DE1768222A1

DE1768222A1 - Neue Myo-Relaxantien

Info

Publication number: DE1768222A1
Application number: DE19681768222
Authority: DE
Inventors: Delalande Michel Louse
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1967-04-17
Filing date: 1968-04-17
Publication date: 1972-04-13
Also published as: BE713303A; IT1059802B; FR343F; US3636084A; GB1199827A

Description

17. ApriM968

PattPtanwdltt

DM.-lnq.A. Grünecket.

Dr.-ing^Kk.k-AdW

Dr.-lng- W. Stockmoir t München 22. Maximilian*«.

P (959

32 rue Henri~Regixau2t a OQurbe¥ois (Haute-de-Seine),

Frankreich

Keue Hyo-Relaxantten luaat* «υ P^te^-fe ...*·.· (Patentanm· E 50

Das Hätipttpateiit feetrifft Mättoer des in 2-StellnBg etui»- atituierten PropaR-1,3-diQls als neue I-Iedifeaniente sowie ihr HerstelliingsYerfahren.

iotate/iesa

P 1939

Die Verbtndurgen 3ηΐSprecher der allgemeinen formel:

ader Ar

^ worin η Werte von 1 bis einschließlich 4 annimmt, R₁ ein Wasserstoff atom oder eirrn Methylreet, R₂ ein V/asserstoffatom, eine Hydroxylgruppe» einen Carbamoyloxyrest oder einen Alkylrest iDifc 1 bis 5 Kohlenstoff a tomen, R^ ein Wasserstoffatom, eine lineare Alky!kette, wie Methyl, iithyl _t Propyl, η-Butyl oder Aisyl, oder eine verisweigte Alkylkette, wie Isopropyl» sek.-Biityl» tert.-Butyl» eine Alkylengruppe, wie Allyl, eineK Alkinylrest, wie Propargyl eine Kalogenalkylgnippe_f wie 2~Gixlor- oder 2-Bromäthyl, 3-Ohlor- oder 3-Brompropyl» 4~Ghlor- oder 4-Brombutyl»

" einen Carbainoylrest, eine Alkylaminokette der formel:

worin η die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat tmd -K^J ein tertiäres Astin oder ein stickstoffhaltiger Heterocycles ist, eine Cyanoalkylgriippe der Formel:

- 2 2 0 9 816/1682 _BAD original

P 1939 β

worin τι die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat, eine Arylalkyl-, Arylalkylen- oder Arylälkinylkette, und Ar einen Arylrest der Formel

T¹

bedeuten, worin E'\. und R'« ein Wasserstoff atom, eitle ADkoxygruppe, ein Halogen, eine uliphatiache Kette mit 1 bis 5 Koblenstoffatuiiion, einci!-) Trifluorinethylrest oder einen 2·· oder ','-Naphthylrest darstellen. .

Diei" vorliegend« IürflTidmig betrifft neue Verbindungen, die unter äne olvi^e r.iicodeine 'Formel fallen und die naon dem -hü Haiiptpafent besohri.c;:ber.en Verfahi'Gn erhalten werden.

Diese neuen Vort/.Lndungon c-ntsi>rechen incbesondere der allgemeinen Il'

2 0 9 816/168 2

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OH₂-Q-CH₂-OSCH

E-O-C-H
ι

CH₂-O-R'

worin H Wasserstoff oder eine Carboxylgruppe und 1* eine geradkettige oder verzweigte aliphatisch« Kette, deren Zahl an Kohlenstoffatomen gleich 7 ist oder darunter liegt und die ausserdem halogeniert sein kann_voder einen durch verschiedene Gruppen, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Aryl, substituierten Benzolkern bedeuten.

Sie erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können nach den im Hauptpatent beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden.

Die folgenden Herstellungsweisen sollen die. Erfindung weiter veranschaulichen, ;Jedoch nicht beschränken.

B ei s p,

1-Propargyloxy-3-n~heptyloxy-propanol-(2)

Zu einer Mischung von 3 Mol n-Heptanol und 8 ml einer 0,3 #igen lösung von Bortrifluorid in Äther gibt man tropfenweise 1 Mol 1~Propargyloxy-2,3-epoxypropan, wobei

- 4 -.
. 209816/1682 BAD ORKä.NAL

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gut gerührt und die leaperatür zwischen 60 un4 70⁰C gehalten wird.

