DE1695979A1

DE1695979A1 - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch N-haltige Gruppen substituierten Pyridazinderivaten

Info

Publication number: DE1695979A1
Application number: DE19671695979
Authority: DE
Inventors: Horst Dipl-Chem Boettcher; Becker Heinz G O Prof Dr; Guenter Dipl-Chem Pauli; Klaus Dr Wehner
Original assignee: Leuna Werke GmbH
Current assignee: Leuna Werke GmbH
Priority date: 1967-01-10
Filing date: 1967-01-10
Publication date: 1971-12-30

Description

Verfahren zur Herstellung von in 3--Stellung durch N haltige Gruppen substituierten Pyridazinderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

in 3-Stellung duch N-haltige Gruppen substituierten Pyrid-

_ azinderivaten d-er allgemeinen, Formel

Es ist bekannt, daß Derivate des 1'yridazins interessante

biologische Wirkungen aufweisen und als Herbicide und phar-

mazeutike von Bedeutung sind,

Es ist bekannt, die Hydroxy-Verbindungen diesem Stoffklas-

se ausgehend vom Maleinsäurehydrazid bzw. dessen Derivaten

herzustellen. Bei deren ReaktiGn- ut 2hospborozyohloxid

entstehen 2 ,6--Dichlgr:-pyridazin -bzw: _dessän: Deriväte-t . in.

denen« die Gliloratame sukzessiv dtQh.die inagruppe aus:

tau- ,gehbar :in.@`.tzr-efil.uu.ä:: c.@m:no@=i@Yriz3.ns _

v@rdr.raoh..d:emox@olrs- xh-velibee,e- Chlcrato« .-

@u_6--Stellün,g in .einem weitere Reaktionsschritt. reduktiv.

entfe2nt,: Der.Nachteil dieser Synthese liegt in der be-

ringen Variationsmöe@lichkeit, da zur Einlührulzg von wei-

teren_Substituenten in die 4- und/oder 5-Position des

Pyridazins 2-substituierte bzw. 2,3-disubstitüierte

leinsäuren eingesetzt vlerden müßten, die nicht leicht zu-

gänglich sind.

Es ist weiterhin bekannt,-durch Kondensation-von T3ucochlor-

säure mit Hydrazin bzw. dessen Derivaten4,5-Dichlor-pyrid-

azon-(3) bzw. dessen Derivate herzustellen, in denen sich

zwar das Chloratom in 5-Stellung leichte nicht jedoch das

Chloratom in 4-Stellung nucleophil gegen die ALiinogruppe

austauschen läßt. Der-Hachteil dieser Synthese b.F:steht so-

mit ebenfalls darin, da.ß es nicht mö-lich_ ist, auf diese

Weise 3-Amiuo-pyridazine mit Alkyl-, Aralhyl- ode- Aryl-

gruppen in 4= und bzw. oder 5- und bzva. oder 6-Stellung

zu erhalten.

Es ist weiterhin bekannt, daß die.Kondensation-von -#s -Ke-

tosäuren bzw. ir Ketosäureestern mit Hydrüzin oder dessen

Derivaten 6-substituierte Pysidazinone lieyert, die dehy-

driert und dann mit Phosphoxoxychlori4 ih die entsprechen-

den -6-substituierten 3-hletpyridazine übergeführt ,;erden,

die dann ihrerseits mit Amrionia#- . .unter -Druck die- .3;-@sno-

py ridazine erdeben. Dieser Syntheseweg hat den -Nachte il e

daß s .-Ketosäuren bzw,: -=Keo@a.re@:st:r nicht :zt@n

leicht zugänglichen Sub-t-nzzr"=:-hä:. Die lVlerrhl der-- . her noch nicht behaunt.

