther um-
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BAD OBlQINAL
-β- 17931-Ö8
kristallisiert. Die Verbindung ist hygroskopisch, sie erweicht bei 15O0C und zersetzt eich allmählich bie zu 'einer Temperatur von 180 C. Ausbeute 90 $> der Theorie« D - 78° (C 1, 95 t C2H5OH).
C19H35N5O4.HCl; ber.: C 52,58; H 8,56? Έ 16,40; Cl 8,17
gef.; C 52,27; H 8,48; Ii 16,09; Öl 8,14.
Beispiel 7
Eine Suspension von 5»8 g (20 «Mol) glycinamid in 10 ml DMP wird mit 9,3 g Benzylöixycarbonyl-L-tryptophan-p-nitrophenyleeter versetzt und reagieren gelassen. Das Produkt wird durch Verdünnen mit Ithylaoetat und Hexan ausgefällt und isoliert. Es wird aus 95 $-ig«m Äthanol umkristallisiert. Wan erhält das Monohydrat vom P. 143 bis 1450C; Ausbeute 80 * der fheoiiie. C32H4OH6O6.H2O; ber.: C 61,72; H 6,80; I 13,50
gef.: C 61,52; H 7,25; I 13,94.
Beispiel 8
L-Tryptophyl-L-prolyl-'Ii-leucylglycinafflid Das in Beispiel τ erhaltene Tetrapeptid wird bei Raumtemperatur in 95 tigern Äthanol, das 5 1> Soeigeaure enthält, hydriert. Das freie Tetrapeptid wird aue der Alkohollösung nach Zugabe von Äther isoliert. Es erweioht bei» Erhitten auf etwa 115°C und schmilzt allmählich Bei 130 bis 135°O; p6 - 3l',5O(C 1, 95 56 C2H5OH). , 4N6O4; OQT.'. N 17,86
gef.: K 17,71.
109886/1915 Bad oR(aiNAL
Beispiel 9
0~Acetyl~N~benzylpxycarbonyl~3>-8eryl~I^«-prol·yl~I^~le^cyl~ filycinamid
Eine Suspension von 5,8 g (20 mMol) L-Prolyl-L-leuoylglycinamid in IO ml DMP wird mit 8r5 g (21 mMol) O-Acetyl-H-benzyloxycarbonyl-L-aerin-p-nitrophenylester gemäss Beispiel 1 kondensiert« Das aus dem Reaktionsgemisch isolierte Produkt kann aus Benzol oder Äthylacetat umkriatalliaiert werden. P. 147 bis 1500C; Ausbeute 70 % der !Theorie. C26H37N5O8; ber.; C 57,02; H 6,81; H 12,79 gef.: C 57,41; H 7,36; N 12,82.
Beispiel 10 Ir-Seryl-Ir-prolyl-Ifleucylglycinamid-hydrochlorld
Das in Beispiel 9 erhaltene geschützte Tetrapeptid wird in
1MB
Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5S-7Palladium~auf-Holz-
-Katalyaator
kohle/tma 1 Äquivalent Salzsäure hydriert. Das freie Tetrapeptidsalz wird aus dem Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 75 i> der Theorie. P, 227 bis 23O0C (Zersetzung), fctj*2 -80,4° (C 1, 95 ί C2 H5OH)°
C16H29N5O50HCl; bero: C 47,11; H 7,41; Cl 8,69
eef„: C 46,95; H 7,87; Cl 8,85.
Beispiel 11 ff-Benzyloxypicolinyl-L-prolyl-L-leucylglycinainld Eine Suspeneion von 5i8 g (20 mMol) L~Prolyl-L-leucyiglycinamid in XQ ml DMP wird mit 3~Benzylxypicolinsäure-p·- nitrophenyleater uiageoefczt. Bas erhaltene geschützte Tetra-
109886/1915 ßAD ORIGINAL
peptid wird aus dem Reaktionsgeaisch durch Zusatz eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan oder Äther ausgefällt und isoliert· Es wird durch Umkristallisation aus Xthylacetat gereinigt. P. 154 bis 1550C. Ausbeute 75 £ der fheorie. C26H33N5O5; ber.; C 63,01; H 6,71; M 14,15 gef.t C 62,87; H 6,88; 8 14*24.