Man läßt 20 Minuten in Berührung, kühlt dann ab und fügt 20 ml V/asser zu. Das überschüssige Heptanol wird bei vermindertem Druck verjagt* Bas erhaltene Produkt wird bei

0,1 mm Hg bei 12O⁰C destilliert.

B e i s, J) i e_T 1 2

1-Propargyloiy-3-p-fluorphenoxy-propanol-(2)

Bs wird eine Lösung von ITatrium-p-fluorphenolat hergestellt (1,3 Mol p-ffluorphenol +0,9 Mol ÄaOH + 300 bjX Wasser) und das i-Propargyloxy^S-epoxypropan dazugeg©·* ben. '

Die Mischung wird 2 Stunden bei 6O⁰O gehalten. Dann läßt nan abkühlen und extrahiert zweiaal sit Äther· Die üthtrisohö lösung wird mit verdünnter Hatronlauge und dann eweimal alt Vaseer gewaschen«

Nach der Entfernung des Ijuaungsmlttels wird daa Produkt bei 0,01 mm Hg bei 130⁰O destilliert.

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_BAD

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,ι⁸. Λ

1 -Propargyloxy-3- {4-njethoxyphenoxy) -2~0~carbainyloxy-propari

1 Mol 1-Propar3yloxy~3-(4-iflethoxyphenoxy)-propanol*-(2) wird init einer Toluollösung von Phosgen (1,5 Mol) in Gegenwart von 1 Mol Diäthy!anilin behandelt. Die Temperatur ateigt rasch bis auf 60 bis 65⁰C. Nach 1-stündigem Kontakt bei dieser !Temperatur wird abgekühlt und es werden 50 ml Wasser zugegeben. Das überschüssige Phosgen wird entfernt· Das so erhaltene Chlorcarbonat wird direkt

2 bis 3 Stunden lang mit einem gasförmigen Ammoniakstrom behandelt·

Die Eoluollösung wird mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und men erhält ein kristallisiertes Produkt mit einem F » 94⁰C.

Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen I und II wiedergegeben. Die drei •raten Verbindungen der Tabelle I werden gemäß der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt» während die fünf anderen Verbindungen dieser Tabelle nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden· Die Herstellung der Verbindungen der Tabelle II wird in jedem Fall nach der in Beispiel 3 beschriebenen

Arbeitsweise durchgeführt.

2 0 9 8 1 S / 1 6 8 2 ^{BAD 0RK}*^!NAL

TABELLE I
TABLEAUI

CII

OH-C-H

= CH

O -

Rt	' N⁰	P..B.	°16^H21^C1O5	P.II.	E/	20	VO	C	Anal	y s e	ilimentai	Cl	gef.	r e Slementaranalyse	O	Cl ■
	Nr.	Summen-	^IeO₃	MoI.-	P Kp	H D		65,97	CaI	c u 1	ύ ber.		C	T χ 0 u τ έ
		formel	Gew.	■"■ir			67,25	H	0	N		66,01	H
	67-40 ·'.'	R_nH₂₀O₅	200,27	106/0,01	1,4496		68_>3f:	10,07				67,07	10,08
χ "Hj-\ j ,— '"*tr Hi j	6741	C₁₂H₂₂O₃	214,50	107/0,01	1,4518		64,2D	10,55			Γ:8,47	68,22	10,25		Fs8,65
(C^igCHj	6742	^C15^H24°5	228,32	I2O/O,.·.	1,4520		66,08	10,59				64,45	10,54	27,54
4~(r-)C₆H₄	66256	C₁₂H₁₃TO₃	224,25	150/0,01	1,5119		65,14	5,84				66,15	6,01
4(OCH₃J-CgH₄	66260	^C15^H16°4	256,26	i60/0,01	1,5299			6,85	27,09			65,25	6,70
.2-6 (OCH₃)C₆H₃	6708	VA *	266,28	180/0,01			64,75	6,«?1					6.96"
2-4-5 (i C₃H₇) (Cl) (CH₃)C₆H₂					76,57					64,80			¹
	296,78	175/0,01	1,5273		7,15			76,58	7,15
	282,52			75°	6,45			6,65
6710
67Q2