Zwech der Erfindung ist es, einen Syntheseweg zu finden,

der e s erülögllcht, die noch weitgehend unbekannten in

1-Stellung durch i-haltige Gruppen substituierten Pjrid-

azinderivüte der allgemeinen Formel

in einfacher -#2eise herzustellen. Die Auf;Ube der Erfin-

dung besteht darin, zur Synthese dieser Verbindungen Aus-

,an#ssubstanzen einzusetzen, die in guten Ausbeuten er-

h#'=l.tlich wind und den heterocyclischen Ring der herzu-

stellenden Verbindungen vorgebildet enthalten.

Liese kufjäbe mird dadurch gelöst, daß man zur Herstellung

von in J-Stellun:; durch RT-haltige Gruppen substituierten

P;ridaüinderivaten der allgemeinen Formel

in der R, - Vlassers soff, Amine-, .All Ylamino-, Ara11Ly1-

=.;zt@ino-,;-Al@ylT-forr@@Yl-ami no oder I@T-Ara1,lhT_föx.@yl°

amino-gruppenf

R4 = Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, ArallVl-, Hydroyyl-

oder Alkoxybruppen,

R5 = Wasserstoff, Alkyl-9 Aeyl--, oder Arälkylgruppen sowie

R6 = Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen

bedeuten können, erfindungsgemäß die an sich bekannten

s-Triazolo- L 4P3 bi -pyridazine der allgemeinen Formel

in der R4, R5 und R6 die obengenannte Bedeutung haben., in

einem oröanischen Lösungsmittel löst und mit einem Al)#jl-

oder Aralkyl halogenidj -sulfonat oder -sulf at bei 60 bis

200 00 quaternierta das Lösungsmittel abdestillierti die

entstandenen quaternären Salze mit einet alkalisch reagie-

renden Lösung versetzt und bei 60 bis 100 00 zu substituier-

ten Pyrida-zinderivaten der allgemeinen Formel I, in der

R3 eine N-Aralkyl N-f ormyl=amiuogruppe oder Wasserstoff

bedeutet, spaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen

Pyridazinderivate durch Umsetzung mit einer Säure zu sub-

stituierten Pyridazinderivaten der allgemeinen Formel I,

in der R3 eine Alkylanino- oder Aralkylaminogruppe bedeu-

tet, entformyliert.

Die Ziffernbezeichnung der Gruppen R wurde in 'Übereinstim-

mung mit der üblichen Bezifferung der Ring-C-Atome des

Pyridazinxings vorgenommen*

Quaterniert man mit einfachen Alhylhalogeniden oder Aral-

kylhaloGenideng so entstehen bei der alkalischen Ring-

spaltung die 3-(ß-A1Vl-ß-fo=yl-hydrazino)= bzw:

3@-(ß-aralkyl-ß--formyl-li@rdräzino)@-pyridazine, die sich durch

Kochen mit etwa 20 proz. Salzsäure leicht entfoxmylieren

lassen* Die freien 3L(ß@Benzyl-hydrazino)-py ridazine sind

in alkalischer LösunG ziemlich -empfindlich gegen Luftsau-

erstoff, der sie in hohen Ausbeuten zu den entsprechenden

3-(ß-Benzalhydraziro)-pyridazinen dehydriert. Da diese

Azomethine in saurer Lösung leicht h.ydrolysiert werden,

ist es möglich, auch die im Hydrazinteil unsubstituier-

ten 3=HJdrazino-pyridäzine zu gewinnen. -

y

.f.

Setzt man die Verbindungen der allgeäwnen Foz.@nel Ih in

einem pola2en organischen Lösungsmittel mit einem primä-

ren Alhy 1- oder Arall,5Tlhalogenid um,, das in ß-S tellung

z= lial;;-en eine Keto-" Carboxy- oder Nitrilgruppe be.-

sitzt, z. B. mit einem Phenacylhalogenid, Chloracet-onl

Chloracetonitril oder OhlflressiGsäu2eäthylester, und

spalte t man die entstandenen quaternären Salze alkalisch

so bewirkt man bei R3 eine Spaltung der N -N-Bindung und

erhält Verbindungen der all,erseinen Formel -I, in der

R3 ein Wasserstofi'atom bedeutet. Es entstehen 3-Amino-

pyrid azine ..

