DE1695798A1 - Neue Ester der 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-Reihe und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Neue Ester der 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-Reihe und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1695798A1
DE1695798A1 DE19671695798 DE1695798A DE1695798A1 DE 1695798 A1 DE1695798 A1 DE 1695798A1 DE 19671695798 DE19671695798 DE 19671695798 DE 1695798 A DE1695798 A DE 1695798A DE 1695798 A1 DE1695798 A1 DE 1695798A1
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dihydrodibenzo
thiepin
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piperazino
chloro
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Edita Adlerova
Jiri Dr Jilek
Jirina Metysova
Miroslav Dr Protiva
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Spofa Vereinigte Pharma Werke
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description

Meine Akte: 1374 Dr.J./Hl.
SPOi1A, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Praha
Neue Ester der 10~Piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b,f)· thiepin-Reihe und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Ester der iO-Piperazino-10,11- -dihydrodibenzo (b,f) thiepin-Reihe der allgemeinen Formel I
\w
worin n=2 oder 3, r'1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom in einer der Stellungen 6,7 oder 8 und R einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
209810/ 1924
Diese Verbindungen besitzen hohe zentraldämpfende Aktivität, so daß sie als Mittel zur Behandlung von schweren Geisteskrankheiten, insbesondere vom Schizophrenie-Typ, geeignet sindo
Eine typische Verbindung gemäß der Erfindung stellt beispielsweise das 10- ]4— (-Acetoxypropyl)piperazinol-iO,'11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, das in Form seines kristalli— nischen Dimaleats untersucht wurde. Nach intravenöser Verabreichung an Mäuse bewirkt dieser Stoff beim Test mit einem rotierenden Stab Störungen der"Bewegungskoordination in durchschnittlicher Gabe von 4-35 Ug/kg (ED 50). Bei demselben Test zeigt das zu einem Vergleich herangezogene Chlorpromazin einen ED%ert von 620 /ig/kg. Der erfindungsgemäße Stoff ist demnach wesentlich wirksamer als Chlorpromazin, das als bewährtes Mittel zur Behandlung van schweren Geisteskrankheiten vom Schizophrenie-Typ bekannt ist. In höheren Gaben ist die dämpfende Wirkung des erwähnten Stoffes langzeitig und hält bis zum anderen Tag an. Der Stoff zeigt auch eine bemerkenswert hohe Wirksamkeit beim Test der Thiopentalnarkosepotenzierung, ebenfalls bei Mäusen: in einer Gabe, die 2,5 % der mittleren Dosis letalis (LD 50 = 38 mg/kg i.V., Maus) ausjmacht, verlängert er nach intravenöser Verabreichung die Thiopentälnarkose 18,9 mal. Bei den im Benzolkern mit einem Halogenatom substituierten Verbindungen ist die zentraldämpfende Aktivität noch ausgeprägter.
20 9810/1924
Der interessanteste erfindungsgemäße Stoff ist 8-Chlor- -IO-Q4—(3-prOpionoxypropyl)piperazinoJ-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin in Form seines Di(hydrogenmaleats). Dieser Stoff ist in Wasser nur wenig löslich und deshalb konnte er pharmakologisch bloß nach peroraler Verabreichung untersucht,werden· Die. mittlere wirksame Gabe beträgt beim Test mit rotierendem Stab 3 mg/kg (Maus, KD 50). Die Toxicität ist verhältnismäßig gering (LD 50 = 155 mg/kg, Maus, p.o.),« Im Vergleich mit ChlO2> promazln, das ebenfalls Mäusen peroral gegeben wurde, wurde bei dem erfindungsgemäßen Stoff etwa eine 2mal höhere zentral dämpfende Wirksamkeit gefunden. Die kataleptische Wirkung ist ungefähr dieselbe wie bei Chlorpromazin.
Der erfindungsgemäße Stoff weist keine Antireserpinwirksamkeit auf.
Gemäß der Erfindung stellt man die Ester der allgemeinen Formel I so her, indem man einen Alkohol der allgemeinen Formel II
20ä810/?k*oH
1 ■
worin η und R dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R2COOH (TU)
ρ
worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, acyliert, wonach man die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.
Als ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel XII kann man am besten das Chlorid oder Anhydrid verwenden, wobei als Reaktionsmedium für die Acylierung inerte organische Lösungsmittel, wie aromatische oder halogenierte aliphatisehe Kohlenwasserst:offe, insbesOndere Benzol und/oder Chloroform^ geeignet sind·
Bei Verwendung eines Überschusses des Acylie-rungsmi%tels verläuft die Reaktion glatt bereits bei Zimmertemperatur, beim Stehen einer lösung ,aller Beakti^skomponenten, Durch übliche Aufarbeitung des 3teaktionsigemisches gewinnt man die Verbindun·;· gen der allgemeinen Formel I in Form von rohen Basen, welche man durchs Neutralisieren mit geeigneten Säuren in entsprechen·- de Salze überführt, die zur Herstellung von Arzneimittelforraeu dienen können.
9^10/192 4
1, Zu einer Lösung von 2,5 g 10
piperazino]-iO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einem Gemisch von 10 ml Benzol und 5 ml Chloroform gibt man unter Rühren 2,5 ml Acetylchlorid zu, läßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, danach verdünnt man es mit 20 ml Benzol und 20 ml Wasser und schüttelt es mit 5 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung durch. Die Benzolschicht trennt man ab, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dämpft sie ein. Man erhält 2,07 S Öliges 10-[4-(5-Acetoxypropyl)piperazino]-10,11-dihydro- -dibenzo(b,f)thiepin, welches man in einer ätherischen Lösung mit Maleinsäure neutralisiert. Man gewinnt 2,20 g kri« stallinisches Dimaleat mit P. 157 - 1580C (Aceton mit wenig Wasser).