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2,49

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m* ^ 209816/1682

vo in I CJ · I α <w ^- I — ö — • ι

<* CM

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Sie erflndungsgersäßen Verbindungen besitzen die gleichen pharoakologisaheH und medizinischen Eigenschaften via die Verbindungen der gleichen allgemeinen Formel gemäß den Hauptpatent. Sie sind an Tieren untersucht worden und sind insofern von besonderem Interesse als sie die Eigenschaften von francLuillzern und Myo-Belaxantien besitsen, ohne eine hypnotische, neuroleptische oder Kurare-Wirkung zu zeigen.

Qualitative Beurteilung

1. Wirkung auf das Verhalten

Die orale oder paventerale Verabreichung dieser Substanzen au Muse, Batten, Heerschweinohen» Katsen und Hund« sieht suerst eine leicht· Erregung aufgrund einer "Alkoholwirkung" nach sich, was ram bei eahlreichen Tran<iuiliÄ«n: findet» dann folgt eine Verlengeasiung der spontanen Aktivität, dann ein Absinken des Ku ekel tonne alt At&xie und eohlieSlioh eise Paralyse der freiwilligen Motriiität des asaendtnten Typs, ohne daß die Ateung merklich beeinflußt wird. Zu dieses Zeitpunkt ist der Haltuneareflex verloren. Sie Wiedergewinnung dieses Beflezes geichieht sehr schnell, wobei jedooh ein verlängerter Sedationerest

. " - 9 -209816/1682 bad

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ait einer Verminderung der Aktivität und der Reaktionsfähigkeit auf Außenreiee weiter andauert.

Die angegebenen Substanzen zeigen in Verlauf von zahlreichen Unteroucnimgen eine tranquiliaerwirkung, beispielsveiee bei der Ermittlung der Hyperaktivität, bei Loehscheibenversuchsn, bei Entweiohversuchen, bei Versuchen in Hinblick auf die Toiißltät der Aaqphetaaingrupp«, bei der Potenzierung und Heinduzierung von Barbiturate und Chloral und bei der durch elektrische Stimulierung induzierten Agreseivität.

3. Ajstikoavulaiye Wirkung

Die orale odes parenterale Verabreichung dieser Substansen bei Mäusen und Batten verhindert Konvulsionen, die durch CardiaEoI, Strychnin oder Elektroschock hervorgerufen werden. Sie klonlsohe Phase wird in Abhängigkeit von der Dosis unterdrückt oder verhindert, die tonische Phase wird unterdrückt, während die Mortalität gleich lull ist.

Auch bei Mäusen kann wiederum die kuratlve Wirkung dieser Substansen beobachtet werden, deren subkutane oder intravenöse Injektion die durch Cardiasol und Strychnin her-

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vorgerufenen Konvuleionakrieen verschwinden läßt.

4. Myo-Ralaxanti'enwirfcung

Die angegebenen Subatansen können die polyeynaptisohen Hedullarreflexe, vie beispielsweise den einsaitigen flexions· reflex und den gekreuzten Extenaionsreflex» unterdrücken. Dagegen werden die isonosynaptiechen Reflexe» wie der Patellarreflex nur bei sehr hohen Bcβen unterdrückt. Dies ist bei leicht anäetbetieierten Katzen bewiesen worden.

Bei der Maus wird durch diese Substanzen bei Dosen unter denen, die den kornealen Reflex unterdrucken, auch der pineale Reflex unterdrückt«

Die beschriebenen Substanzen können den durch die Sektion des Mittelhirns hervorgerufenen Zustaod der Muekaletarre beseitigen. Sie sind gleichermaßen in der Lage» den Gitter-Test (test de la grille) sna sodifisieren.

5. Keine hypnotiBche Wirkung

Wie elektroensephalographieche Untersuchungen «eigen, haben die angegebenen Substanzen kein· hypnotieohe Wirkung.