Als organische Lösungsmittel sind niedere Alkohole, Glykol,

Gylkoläther, Gljkolcarbonat, Acetonitril, Nitromethan,

Nitrobenzol oderDioxan, bei deren Siedepunkten die

Quatex°nierung glatt abläuft, besonders geeignet.

Zum Spalten der quaternären Salze werden vorzuSsijeise

wäßriäe Lösungen von Ätzulka lien, Alkalicar'bonaten, ,All_;li-

cyaniden oder eine methylalhoholische Lösung eines niede-

ren Amins verwendet.

Hat man durch Spalten der quaternäzen-Salze Verbindungen

der allgemeinen Formel I hergestellt, in der R3 eine

N--Alkjl -1\1-formyl-amino- oder eine @t-Ara@kyl-i@-zormyl-

aminogruppe bedeutet, so ist es gut möglich, diese Verbin-

duntien mit wäßriger Salzsäure in der Siedehitze zu-Verbin-

dunGen der allgemeinen Formel @=I in der .i@3 eine Alhylamino-

oder Aralkylaminobruope bedeutet, zu entformyliezen.

Die hergestellten Pyridazinderivate sind biolo-iseh aktive

Substanzen bzw. Zwischenproduhte für die Synthese biolo-

Sisch aktiver Substanzen, die beispielsweise als Pharma-

zeutika oder Herbicide vervrendbar sind.

Beispiel 1i

1498 g in bekannter Weise hergestelltes 8,F Dimethyl-s-'

trinzolo- '.1!-93b -py@#idazin v@urdcn rmit 12,7 g @enzyl-

chlorid in 20 ml Hitromethan 2 Std. ui RLICI'fluß -,ekocht,

das im Vakuum auf dem @assc@oad ahdestilliert

und der @i;c?@ätar@d äus Al'r-.ohol/kther umkristallisiert. Bs

.in quantitativer Ausbeute das entsprechende Quar-

tärsalz mit einem Fp. von 198 bis 200 00 erhalten.

C14 @150@i34 Ber. N: 20939 %

(274,75) Gef. 20,33

8,5 g des vorstehenden Salzes wurden in 30 ml Wasser ge-

löst, in denen ,vorher 4,35 g Kaliumcarbonat aufgelöst

worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Min. auf 70 00

gehalten, wobei sich ein gelbbraunes Ö1 abschied. Nach

Abkühlen und Abreiben kristallisierten gelbe Nadeln aus,

die aus Wasser umkristallisiert wurden. Es wurden 6,4 g

(80 % d. Th:) 3-(ß Formyl-B=benzyl-hydrazino)-4,6-di-

meth-;l pyridazin vom Fp. 124 bis 127 °0-erhalten.

014H16N40 Ber. 0: 65260 % H: 69:29 % N: 21986 ;$

(256,30) Gei. 65,52 fb 6,28 % 21,92

Beispiel 2:

595 g des im Beispiel 1 hergestellten 9.uartär-Salzes wur-

den in 15 m1 I-Zethanol gelöst und mit einer Lösung von 3,0 g

Diäthylamin in 10 m1 Methanol versetzt. Die Lösung wur-

de 30 Min. auf dem Wasserbad gekocht und anschließend

durch Destillation vom Methanol befreit. Der dunkle Rück:

stand erstarrte über Nacht zu gelbbraunen Kristallen,

die aus Wasser umkristallisiert wurden. Es wurden 3',2 g

(?3 % d. Th.) 3-(ß Formyl-ß benzyl-hydrazino)-4,6-rc7.i-

methyl pyridazin vom Fp. 124 bis 12? 0 0 erhalten.

