DE1695716A1 - Trizyklisch-kondensierte Dibenzoheterozyklische N-Carboxamide,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MÖNCHEN 23,

CLEMENSSTRASSE

TELEFON 345067

TELEGRAMM-ADHESSE: INVENT/MDNCHEN

TELEX 5-29 686

P 16 95 716.7-44 u.Z.: C 693c (vdB/or) 546

13. Juni 1970

E. R. SQUIBB & SONS, INC. New York, N.Y., V.St.A.

"Trizyklisch-kondensierte Mbenzo-heterozyklische N-Carboxamide, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität; 29. April 1966, V.St.A., Nr. 546

9ie Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

Il

C-NR¹R²

N-(CHR)

(CHR)_n-X-(CHR)_p

in der R Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein mono-

2 0 9 8 10/1919

BAD ORIGINAL

1 2 syklischer Arylreet bedeutet, R und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein niedriger Alkylreat oder ein niedriger

12

AralkylreBt bedeuten, oder die Gruppe HR R susGaisaen ein heterozyklischer Rest der Formel -

ist, in der X¹ die Reste ~NH~, -O- oder -CHg- bedeutst, r gleich 1, 2 oder 3 ißt und Br Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Alk.oxyrest, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkanoyloxyalkylrest, ein Hydroxyalkoxyaikylre&t oder ein Dialkylamino-alkoxy-alkylrest ist; bei welchen Resten die Alkyl-, Alkanoyl- und Alkoxyreste niedrige Alkyl-, Alkanoyl- und Alkoxyreste sind, R"* und R gleich oder verschieden sind und Wass&r3toff, ein Halogenatom, ein Alkylrest, ein Cycloallgrlrest, ein Cyanrest, ein 2-Ialogenalkylrest, ein Alkoxyrest, ein Alkylthiorest, ein AlkylBUlfinylrest, ein AlkyX-sulfonylrest, ein Halogenalkoxyrest, ein Halogenalkylthiorest oder ein Amidosulfonylrest oder Ν,Ν-Dialkylanddosulfonylrest bedeuten, wobei die Alkylreste dieser Gruppen niedrige Alkylreste sind, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, ra gloioh null öder 1, η gleich null, 1 oder 2 und ρ gleich null, 1 oder 2 sind und die Summe von m + η + ρ = 1 bis 3 ist, oder deren Salze. . ·

2 0 9 810/1919 ^BAD

1^95716.

Beispiele für heterosyklische Reete der Formel

sind Piperidylreste {d.h·.'Piperidino-, 2-Hperidyl-, 3-Piperidyl- und 4-Piperidylreste)» Alkylpiperidylreste ait niedrigen Alkyl-

>_} festen (a.B. 2,3 oder ^Alkylpiperidino- oder 2,3» oder 4-AUcylpiperidylreete), oder 2, 3» oder 4-N~Alkyl~2,3> oder 4-Alkylpiperidylreste, Alkoxypiperidylreste, 3^rrolidylreste, Alkylpyrrolidylreste, Alkoxj^pyrrolidylreste, Piperasylreste, Alkylpiperaaylreete (c.Bt der W *-Methylpiperasinorest)_t Dialkyl-

' piperassylreste, Alkoxypiperaßylreste, Rydrojqralkylpiperaiiylreete (β'»Β· der N-(2-Hydroxyätliyl)pipsraainor03t), Alkanoyloxyalkylpiperaßylreste (ζ·Β· der N ~{2-AcetO5£yäthyl)piperaziaorest), E^droxyallcoxyalkylpiperazylreste (e.B. der ir-(2-Hydroxyät}'iyl)-

. piperazinorest), Bialkylaininoalkoxyalkylpiperazylreste (ζ·Β. der M⁴-(2~DiEiethylaciinoätLoxi^räthyl)piperasinore3t) und Homopiperasylreste. .

Die Ausdrücke "niedriger Alkylreet" und "niedriger Alkoxyrest" eohliessen sowohl geradkettige wie versweigtkettige Beste von' weniger als 8 Kohlenstoffatomen ein. Alle vier Halogene fallen unter den Begriff Halogen. . ...

20981071919

Unter monozyklischen Arylresten sollen Phenyl und substituierte Phenylreste, wie Alkylphenyl, z.B. o-, m- oder p-Tolylreste oder der Äthylphenylrest, Dialkylphenylreste,z.B. der p-Xylylrest, Alkoxyphenylreste, z.B. der JSiethoxyphenylrest, Halophenylreste, z.B. der Chlorphenylrest oder Bromphenylrest und dergleichen verstanden werden, wobei die Alkyl- und Alkoxy subs ti tuenten niedrige Alkyl- und Alkcxyreste sind.

Als Salze der neuen Verbindungen kommen die durch Säureaddition entstandenen Salze, insbesondere die nichttoxischen Säureadditionssalze in Frage. Zur Herstellung der Säureadditionssalze sind unter anderen die anorganischen Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren, wie die Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Essigsäure und Bernsteinrsäure verwendbar. .