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S . fo^ne,

Die angegebenen Substanzen blockleren die neuroeuskuläre transaieelon In der Höbe der motorischen Platten nioht, wie die Untersuchungen a 3 ig en, die bei Fröschen (Iechiae, Öaetrokneaiue) und boi Hasen (Iechiaa, Torderer Tibialnerr) durchgeführt worden eind«

7» Keine paurolcpt^gche p^

Die genannten Substanzen verändern die Agilittlt, geseeeen duroh die Teote dee Drehitifte und des Zugee, nur bei Doeen in der HaQe der ataxieeben DoaIe. Ihre h^potheraleohe Wirkung 1st schwach.

QuantltatlT· Beurteilung

In der naohfolgenden Tabelle III eind die irgebnieoe in ng/kß angegeben, die bei verschiedenen Teats alt den Produkten ¥r· 66255« 6701 und 6716 von Tabelle II erhalten worden sind· Dl· verwendeten Kathoden eur Oevinnung der in Tabelle III -angegebenen Ergobnieee eindι

Beetiamiung der akuten Toxisltät, ßagecähert an reduilerte Mengen, auf oralem Weg bei Musenf

- 12 -209816/1882 ^BAD °^mmi

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Elioinierung der Agilität auf einem Drehstift mit der konstanten Geschwindigkeit von /χ,.:: ^tiaiigen/&Iiniatt durch Bestimmung der oralen Dosis _r die den Ausfall von 50 $£ der Here in weniger als 3 Minuten hervorruft?

die Bestimmung der oralen Doeie bei Mäusen, die 50 i» der l'iere gegen den Tod schUtxt, der durch eine für 95 5· der Tiere tötliohe 8tryebnindosia provoziert wird;

die gleiche Bestimmung mit Cardlazoli

die Bestimmung der oralen Dosis bei Mau θ en, die Einschlafen von 50 5» der Tiers hervorruft» die eine leichte Penthlobarbitaldosis erhalten haben» die fUr sich btl nur 10 $ der fit?· Schlaf hervorrufen kaanj

Btetiaaung der oralen Dooie, die die la Käfig bei KLhieen ■it Licht«elltn gtstseenen Verlagerungen bei der Unttr-Buchung der B>ptrsotilltÜt«phatt avf die HUlftt ver»in-

der oralen So sie bei lWueen» di* den pta*»l«B Eeflei bei 50 5» dtr Viert inhibiert (8ohoc3crtflei der Ohruusohel, erhmlttn alt Hilft tinte Haare· aa Blngftse dta öthörgangee)i und

Bestimmung der oralen Doeie, die bei 50 f» der Her· dtn Terlust des Haltuiigsrtflexes hervorruft.

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ΙΌ O CD 00

•	To2i«i- tät	^?Dreh stift	Stryck- nin- Jronvul- 8ionen	Cardia- zol- konvul- s ion en	Pen- thio- barbital- Poten- zierung ¹	pinea- ^! ler Reflex	Hypo- motili- tät	Verlust I des Hal tungs- reflexes
66255	1200	210	120	125	212	600	550	650
6701	>16OO	900	340	510	800	>1600	400	>1600
6716	1200	275	210	300	250	. 425	300	400 S

CD OO N) IS) N)

Claims

1. Diäther des in 2-Stellung eubetituierten Propaa-1,3 diols der allgemeinen Forrael

a-o - σ - η

CH₂-O-R'

worin R Wasserstoff oder eine CarbaiDylgruppe und B' eine verzweigt· oder geradkettige alipbatische Grruppe» deren Zahl yon Kohlenstoffatomen gleich oder kleiner ale 7 ist und die halogeniert sein kann, oder einen alt verschiedenen Gruppen, wie Halogen» Alkyl» Alkoxy» Aoyl, Aryl» substituierten Benitolkern bedeuten.

2. 1-Propargyloxy-3-n-heptyloxypropanol-(2).

3. 1-Propargyloxy-3-p-fluorphenoxy-propanol-(2)·

4. 1-Propargyloxy-3-(4-Dethoxyphenexy)-2-oarbainyloxypropan.

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