In analoger Weise wurden folgende.Verbindungen hergestellte

deren Herstellungsbedingungen und Eigenschaften in der

Tabelle am Schluß der Beispiele angegeben sind:

Beispiel 3: 3-(ß-Foa.-tyl-ß benzyl-hydrazino)-4,6-diinethyl-

pyridazin

Beispiel 4: 3-(ß Formyl-ß benzyl-hydrazino)-4,5,6-tri-

methyl-pyridazin

:Beispiel 5: 3-(ß-Fo rmyl-ß-benzyl-hydrazino )-4-phenyl-

6-methyl-pyridazin

Beispiel 6:3-(ß-Formyl-ß-äthyl hydrazino)-4-phenyl-

und 7: 6 methyl-pyridazin

Beispiel 8: 3-(ß Formyl-ß benzyl-hydrazino)-4-hydroxy

-6-methyl-pyridazin

Beispiel 9:

19,9 g Phenacylbromid und 14,8 g in bekannter Weise her-

gestelltes 6,8-Dimethyl-s-triazolo- [ 4,3 b ] -- pyridazin

wurden in 20 ml Nitromethan 2 Std. am Rückfluß gekocht.

Nach Abkühlen über Nacht fielen 1497 g reinen quaternären

Salzes aus. Durch Einengen des Filtrats und anschließende

Kühlung wurden roch weitere 13,5 9 erhalten, die Gesamt-

ausbeute betrug 28,2 g-(81 % d. Th.). Es wurde ein Fp:

von 187 bis 189 0 0 gefunden.

0 15H115BrN40 Ber. C: 51988 % H: 4,36 % N: 15,14

(347922) Gei. 51977 % 4968 75 16s30

13,5 g des vorstehenden Salzes wurden mit 40 ml 10%iger

Natronlauge 14 Std. auf 90 00 erhitzt. Nach Abkühlen

über Nacht fiel neben wenig dunklem Öl ein gelber Kristall-

brei ausq der aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle um-

kristallisiert wurde. Es wurden 4,0 g 3-Amino-4,6-d.i-

menthyl pyridazin in Form von gelben Nadeln erhalten, das

entspricht 85 % d. Th... Der Fp. betrug 114 001

009H3 Ber. 0: 58,51 % H: 7,37 % N: 34,12

(123916) Gef. 58950 % 7961 % 34s20

f

In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt v»

duzen Hepstellungsbedingungen und Eigenschaften in der Ta-

belle am Schluß der Beispiele angegeben sind:

Beispiel 10 und 11: 3-Amino-4,6-dimethyl-pyridazin

Beispiel 12: 3-Amino-6 methyl-pyridazin

Beispiel 13: 3-Amino-4-phenyl-6-methyl-pyridazin

Beispiel 14: 3-Amino4-hydroxy-6-phenyl pyridazin

Beispiel 15: 3-Amino-4-methoxy-6-methyl-pyridazin

Beispiel 16-.* 3-Amino-4j6-diphenyl--pyridazin

Beispiel 17: :_

1,2 g nach Beispiel 1 hergestelltes 3-(B-Formyl-ß-benzyl-

hydrezino)-4,6..dimethyl-pyridazin wurden mit 295 g kenz.

Salzsäure 2 Min. gekocht. Beim Abkühlen fiel das Dihydro-

chlorid des 3-ß-Benzylhydrazin-4,6-dimethyl-pyridazins

als weißer Niederschlag vom Fp. 210 bis 215 00 (Zers.)

in einer Ausbeute von 1,2.g (35 % d. Th.) aus.

5,0 g des so heräestellten Dihydrochlörids wurden in 10 ml

Wasser gelöst und mit 1 n Natronlauge genau neutralisiert.

Das ausgefallene gelbe Ö1 kristallisierte nach Abkühlen

und Anreiben aus. Der Niederschlag wurde sofort abfil-

triert und aus Benzol/Benzin umkristallisiert. In quan-

titativer Ausbeute wurde 3-ß-Benzylhydrazino-4,6-diiaet12yl-

pyridazin vom Fp. 109 bis 112 0G erhalten.