2. Die Reaktion von 5,5 g 7-Chlor-iO-T4-(5-hydroxypropyl)-- -piperazinoj -10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin mit 5,2 ml Acetylchlorid in einem Gemisch von 15,5 ml Benzol und 7 ^l Chloroform führt man ähnlich wie im vorstehenden Beispiel durch. Durch ein analoges Isolierungsverfahren gewinnt man 5,1 g rohes 7-Chlbr-iO-i^-(5-acetoxypropyl)piperazinoJ-iO>11- -dihydrodibenzö(b,f)thiepin, welches nach Neutralisieren mit Maleinsäure das kristallinische Maleat mit P. 171 - 175 C (Aethanol) in einer Ausbeute von 2,6 g liefert.
209810/1924
3· Zu einer Lösung von 3»5 g S-
-äthyl)-piperazino~| -I0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 15 ml Benzol und 5 ml Chloroform gibt man 4,0 ml Acetyl- -chlorid zu und läßt das Reaktionsgemisch 24· Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach verdünnt man es mit 50 ml Benzol, versetzt es mit 50 ml Wasser, alkalisiert es mit konzentriertem wässrigen Ammoniak und schüttelt durch« Die Benzolschicht trennt man ab, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 5»8 g. rohes 8-ChIOr-IO-£4-(2-acetoxyäthyl)piperazinoJ-10,11-di- -*hydrodibenzo(b,f)thiepin, weiches nach der vergleichenden AloO^-Dünnschichtchromatographie einer Probe kein Hydroxy- -derivat enthält. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aceton liefert es das entsprechende DJthydrogenmaleat) mit P· 160 —161° G (wässr. Aceton).
4. Ähnlich wie im Beispiel 3 acetyliert man 3,0 g 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)piperazinoj -10,11-dihydro- -dibenzo(b,f)-thiepin mit 3>5ml AcetylChlorid in einem Gemisch von 15 ml Benzol.und 5 ml Chloroform. In fast theoretischer Ausbeute erhält man rohes 8-Chlor-iO-|_4-"O~aCe^~ -oxypropyl)piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, welches man dunch Neutralisieren mit Maleinsäure in das entsprechende Di(hydrogenmaleat) mit F. 163 - 164 C (wässr. Aceton) überführt.
209810/192Λ
5. Zu einer Lösung von 2,8 g 8-Clilor-10-L4-(3-hydroxj- -propyl)-piperazinoj -iC^II-dihydrodibenzoCfc ,f)thiepin in 15 ml Benzol und 5 ml Chloroform gibt man 3 ml Propionyl- -chlorid zu und läßt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach setzt man ^O ml Benzol, 3 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung und 50 ml Wasser zu und schüttelt das Gemisch durch. Die abgetrennte organische Phase trocknet man über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. In fast theoretischer Ausbeute erhält man rohes Q-Chlor-iO-^-Cj^piOpionoxy- -propyl^piperazinoj-iOjii-dihydrodibenzoCb^f)thiepin, welches durch Neutralisieren mit Maleinsäure das entspre— chBttde DiChydrogenmaleat) liefert. J\. 159° G (wässr.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Ίο Neue Ester der lO-Piperazino-iOjii-dihydrodibenzo-(B,f)-thiepin-Reihe der allgemeinen Formel I
    worin η·2 oder 3, R1 ein Wasserstoff- oder ein'Halogenatom
    in einer der Stellungen 6,? oder 8 und R einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze,
    2. iO-[4-(3-Acetoxjpropyl)piperazinoJ-10,11-dih3rdro- dib en zo (b,f) thi epin und --dessen Pimaleat.
    -9-
    '.20981'0/:i92i
    J. 7-Chlor-iO-i4-(3-acetoxypropyl)piperazinoJ-10,11- ~dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Mal eat «■
    4-, 8-Chlor-iO- j*4-(2-acetoxyäthyl)piperazino] -10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat).
    3» e-Chlor-iO-Jjl·-(3-acetoxypropyl)pipex>azino| -10,11-dihydrodibenzo(b,i!)thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat).
    6„ " 8-ChIOr-IO-[^-3(-propionoxypropjl)piperazinq]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)th±epin und dessen Di(hydrogenmaleat)Λ
    7β Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der allgemeinen Formel I
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel II
    ^N
    -10-
    CCHJnOH 209810/1924
    - ίο -
    worin η und R dasselbe v/ie in Formel I bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
    R2COOH (III)
    worin E dasselbe wie in Formel I bedeutet, acyliert, wonach man die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführte
    8. Verfahren nach Anspruch 7,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man als ein reaktionsfähigea Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel III das Chlorid oder Anhydrid an*- wendet.
    9_. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Acylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol und/ oder Chloroform durchführt.
    209810/192
DE19671695798 1966-11-29 1967-11-21 Neue Ester der 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-Reihe und Verfahren zur Herstellung derselben Pending DE1695798A1 (de)

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BE757926A (fr) * 1969-10-25 1971-04-01 Spofa Usines Pharma Reunies Procede de preparation de nouvelles amidoximes de la serie des 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepines et leurs sels, ainsique les produits obtenus
BE759278A (fr) * 1969-11-25 1971-04-30 Spofa Usines Pharma Reunies Procede de preparation des nouveaux esters de la serie de 10-piperazino-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/ thiepines et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus
CH554362A (de) * 1970-07-30 1974-09-30 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur herstellung von neuen estern tricyklischer piperazinoalkanole.

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