DE1770790A1 - 1-Aminohydantoinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraeparate - Google Patents

1-Aminohydantoinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraeparate

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DE1770790A1
DE1770790A1 DE19661770790 DE1770790A DE1770790A1 DE 1770790 A1 DE1770790 A1 DE 1770790A1 DE 19661770790 DE19661770790 DE 19661770790 DE 1770790 A DE1770790 A DE 1770790A DE 1770790 A1 DE1770790 A1 DE 1770790A1
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nitro
furfurylideneamino
hitro
inert
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DE19661770790
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English (en)
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Dr Stelt Cornelis Van Der
Hofman Petrus Simon
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Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
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Description

ELISABETH JUNG1 DR. VOLKER VOSSigS, DIPL.-ING.
PATENTANWÄLTE IMONCHEN1S . 8 I E Q ESSTB A88E 28 · TELEFON»S4f0e7 ■ TELEQAAMM-ADKESSE: INVENT/MONCHEN
4. Juli I960
Aueacheidung aus
P 15 4 3 783.4 - 42 (S 27 960 IVb/12 q) u.Z.: D 403 (Vo/eb)
H.y. KONINKLIJO; PKARKiAC)SUTISOILB FABHIBEEN v/h BSOCApES-STHEEMAfii & PHAflMACIA Meppel, Niederlande
l~Aminohyöantoin(ieriAratQ, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
Priorität: 27· Januar 1965 / Großbritannien
21. Januar 1966
Anmelde-Nr.* 3 670/65
Die Brfindung betrifft neue 1-Aminohydantoinderivat« der
allgemeinen Formel
O2H jf°-N CH β Ν - H - OH2
0 - C^ ρ «
der H eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit höchstens B Kohlenstoffetonen, eine Alkenylgruppe mit höohetene 6 Kohlenatoffatomen oder eine Gyolohexylgruppe bedeutet.
Erfindung betrifft, ferner ein Verfahren zur Herstellung
108851/1875
der 1-Aminohydant oinderlvate der allgemeinen Formel I, dee dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 2-Κ·-ί5~Nitro~2-furfurylidenj-hyrlrazineesigsäureeeter der allgemeinen Formel
OH » H - HH - CS2 - CO .
in der R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen iet, entweder
a) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-HCO, in der H die vorstehende Bedeutung hat, in Anwesenheit eines inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittels umsetzt, oder
b) mit Phosgen zur Reaktion bringt und anschließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R-NH2, in der R die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel kondensiert, oder
c) mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen formel HaICOHHR, in der R die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einem wasserfreien, inerten organischen Luaungemlttel zur Reaktion bringt, oder daß man
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
HgH - H CH2 - CO - OR1
O = C HJ
HHR
in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit 5-Hitrofurfuröl, vorzugsweise in einem inerten, w&serigorganisohen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen H-Carb·.-moylhydrazinessigsäureester der allgemeinen Formel
109881/117 5 bad OR1Q1NAL
-CHeN-N CH2-CO-OR1 IV
NHR
mit einer st-ir ken Mineralsäure behandelt.
Beispiele für die bei der Umsetzung von 2-N'-(5*-Nitro-2-furftirylidierj-hydraainessigsäureestern und dem organischen laocyanat verwendeten organischen Lösungsmittel sind Äther, wie Diarylether, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dicyan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Die Reaktionageschwindigkeit und die Ausbeute des gewünschten Produkte der allgemeinen Formel. I kann gesteigert werden, wenn die Umsetzung in Gegenwart einer starken Mineralsäure als Katalysator, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt wird. Ea ist im" allgemeinen möglich, die N-Carbamoylhydrazinessigsäureester in einer Ausbeute von über 60 f> zu erhalten.
Das Verfahren gemäß b), das gegebenenfalls unter Abtrennung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
O2H S°>, CH .N-N-CH2-CO-OB1
O = C'
Cl
aus dem Reaktionsgemisch erfolgen kann, wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt.
Das Verfahren gemäß o) wird vorzugsweise in einem waeserfreien, inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, durchgeführt.