Beispiel 12
3-Hydroxypicolinyl-L-prolyl-L~leucylglyeinanid Das in Beispiel 11 erhaltene geschützte Tetrapeptid wird in Äthanol, das 10 £ Essigsäure enthält, in Gegenwart eines 5 Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Das erhaltene freie Tetrapeptid wird aus Äthanol umkristallisiert. P. 200 bis 2030C. Ausbeute 65 l· der Iheorie. /**7§2 - 95° (C 1, 95 * C2H5OH).
C19H27F5O5; ber.: C 56,28; H 6,71; I 17*27 gef.: C 56,35; H 6,86,- I 17,26.
Beispiel 13
8,5 g (21 niMol) Benzyl oxy oarbonyl-L~aeparagin«p-nitrophenylester und 5,8 g (20 mMol) L-Prolyl-Ir-leuoyl-glyoinaiaid werden in 10 ml DNF gemäss Beispiel 1 umgesetzt, und das Produkt wird mit Äther ausgefällt und isoliert. Nach Umkriatalliaation aus einem Gemisch von Alkohol und Äther schmilzt das Monohydrat bei 188 bis 189°C. Ausbeute 86 56 der Theorie„
C25H56N6O7^H0O; ber.: C 54,53; K 6,96; N 15,26;
: 0 54-78; H 6,59ϊ Ν 15,20.
109886/1915
BADORM-HNAl
Beispiel 14
L-Aa par ag inyl-L~proxy l-L-leuoylgly c inamid -hydr ocfal ο rid Das in Beispiel 13 erhaltene geschützte Sietrapeptid wird in 80 #-iger Essigeäure in Gegenwart eines 5&gät FalladliaHiuf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Das Produkt wird mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt, und das Hydrochlorid wird durch Zusatz von Äther ausgefällt. Es wird aus Alkohol unter vorsichtiger Verdünnung mit Äther umkristallisiert. Nach dem Trocknen an der'Luft bildet die Verbindung ein Konohydrat, das bei etwa 105 C erweicht und unter Zersetzung bei 150 C schmilzt, Ausbeute 90' i» der Theorie. /«7p3 -'66° (C 1, 95 # G2H5OH).
C17H50N6O59HCLH2O; ber.: C 45,08; H 7,34; N 18,55; Cl 7,84
gefe: C 45,52; H 7,25; N 17,94; Cl 8,23.
Beispiel 15
N-Benzyloxycarbonyl-L^phenylalanyl-L-prolyl-Ir-leucylglycinamid
Ein Gemisch aus 5,8 g (20 mMol) L-Prolyl-L-ieucyl-glycinamid und 8f8 g (21 mMol) Benzyloxycarbonyl-Ir-phenylalanin-p-nitrophenylester wird in 10 ml DMP gemäss Beispiel 1 zur Umsetzung gebracht und das Produkt durch Ausfällen mit Äthylacetat isoliert. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. P. 179 bis 180cC
ber,: C 63,70; H 6f95; N 12,38. gef.: C 63,87; H 6,93; K 12,20.
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BAD ORIGINAL Beispiel 16
Das in Beispiel 15 erhaltene geschützte Eetrapeptid wird in 95 /6-igem Äthanol gelöst, das ; ι ' Äquivalent Salzsäure enthält und in Gegenwart einea 5 ^igen Palladium-auf-Holzkohle Katalysators hydriert. Das isolierte !Petrapeptidealz wird durch Auflösen in Äthanol und Ausfällen mit Äther gereinigt· F. 140 bis 1500C (Zersetzung). £oiJ^Z - 40° (C 1, 95 C22H33N5O4.HCl; ber.: C 56,46; H 7,52; H 14,97i Cl 7,58·
gef.: C 56,26; H 7,54ϊ IT 14,59? Cl 7,34.
Beispiel 17
Benzyloxycarbonyl-Ir-prolyl-Ii-prolyl-Ii-leucylglyoinamid Ein Gemisch aus 5f8 g (20 nMol) L-Prolyl-L-leucyl-glycinamid und 8,1 g (21 mMol) Benzyloxycarbonyl-L-proiin-p-nitrophenylester wird bei Raumtemperatur in 10 ml DM? aur umsetzung gebracht. Das Produkt wird durch Verdünnen des Reaktionsgemische s mit Äther ausgefällt und isoliert und aus Äthylacetat umkristallisiert. F. 123 bis 1250C, Ausbeute 95 56 der Theorie,
C26H37N5O6; ber«: C 60,56; H 7,23ϊ Η 13458 gef.: C 6OP59; H 7,35; H 13,81.