C13 x16 N4 Ber. 0: 68,39 Ilo H: 7,06 °%o N: 24,54 n

Lief. . 67,98 7a - 7,15 ö 24142 jo

ii U o1 b iD c- t@ ( lf@ O tEN N L@ O

V C@ C@ C@ @N C` C@ t°1 c0 tf@ N L@ b

C@ L@ L@ N .:t tT tD 3' t0

N N .V V. UN V @@ t(\

r r v- 17- rN - r@-NNc@-

a V1 a a a t1 a a .t @' q - a a a 4

ü .i #.a .,1

N t@V N N # # 02

W

b r r rrrrr@ @rN_Narn-

#H@ @ Ü @ ) - Ü @ Ü @ @ ^ PI

t

x x x1 Ü sa x n; x x 1a w sa x x u1 sa

a O

d' Ü Ü Ü U W W @ @ @ @ Ü aj W Ö V

r .Ai.

IN @ N @ (N@ INt3 NC3 @@ @@ N

dä x x D0 x x1 x :@

111 `@ @@ \@ V #V I y@ -

e

- P

-:ä :3 ::j @ :.3 @ .'1 @ 01 U! N GO UJ U! U! CQ

u U1 O O u1 o b O O d O b - O o .f to

N r rn r r r W R cr c r r c-

O 8 O O O O O' O O O O O O O

vU A %D O O @D O O D O@ 'O -O O

Ho r r r @ c c- r c c. c r r

a

0

i

x x x ra x x sa x x w

"`A ,@ x 9.

$ aao 0 0 0 0 0 o o ca t

rNl .-@ipbd artHoW 6

x@ z z z z z z x z z z z

a w a n EC 9E @ 9 .A

-6! 8i ß@ S! äR cP 2t 9t b@ 3! G@ \ EC 6t

,.a u1 Co r3 L' u'% c- N U\ U1 0e-

N N N N N

ia O b O N o c- rx O O O O

a n o b o rn rn 4- .Y m b o a o .w

aq @h@ r c r r - A R r r r @ r ö

N O O O U1 N O ri ri O u@ rt ri

es ri N . N N r N N O o r r 0 0

4 D a a t1 14

-1 q U q a a N - a r1 #r1 4 O a 'l @i

O H U r1 ri -ri ri #rl IH ri N r1 r1 1l ri

ri q:qj O .O ,0 ,O ,O .O ,D +@ #1@ ? N #O 7p ,O #!@ 3p

41 0 \ to Co t0 CO @N t11 V Ü C@ # N Ü Ü

CO p, O@ - u1 #:@ l@ N G% r1 #a Co - UN .#-! M

f2 ä pq r c-r r- c- N c a a r c -t1 a

0 .a

r4 6

H q .i ja ö c@o ..'od

o +@ +# a -@ y +@ +_ a

ca o u u 0 !i ra rs o v o o ri o

en a s a o. .0 a a a E: H .o ü H

d o 0 0 0 0 0 ri O ö 0 o O ° o #-i o

@i si H p -N ?i A u 7-1 fl ?C H :e H

14 a .@ y pi =' v 'r, 4- +- a A o +@ .q 4»

#O rt ri r! I #r7 U Y ri .r1 ri .ri ri #r1 #rf 4- !i

a

1

@ö j y ro .is ö ä ö

a a a a

H ö 0 a NF ririÖr#i0 JNOr1000

ri .a h" 0 O Pa ri P! -p .r1 :1 r -p i-

,.-: t7 O 4 .is O 1:@ 0 0 U V

rI O ü U U t1 a O a U U U

H ri e-UI ri rU#I U O '@ #P r1 U a :J :1 b U t1 '3 U

0 0 u ?, h Pa ri ri ,% ri A a (t :c r4 H rj H Ft H

.la @@ C7 N - - 7a N a O 0 R O - 0 O .1

G i@ a a il N N ,a a 0 r p l t-I ,,-q@ S1 r,q@ ,,-q@

d d8.i'-Oi C7p@ä:aR01WUV:-fUWOU

b

Iqä U Ü E CJ Ü Ü# Ü Ü EI

x x x :a . :s x x x ... a: #-@ :d x :a

a.