109851/1875
Die letzte Stufe dee Verfahrene der Erfindung eur Herstellung der l-Aminohydantoinderivate wird vorzugsweise durch Behandlung mit Salz-, Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure In Gegenwart oder in Abwesenheit von Essigsäure durchgeführt. Die Menge der erforderlichen Säure(n) hängt ron der Löslichkeit dee N-CarbaraoylhydraainessißsäureeBters eb.
Hach dem Verfahren gemäß d) können die in der letzten Stufe eingesetzten neuen N-CarbamoylhydraBinessigsäureeeter der allgemeinen Formel IV, insbesondere wenn R eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Cyclohexylgruppe
bedeutet, und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis■4 Kohlenstoffatomen ist, auch durch Umsetzung von 5-Nitrofurfurol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H0N ~ S CH0 -CO-OR1
et c X
O=C III
NHR
in der R und R1 die vorstehende Bedeutung haben, erhalten werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten wässrigen organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, ss*B. Äthanol, gegebenenfalls unter Erhitzen, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
A = N - N - CH9 - CO ~ OR1 ι c JL
SHR
10 9 8 51/18 7 5
in der A eine Isopropyliden- oder eine Benzylidengruppe bedeutet und R und E1 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden« Die Umsetzung wird in einem Schwach sauren Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen, vorzugsweise in dem vorstehend genanntön Lösungsmittel, durchgeführt» Wenn nämlioh dasselbe Lösungsmittel verwendet v?irdt so ist eine Abtrennung der Verbindung der allgemeinen Formel III «us detö Reaktionsgemisch nicht erforderlich und man kann sogar 5-Äitrö* furfurol direkt zu der sauren Heaktionalösung einer Tsrbindung gemäß der allgemeinen Formel V zugeben. Für derartige Umsetzungen geeignete Säuren sind verdünnte Salz-, Bromwasserstoff- oder Essigsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können gemäß einem der nachstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden*
1) Durch Umsetzung eines organischen Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO in der R die vorstehende Bedeutung hat, und das in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gelöst ist, mit einem 2-Hydrazinessigsäureester der allgemeinen Formel
A « N - NH - CH2 - CO - OR1 YI
in der A und R1 die vorstehende Bedeutung haben. Umsetäungsgeschwindigkeit und Ausbeute des gewünschten Produkts können durch Verwendung einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in einer katalytisch wirkenden Menge gesteigert werden.
109851/1875
2) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel TI mit einem Carbainoylhalogenid der allgemeinen Formel RaICONHR, in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat·
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, durchgeführt.
3) Durch Umsetzung eines Semicarbazone der allgemeinen Formel
A - N - HH
f
O=C VII
HHR
in der A und R die vorstehend angegebene Bedeutung heben, mit einem Chloressigsäureester der allgemeinen Formel ClCHg-CO-OR^, in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in einer im wesentlichen wasserfreien Lösung, die ein alkalisches Eondensationsmittel, vorzugsweise ein Metallalkoholat, wie Natriuminetboxyd oder «äthoxyd, enthält, und durch sorgfältiges Ansäuern des Reaktionsgemisches B.B. mit Schwefelsäure»
4) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vl mit Phosgen, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
A = N .- H - CH2 - CO - OR1
O=C VIII
Cl 109851/1875
in der Λ und R1 die vorstehend genannte Bedeutung haben, erhält und dieses anschließend mit einem primären Amin der allgemeinen Jfornujl 3HH2* i& aer & ctie vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung, die gegebenenfalla unter Abtrennung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VIII aus dem Reaktionsgemisch erfolgen kann, wird vorauge- weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxanjdurchgeführt.
5) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
A s N - H ■* CH2 - 00 * QR1
O = C IX
in der A und R« die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel HaI-R, in der R eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod ist, in Gegenwart von Natrium. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Xther, B.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan,durchgeführt.