Beispiel 18
Ii-Prolyl-L-prolyl-Ir-leucylglycinamid-hydrochlorid Das in Beispiel .17 erhaltene geschützte Tetrapeptid wird in 95 jC-igem Äthanol gelöst, daa 1 Äquivalent Salzsäure enthält, und j.n -Gegenwart einee 5 ^-igeu Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Wach Zusatz von Äther fäült
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das Produkt aus und wird duroh Auflösen in Methanol und Ausfällen mit Äthylacetat gereinigt. Das Produkt erweicht bei 1350C und schmilzt unter Zersetzung bei 15O0C. Ausbeute 90 # der Theorie0 Z*<*7p2 - 132° (C 1, 95 ^ C2H5OH).
ber.: C 51,73,· H. 7,72; K 16,76; Gl 8,48* gef.: C 51,63; H 7,89; H 16,53; Cl 8,36.
Beispiel 19
S-Benzyloxycarbonyl-L-glutamyl-C f -tertr-butylester )-Ii-prolyl-L-leucyl-glycinafflid
Eine Suspension von 5,8 g (20 mMol) L-Prolyl-L- Jeuzyl-gly~ cinamid in IO ml DMP wird mit 10 g (22 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-Ov-p-nitrophenylester-f-tert,-butyleater geraäss Beispiel 1 zur Umsetzung gebracht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, das Produkt ausgefällt und isoliert und aus Xthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 80 ft> der Theorie. P. 158 bis 1590C. C30H45N5O8; ber.: C 59,68; H 7,51; K 11,60
gef.: C 59,77; H 7,59; H 11,73.
Beispiel 20 L-Glutamyl"L-prolyl<"L~leucylglycinamid
Sine Lösung von 7,5 g (13 mMol) des in Beispiel 19 erhaltenen geschützten Tetrapeptide in 65 ml wasserfreier Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur 20 Minuten stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zunächst in Toluol aufgenommen, die Toluollösung unter vermindertem Druck eingedampft, und anschliessend in Benzol aufgenommen und die Bensollöß unter vorminrtei tem Druck eingedampft« Der e
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BAD ORIGINAL
-H-
Rückstand verfestigt sich beim Zusatz von Äther. Me Kristalle erweichen bei etwa 70 bis 750C und zersetzen sich bei 10O0G. Das Produkt enthält 12,88 £ Stickstoff. Bas If-Benzyloxycarbonyl-L-glutajayl-L-prolyl-L-leucylglycSjiaiaid enthält theoretisch 12,79 $ Stickstoff. Dieses Zwischenprodukt wird in 40 56-igem Äthanol gelöst, das 1 # Essigsäure enthält, und in Gegenwart eines 5 J^-igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert* Das Reaktionsgemisch wird mit Alkohol und Äther versetzt, daß Produkt'ausgefällt und isoliert. Ausbeute 80 1° der Theorie. Ss erweicht beim Erhitzen auf etwa 900C und schmilzt unter Zersetzung bei 130 bis
C Eine 1 5*-ige Lösung in Äthanol liefert bei langsamer Kristallisation Kristalle vom P. 158 bis 1590C [OU^ - 66° (C 1, CH5OH).
C18H31H5°6· H20' Der»s c 50,10; H 7,71? I 16,23;
gef.: C 4-9,48; H 7,92; I 16,02.
Beispiel 21
N-Ben2yl oxy carbonyl- (nitro) -1^aTgJiIyI-It-PgOIyI-Ii-IeUCy 1-glycinamid
Eine Suspension von 5,8 g (20 mMol) L-Prolyl-Ir-leucylglycinamid in 10 ml DMP wird mit 16 g (31 ffiWol) 5-Behzyloxycarbonyl-nitro-Ir-arginin-2,4-dinitrophenylester gemäss Beispiel 1 zur Umsetzung gebracht. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch nach dem Verdünnen mit Äthylacetat isoliert und durch Auflösen in Äthanol und Ausfällen mit Äther' gereinigt. Das Produkt erweicht beim Erhitzen auf 850C und schmilzt unter Zersetzung tei 950C Ausbeute 70 %> der Theoriec
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«,.„..,.. BAD ORJGINAl
9O8. H2O; ber.: C 52t04j H 6,79; H 19,77 gef.: C 51,78; H 6,51; N 18,50.