@' ö 0

ö a ° `@` ^s`y' ri a :I .a :ä L :u

v 14 fei W wJ ti U Ei W # i# o # .aw

w as E# Ea #

1ö

M

t>.

a r cJ ..@ UN @@ t@. tq :@ O #- M to

- cr ` r c r c c

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 'in 3-Stellung durch N-haltige Gruppen substituierten Pyridazinderivaten der allgemeinen Formel \d !i r- W 17N @

in der R3 - Wasserstoff, Amine-, Alkylamino-, Aralkyl- amino-, N;-AlkylhT-tormylamino oder N-Aral- ky1- r1-formyl-amino-gruppen, $4 = Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aral1.y1-, Hydroxyl- oder Alkoz.y-gruppeil, R5 = Wasserstoff, Alkyl-, Aryl oder Aralkyl- gruppen sowie R6 = Alhyl-, Aryl- oder @ral?y;Tl@uppen bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, dar man an sich bekannte s-Triazolo- f' 4,3 b@ --pyridazine der allGemeinen

Formel 6

in der R4, R5 und R6 die obengenannte Bedeutung J.labens in einem or@anischen.Zösungsmittel löst und mit einem Alkyl- oder Aralkyl-halogenid, -sulfonat oder sulf at bei GO bis 200 00 quaterniert, das Lösungsmittel abdewtil-, liert, die entstandenen quaternären Salze mit einer a1-

kalisch reagierenden Lösung versetzt und bei 60 bis 100 00 in 5 Minuten bis 14 Sunden zu substituierten Pyridazinderivaten der allgemeinen Formel I, in der 1H3 eine N-Alkyl-N-formyl-aminogruppe, eine N-Aralkyl- IZ-forniyl-aniinogruppe oder Wasserstoff bedeutet, spaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Pyridazinderivate durch Umsetzung mit einer Säure zu substituiertrn Pyrid- azinderivaten der allgemeinen Formel I? in, der R3 eine Alkylamino- oder Aralkylaminogrupp e bedeutet, ent- formyliert. 2. Verfahren nüch Anspruch 1, dadurch Uckcnnzeichnet, duß man die Verbindungen der-allgemeinen Formel II in einem polaren organischen Lösungsmittel löst und mit einem primärer Alk3-1- oder Aralizylhalogenid, das in ß-Stel- f lang zum Halogen eine geto-, Carbalkoxy= oder Nitril- öruppe besitzt, duaterniert und die entstandenen Salze zu 3-Aminopyridazinen, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoff bedeutet, spaltet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösun;smittel einen'niederen Alkohol, Glykol, Glykoläther, Glykolcarbonat, Acetonitril, Nitromethan, Nitrobenzol oder Dioxan verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die quatern;.exung beim Siedepunkt des Lösung: -

mittels vornimmt. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch #;ehennzeici-#net, daß -üan zum Spalten des quate2nären Salzes als a1lvalisch

reagierende Lösung eine wäßrige LösunE-tzalkalien, Al-

kalicarbona ten, Alkalicyaniden oder eine me tllylal Hoho- - lische Lösung eines niederen Amins verwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch daß man die gegebenenfalls erhultenen Vorbindun.en doy allgemeinen Formel I, in der R3 eine N-.41@.@y1 IT-formyl- amino-oder eine IZ-AralILyl rT-form-l-cmino@ruppe bedeu- tet --mit vjäßri;er Salzsäure -in der Siedehitze zu Ver- bindun#en der ällbemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylamino- oder Aralkylaanino;ruppe bedeutet, ent- formyliert.