Die erfinaungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I in der R eine vorzugsweise unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, wirken bakterizid, z.B. gegen Psoudomonaa aeruginosa, Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Proteus vulgarls, Salmonella typnimurium, Salmonella B und C, Shigella sonnei,
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Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalie, Pyocyaneu· und Snteroooceus. l-.(5-Nitro~2-furfuryliäenamino)-3-aethylhydantoin 1st besonders bevorzugt, da diese Verbindung eich bei in-vitro-Tests im allgemeinen ale ein antibakterieller Wirkstoff von besserer Aktivität erwiesen hat als äae bekannte Spitzenpräparat Nitrofurantoin, d.h. l-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-hydantoin. Die Verbindung der allgemeinen Formel I9 in der R eine Butylgruppe bedeutet, weist neben der antibakteriellen Aktivität auch fungistatische Eigenschaften, z.B. gegen Candida albicans, auf.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren; die Ausbeuten sind in i» der Theorie angegeben.
Beispiel 1
4,8 g 2-Nf-(5~Kitro-2-furfuryliden)-hydrazinäthylacetat werden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, hierauf werden 2,5 ml Prcpylisocyanat zugegeben und etwas Chlorwasser stoff gas wird eingeleitet. Das Gemisch wird 7 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden einige al Äthanol zugegeben, um das restliche Propylisocyanat zu zersetzen. Das (remisoh wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in etwas Benzol gelöst. Hach Zugabe von· Diäthyläther kristallisiert 2-H».-(5-Hitro-2-.furfurylidei0~ H-propylcarbamoylhydrazinäthylacetat aus. Nach ümkri'etallisation aus einem Benzol/Äther-Gemisch weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 130 bis 1310C auf. Ausbeute 70 ?C. 4O6 ber.t C 47,85 jlj H 5,56 %t N 17,17 ti gef.» C 48,08 i\ H 5,72 #; Ii 17,26 Jt.
109851/1875
§«■■';■■■'■■■■■■■ ~
3 g 2-H·-(5-Hitro-2-furfuryliden)-H-propyloarbamoylhydrazinäthylacetat
«erden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und das Semi8ch wird etwa 10 Min. gekocht. Nach dem Abkühlen wird l-(5-litro-2-furfurylidenamino)-3-propylhydantoin ausgefällt. Daa Produkt weist nach Umkrietallisation aus einem Dioxan/ Benzol-Gemisch einen Schmelzpunkt von 189 bis 190 C auf und wird in 75 #iger Ausbeute erhalten.
CnH12H4O5 ber.: C 47,15 tf| H 4,32 <f»\ N 19.,99 g;
gef.i C 47,0 3*| H 4t2 #? H 19,5 fo
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-N'-(5-lfitro-2-furfuryliden)-hydrazinäthylacetat wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 150 ml Äthanol, 50 g 2-HydrazinäthylacetaV^ydre-Chlorid. _
/25 g Pyridin und 42,5 g 5-Kitro-2-furfurol wird auf 600C erhitzt und bei dieser Temperatur ungefähr 10 Min. gehalten. Die klare Lösung wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Eine kristalline feste Substanz, die hauptsächlich aus 2-H1-(5-Hitro-2-furfuryliden)-hydrazinäthylacetat besteht, wird abfiltriert. Der noch Verunreinigungen enthaltende Stoff wird in 80 £iger Ausbeute erhalten und.weist einen Schmelzpunkt von 89 bis 900C auf, der sioh nach Dmkrietallieation aus Äthanol auf 98 bis 990C erhöht.
Beispiel 2
9,6g 2-Hf-(5-Hitro-2-furfuryliden)-hydrazinäthylaeetat werden in wasserfreiem Benzol £e»lÖ3t> Anschließend werden 3,5 ml Xthylieocyanat zugegeben und etwaa Chlorwasserstoffgas wird eingeführt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 6 Std. gekocht.
.10 9 8 5 1/18 7 5
- 10 - . #
Der Hauptanteil des Benzols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend wird Diäthyläther zugegeben. Daa ausgefällte 2-N'~(5-I!ritro-2-furfuryliden)-N-äthyloerbanioyl-» hydrazinäthylacetat wird abfiltriert und mit DiäthylHther gewaschen. Man erhält 11 g deB Produkts (Ausbeute 87 ^), 4ββ nach Ümkristallisation aus einem Benzol/Äther-Gemisch einen Schmelzpunkt von 145 bis 1470C aufweist.