Beispiel 22
L-Arginyl-Ir-prolyl-Ir-leucylglycinamld-hydrochlorid 7,6 g (12 mMol) des in Beispiel 21 erhaltenen geschützten Tetrapeptide werden in 80 #-iger Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 5 tigern Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Dieβ erfordert 48 Stunden. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat mit. ι Äquivalent In Salzsäure versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird nacheinander mit Äthanol und Xthylacetat behandelt, bis man eine harte amorphe Substanz erhält. Diese wird durch Gegenstromverteilung in einer Reihe von 30 Übertragungen mit dem Lösungsmittelsystem n-Butanol-Äthanol-Wasser (4:1:5) gereinigt. Der Inhalt der Röhren 2 bis 6, die das Hinhydrin- und Sakaguchi-poaitive Material enthalten, werden vereinigt, und die erhaltene Lösung wird mit 3 ml Triäthylamin versetzt und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand nacheinander mit Äthylacetat und Chloroform digeriert und über Katriumhydroxyd getrocknet. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 85 bis 900C. Ausbeute 70 # der Theorie. [ο$ψ ~ 47° (C 1,3» 95 $> C2HcOH). Die quantitative Aminosäurenanalyse ergibt ein Verhältnis von Arginin : Prolin : Leucin : G?.yoin von 0.99 : Or95 : 0,99 : 1 für das Tetrapeptide C19H36N8°4 HCi«H20; her.: C 46?10; H 7.94? Cl 7f16
.f,: C 46-17: H 8,80; Cl 6,92*
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6AD ORIQlNAl.
- 16 V Beispiel 23
6,6 g (22 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-histidin-hydrazid werden in das entsprechende Azid umgewandelt, in Ätbylaeetat aufgenommen, und der Extrakt wird au einer Suspension von 5,8 g (20 mMol) 1-Prolyl-L-leucylglycinaaid in 10 ml DMF gegeben. Das Äthylacetat wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert und das Reaktionsgemiscb über Nacht bei 50C stehengelassen. Danach wird das DHP unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand nacheinander mit Äthylacetat und Äther behandelt. Hierbei verfestigt sich das Produkt. Es wird mit 6 Liter siedendem Benzol * extrahiert und gereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert, 'indem man eine Lösung der Verbindung In diesem Lösungsmittel bis zur beginnenden Trübtmc eindampft und dann abkühlen läest. Das Produkt schmilzt bei 150 bis 1530C. Ausbeute 70 $> der Theorie.
C27H37N7O6; ber.s C 58,36? H 6,71; H 17,65 gef.: C 58,34; H 7,40| V 17,38.
Beispiel 24
L-Histidyl-L-prolyl-L-leucylglycinamid-dihydrobroiaia Das in Beispiel 23 erhaltene geschützte Tetrapeptid wird in Eisessig gelöst und mit dem gleichen Volumen 40 jfc-iger Bromwasserstoffsaure in Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und hierauf mit Äther verdünnt. Hierbei wird das Hydrobromid ausgefällt. Die Verbindung wird in einem grosaen Volumen
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Methanol gelöst, die Lösung filtriert und anschliessend auf ein kleines Volumen eingedampft. Hierbei scheidet sich das Tetrapeptidsalz in kristalliner form ab. Ausbeute 75 Ί» der Theorie. F0 230 bis 2330C (Zersetzung). /otfj3 - 72,5° (C 1,1, 95 $ O2H5OH).
7O402HBr; ber.: 0 39t12; H 5,84; H 16,80,· Br 27,40 gef.: C 38,94i H 5,96j H 17,05; Br 27,14.