C1-H16N4O6 ber.: C 46,15 #; H 5,16 $>\ N 17,94 1»\
gef.: C 46,4 #; H 5,4 #; N 17,9 *.
3 g 2~Hl-(5~Kitxo-2-furfuryliden)-N-äthylcarbamoylhydrazinäthylacetat, 25· ml konzentrierte Salzsäure und 1,5 ml Essigsäure werden 15 Min. unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von Wasser und Kühlung in einem Eisbad erhält man l-(5~Nitro-2-furfurylidenamino)-3-äthylhydantoin in 60 #iger Ausbeute vom Smp. 207 bis 209°Ca
C10H10N4O5 ber.: C 45,12 i>\ H 3,79 U N 21,05 *|
gef.: C 45,0 5t? H 3,7 ti N 20,8 *.
Beispiel 5
9,6 g 2-N?-(5-Nitro-2~furfuryliden)-hydrazinäthylaoetat werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst·. Zu der lösung werden 5,2 g Cyclohexylieocyanat gegeben. In 10 ml Tetrahydrofuran wird 1 Minute lang ein Strom von Chlorwasserstoff gas eingeleitet, und diese Lösung wird fcu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das anschließend über Nacht stehen gelassen w^rd. Hierauf wird das Gemisch 3 Std. unter Rückfluß gekocht. Hach dem Abkühlen werden einige ml Äthanol zugegeben, um noch vorhandenes Cyclohexylieocyanat zu zersetzen.
BAD 109851/1875
Dae Gemisch wird anschließend unter vermindertem Brack konzentriert und der Rückstand in etwas Benzol gelöst. Nach Zugabe von Diäthylather kristallisiert 2-N* -(5-Hitro-2-furfuryliden)-N«cyclohexylcarbamoylhydrazinäthylacetat aue. Hach Umkristallisation aus einem Benzol/Diäthyläther-Gemlech «eist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 147 bis 149 0 auf· Man erhält das Produkt in 86 #iger Ausbeute. C16H22N4O6 ber.: C 52,45 $\ H 6,05 #J H 15,29 *}
gef.: C 52,5 #ϊ H 6,1 #j H 15,*1 *.
3 g 2-n'-(5-Nitro-2-furfuryliden)-N-cyclohexylcarbamoylhydrft*in äthylaoötat werden gemäß Beispiel 2 mit 5 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20 ml Essigsäure behandelt. Das l-(5-Hitro-2<» furfurylidenamino)-3~cyclohexy!hydantoin wird in 40 Ausbeute vom Smp. 239 bis 2410C erhalten. C14H16N4O5 ber.: C 52,5 #j H 5,04 $>\ N 17,49
gef.: C 52,6 $·, H 5,2 $i N 17,2
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 5 wird 2-N'-(5-Nitro-2-furfuryliden)-H-methylcarbamoylhydrazinäthylacetat hergestellt. Ausbeute 60 % Sap. 172 bis 1740C
C11H14N4O6 ber.: C 44,30 #; H 4,73 ^; H 18,7 ti
gef.: C 44,3 #ϊ H 4,8 g; N 18,6 f.
Bin Gemisch aus 5 g 2-N'-(5-Kitro-2-furfuryliden)-H-methylcarbamoylhydrazinäthylacetat, 12,5 ml Essigsäure und 17 al konzentrierter Salzsäure wird 15 Min. vorsichtig gekocht. Aue dem Reaktionsgeraisch verflüchtigen sich Äthylacetat und etwas
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Chlorwasserstoff* Die Lösung wird gekühlt und mit 200 al Wasser versetzt, wodurch l*.(5-Ni$ro~2-furfttrylidenaalno)-3^ methylhydantoin ausgefällt wird. Nach öiakristallieation au* einem Dioxaa/Diraethylformamid-Gemisch erhält man das Produkt in 80 #iger Ausbeute vom Smp. 235 bis 2370C. C9H8If4O5 ber.J C 42,87 *i H 3,20 ^; H 22,2
gef.: C 42,9 *; H 3,3 *i * 22,1
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 3 wird a-H'-CS-Nitro^-furfurylidenJ-oarbamoylhydrazinäthylscetat hergestellt. Ausbeute 77 &i Smp. 134 bis 1360C.
C14H20N4O6 ber.: C 49,41 $; H 5,92 $>% N 16,46 JC1
gef.: C 49,7 % f H 6,2 ^; N 16,7 1>.
Bin Gemisch aus 12 g 2-Hf-(5-Nitro-2-furfuryliden)-I-birtyl«- carbamoylhydraüinäthylacetat, 30 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird 15 Min· zum Siedepunkt erhitet. Das Gemisch wird hierauf in Eis und einige ml Diäthyläther gegossen· Die feste Substanz wird abgesaugt und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Man erhält l-(5-Hitro~2-furfurylidenamino)-3*-butylhydantoin in 65 ^iger Ausbeute tob Sag. 162 bie 1630C
C12H14N4O5 ber.ι C 48,98 £| H 4,8 ** I 19,04 *|
gef.i C 49,2 #J H 4,8 ** I 18,9 ·*.
Beispiel 6 Gemäß Beispiel 3 wird 2-H'-(5-Nltro-2-furfuryllden)-I-
hexyloarbamoylliydrazinäthylacetat hergestellt. Ausbeute 54 %%
109851/1876
Sap. 100 bis 1020C.
ber.i C 52,17 5$; H 6,57 U H 15,21 +\ gef.j C 52,5 *; H 6,4 *; H U,9 *.
Ge»äß Beispiel 5 wird aus 2-H'-(5-Nitro-2.-furfuryliden)-H-hexylcarbamoylhydrazinäthylaoetat das l-(5-Nitro-2~furfuryIld#ti· talfto>3-hexylhydantoin vom Smp. 154 bis 1550C hergestellt. Ausbeute 75 £·
C14H18H4O5 ber.: C 52,17 5*1 H 5,63 ^i H It,38 ^;
gef.i C 52,3 #ί Η 5,6 jß' ; N 17,0 *.
Beispiel 7
öemäß Beispiel 3 wird 2-N'-(5-Nitro-2~furfuryliden)-lf-(2-äthylhexyl)»oarbaiDOylhydrasinäthylacetat hergestellt. Smp. 105 bis 1060C. Auebeute 80 *.
C18H28H4O6 ber.; C 54*53 fa H 7,12 jtj. H 14,14 5ti
gef.i C 54,8 5έ; H 7,1 *l H 14,3 ^·
GeaäB Beispiel 5 wird aus 2-H'-(5-Hitro-2»furfuryliden)-I-(2-äthylhexyl) -carbamoylhydrazinä thy lace t*t
das l-( 5-Hitro-2-furfurylidenamino)~3-(2-äthylhe3i!yl)-hydantoin vom Smp. 120 - 1210G erhalten. C16H22H4O5 ber.1 C 54,85 *; H 6,33 *; I 15,99 ti
Set.-. G 54,9 *j H 6,4 1>\ N 15,8 ^.
Beispiel 3 wird 2-H'-(5-Hitro-2-furfuryliden)-H-allyloarbamoylhydrazinäthylaoetat hergestellt. Ausbeute 56 i»\
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Smp. 120 - 1220O.
ber.i C 48,15 *l H 4,97 ti M 17f26 get.: 0 48,0 *j H 5,0
Genäß Beispiel 5 wird die erhaltene Verbindung in da« l-(5 Hitro-2-furfurylidenamino)-3-allylhydantoin verwandelt.
Auebeute 35 i»% Smp. 170 - 171°C,
ber.: C 47,49 *l H 3,62 1*\ I 20,14 gef.i C 47,7 *| H 3,7 *; ■-1?·β
Beispiel 9 '
Gemäß Beispiel 3 wird 2-Nl-(5-Nitro-2-furfuryliden)-H-iaopropylcar^amoylhyaraainäthyiaoetat hergestellt. Auebeute 80 i>\ Smp. 122 - 1240C
C13H18N4O6 ber.: C 47,85 ?S| H 5,56 *f H 17,17 *|
gef.: C 47,9 5^1 H 5,6 *; H 16,9 #.