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1· Tetrapeptide und deren Salze der allgemeinen Formel R-L-Prolyl-L-leucyl. · glyoinaald (I)
    in der R der Glycyl-, N-ge schilt Bt e-Glyoyl-, L-Tyroeyl-, N-geschtitzte-O-geschützte-Ir-'Jiyroayl-, L-£eucyl-, I-geechÜtzte-L-Leucyl-, L-Tryptophyl-, N-geeohtttete-L-Tryptephyl-, L-Seryl-, N-geechtitzte-C^geschtttzte-Ir-Stryl'-, Ii-Aeparaginyl-, H-gesohützte-L-Aeparaginyl-, Ii-Pnenylalanyl-, N-gesohtitzte-L-Phenylalanyl-, L-Brolyl-, ϊ-gescJiützte-Ir-Prolyl'-, L-Glutaminyl-( r-tert.-butyleeter)-, 1-Arginyl-, K-geechützte-Nitro-L-arginyl-, Ir-Hi st idyl-, H-geschützte-Ir-Histidyl-, 3-Hydrcxypicolinyl- oder 0-ge-8ohützte~3-Hydroxypicolinylreet ist.
    2. Tetrapeptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daae die Aminoschutegruppe die Benzyl oxy carbonyl-, terte-Butyloxycarbonyl*-, Phthalyl-, o-Ritrophenylaulfenyl- oder Toeylgruppe iet, die Carbonylschutzgruppe die tert.-Butyl-, Benzyl- oder Vitrobenzylgruppe ist, die Hydroxylschutzgruppe die tert.-Butyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder Acetylgruppe und die ßuanidinechutzgruppe die Nitro-, Tosyl- oder p-Iitrobenzyloxycarbonylgruppe ist.
    3. N-Benzyloxycarbonylglycyl-Ir-prolyl-Ir-leuoylglycinamid.
    4. Glycyl-t-prolyl-L-leucylglycinamid-hydrochlorid.
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    5. O-Benzyl-lI-bonzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-Ii-prolyl-L-leucyl-glyeinamid,
    6. L-Tyrosyl-L-prolyl-L-leucylglycinamid-hydrochlorid.
    7. N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-prolyl-L-leucylglycinamid.
    8. L-Leucyl-Ir-prolyl-Ir-leucylglycinamid-hydrochlorid.
    9 β N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophyl-L-prolyl-L-leueylglycinamid.
    10. fc Tryptophyl-Ii-prolyl-L-leucylglycinamid.
    11. O-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl-Ir-eeryl-L-prolyl-L-leucyl-glycinamidο
    12. L-Seryl-L-ptolyl-'Ir-leucylglycinamid-hydrochlorid.
    13. 3-Benzyloxypicolinyl-L-prolyl-Ir-leucylglyoinacild,
    14. 3-Hydroxypicolinyl-Ir>prolyl-L-leucylglycinam1 Ί»
    15. N~Benzyloxycarbonyl-L-a8paraginyl-L-prolyl-L--ieucylglycinamid.
    16. Ir-Aßparaginyl-L-prolyl-L-leucylglycinamid-hydrochlorid,
    17. N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-Ir-prolyl-L-leucylglycinamid.
    18. L-Phenylalanyl-L-prolyl-L-leuoylglycinamid-hydroohlorid. 19» Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-prolyl-L-leuCj'! ^;
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    -«ο- 1713101
    2 O. Ir-Pr oXyX-
    2Χβ N-BenssyXoxyearbonyX-Ir-gXutamyX-( fc-proXyX-L-XeucyXgXycinaraid ·
    23. XeucyX-gXycinaaid·
    2 5 · I-BensyXoxyoarbony X-J>*his tidyX-Ir-pyoXyX-Ifli ttoyXgXyoin amid.
    27. Verfahren aur HerstelXung der Tetrapeptide naoh Anepruoh 1, dadurch gekenneeichnet, dass nan eine Aminoeäure, deren Aminosäurereet H Ale in Anspruch X angegebene Bedeutung hat, mit einer Schutzgruppe unter Bildung der geschützten Aminosäure ueeetzt, diese Verbin·" dung in eine aktivierte ?orm umwandelt und die erhaltene geschützte aktivierte Aminosäure ait tem Tripeptid
    L-ProlyX-L-Ieucyl - glycinamid kondensiert.
    28. Verfahren nach Anspruch 27» d a d u r ο h gekennzeichnet, dass man als Sohut«gruppe eine Benzyloxycarbony!gruppe verwendet.
    I\ 109886/3 915
    BAD ORIGINAL
    29o Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, dass man die geschützte Aminosäure in den entsprechenden Nitrophenolester überführt und mit dem Tripeptid kondensiert«
    109886/1915 6AD ORIGIN«·
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