GemäQ Beispiel 5 wird die erhaltene Verbindung in das ; l-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-3-ieopropylhydantoin ver- «Andelt.AuBbeute 60 ^; Smp. 186 - 1880C. C11H12H4O5 ber.j C 47,15 1>\ H 4,32 *j I 19,99
gef.t C 47,2 i\ H 4,6 *; W 19,9
Die antibakterielle Aktivität von l-( 5-Hitro-2-y amino)-3~methylhydantöin ia Vergleich zu Hitrofurantoin iet in der nachstehenden Tabelle aufgezeigt. Die Zahlenwerte geben die das Bakterienwachstum verhindernde Eonsentration in yml an.
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■ Tabelle Jßak^er^enart I 1770790
Bscherichia coil Hitrofurantoin, j
Salmonella typhimurium IO irfindunÄBiceni. Verb.
Shigella sonnei 20 5 r
Staphylococus aureus 10 5
50 5
5
Die erfindungsgemäßen 1-Aminohydantoinderivat* der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem Pharmakologieeh verträglichen Träger zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die zur oralen Verabreichung, insbesondere in Porm von Tabletten, Pillen oder Kapseln mit verzögerter Wirkstoffabgabe beeonders geeignet sind.
Im allgemeinen sollen diese Präparate aur oralen Verabreichung wenigstens 15 # des aktiven Wirkatoffee enthalten. Zu kliniechen Zwecken wird der aktive Wirkstoff im allgemeinen eur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Tagesdoaen von 50 bis 400 rag verabreicht.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. 1-Aminohydantoinderivate der allgemeinen Formel
    °2N—TO—CH «»-»- F2
    0 β C C « O I
    in der E eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe alt höchstens 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet.
    2 * l-(5-Hitro-2-furfurylidenamino)-3-me thylhydantoin.
    3. l-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-3-äthylhydantoin.
    ♦. l-(5-Nitro-2-furfurylidenaaino)-3-propylhydantoin.
    5· l-(5-Hitro-2-furfurylidenamino)-J-iaopropylhyoantoin·'
    6. l-(5-Hitro-2-furfurylidenamino)-3-butylhydantoin.
    7. l-(5-Nitro-2-furfurylidenaraino)«3-hexylhydantoin· * Θ. l-(5-Hitro-2-furfurylidenamino)-3-alIyIhydantoin.
    9. l-(5-Hitro-2-furfurylidenamino)-3-cyolohexylhydantoin·
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    10. Verfahren zur Herstellung der 1-Aminohydantoinderivat· nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2-Hl-(5-Nitro-2-furfuryliden)-hydra2inessigsäureester der allgemeinen Formel
    O2N rf °]| CH = N - HH - CH2 - CO - 0Κχ
    in der R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, r entweder
    a) mit einem Isooyanat der allgemeinen Formel R-NCO, in der R die vorstehende Bedeutung hat, in Anwesenheit eines inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittels umsetzt, oder
    b) mit Phosgen zur Reaktion bringt und anschließend dae gebildete Zwischenprodukt mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R-HII2* in der R die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel kondensiert, oder
    o) mit eintm Carbämoylhalogenid der allgemeinen Formel HaICOHHB, in der R die vorstehende Bedeutung hat, voreug·- wtiee in einem wasserfreien, inerten, organischen Löaungseittel iur Reaktion bringt, oder daß man d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H_N - N CH0 - CO - OR1
    0=0 III
    NHR
    in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ■it 5-Hitrofurfurol vorzugsweise in einem inerten, wäesrig-
    109851/1875
    organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen N-Carbamoylhydrasinessigsäureester der allgemeinen Formel
    CH*N-N CH2-CO-OR1
    o«c
    NHR
    alt einer starken Mineralsäure behandelt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den NhCarbamoylhydra&ln@s8ig8äureeeter mit Salz-, Bromwasserstoff- oder Schwofeleäure behandelt.
    109851/1875
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