Die neuen Verbindungen sind therapeutisch aktive Verbindungen, die als anticonvulsivische und antiepileptische Mittel zur Behandlung von Epilepsie (Grand mal), epileptischen Anfällen (Petit mal),'zeitweiliger Gehirnlappenepilepsie und Trigeminus-Iieuralgien verwendbar sind. Zu diesem Zweck können sie oral oder parenteral in Tabletten-, Dragee- oder injizierbarer Form oder dergleichen durch Einverleibung der geeigneten

Dosierung der Verbindung mit Trägerstoffen gemäss der pharma-

zesitischen Praxis angewendet werden.

2 0 9810/1919 ...

BAD ORIGINAL

Die Dosis für Menschen kann anfänglich etwa 200 mg betragen, :zwei- oder dreimal täglich verabreicht, Biese Dosierung könnte vier bis sechs Tage gehalten und dann auf etwa 400 mg gesteigert •werden, zwei- oder dreimal täglich, sur vollständigen therapeutischen Behandlung.

;Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

C-Cl

N-(CHR)

(CHR)_n-X-(CHR)

: mit Ammoniak öder einem Amin, entweder in Abwesenheit oder in Gegenwart von Löeungemittela, wie Benzol, Toluol oder Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter temperatur, d.fcu 20 bia :150°C, in einem verschlossenen Heaktionsgefäse» hergestellt werden·

209810/1919

Die Carbonylohloride der Formel II» die ale AuBgangsmaterial verwendet werden, werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

H N-(CHR)

(CHR)_n-X-(CHR)

alt liioegen in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder !Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. ...

Die Verbindungen der Formel III können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die abhängig von der bestimmten gewünschten Verbindung gewählt werden.

Die Verbindungen der Formel HI₉ in der X Schwefel bedeutet, m gleioh 1, η gleich null und ρ gleich 1 ist, werden durch Umsetzen eines <*,oL*-Dihalogen-o~xylol8 mit einen in geeigneter Weise substituierten o-iminomercaptobenzol in einem lösungsmittel , wie Essigsäure oder Ν,Ν-Dimethylfonaamid bei erhöhter Temperatur hergestellt.

Die Verbindungen der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, λ gleich 1, η gleioh null und ρ gleich 1 ist, werden hergestellt

209810/1919

durch Umsetzen eines niedrigen Alkyleeters der o-(Halomethyl)-benzoesäure mit einem o-Nitrophenol_t wobei ein Alkyl-o-(o-nitrophenoxymethyl)benzoat (XV) erhalten wird, Reduktion von (ZV) in bekannter Weise zu einem Alkyl-o-(o-ainiiiophenoxymethyl)ben2oat <(V), Verseifen von (V) durch bekannte Verfahren au einer o-(o*» Aminophenoxymethyl)benzoeߣurs (VI), DurohfUhren eines Ringschlusses mit einem Carbodiimide z»B« Dicyclohexylcarbodiimid, zu einem Diben2o/b_tf/"/i,4/oxezocin-ll-oa (VIZ) und BCÜlieBsiich Reduktion von (VII) mit Lithiumaluminiuahydrid oder Natriumborhydrid zu einem ll_f12-Dihydrodil3onE/b,f/ ^14/⁰X⁸-²⁰⁰*¹¹ (VIII)·

und R haben dabei die vorgenannte Bedeutung: *

NO,

r ι

_ Ulkyl-0_oC

ClCH,

NO,

I Alkyl

— CH,

209>8Ί0/1919

(IV)

1635716

0-CH,

(VI)

(VII)

N CH,

0—CH

209810/1919

(VIII)

'Geeignete o-Nltrophenole sind Halo-o-nitrophenole, wie das 3-Brom-2-nitrophenol, 4~Brojn-2«nitrophenoi, 5-Brom-2-nitrophenol, 3-Ohlor-2-nitrophenol, 4-Chlor-2-nitrophenol, 5~Chlor-2-nitrophenol und 6-Chlor-2-nitrophenoli Alkyl-o-nitrophenole wie i-Nitro-o-kresol, 2-Hitro-m-kresol, 4-Nitro-m-kresol, und 3-Nitrop-kresol; Cyan-o-nitropkenole wie 3-Hitrosalicylonitril und 3rNitro-4~hydroxybensonitril; Alkoxy-o-nitrophenole wie 3-Methoxy- ' 6-nitrophenol und 3-Methoxy~2~nitrophenol; und(Trifluoraiethyl)-o-nitrophenole Viie das 2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenol.

Geeignete niedrige Allylester der o~(Halomethyl)benzoesäure (hergestellt aus den Alkyl~o-methylbenzoaten durch Umsetzen mit Sulfurylchlorid) sind Alkyl-o-(halomethyl)halobenzoate wie Äthyl-6-chlor-r-o-( chlormethyl Jbenzoat, Me thy l-5-chlor-o-( Chlormethyl )-benzoat, 3-Chlor-o~(chlormethyl)benzoat, 5-Brom-o-ichlormethyl)-benzoat und 4-Brom~o-(chlormethyl)benzoat ; ferner Alkylester der Cyan-o-(haloalkyl)benzoesäure, wie Methyl-6-cyan -©-(chlormethyl )benzoat (hergestellt über 6-Chlor-o-tolylsäure und Kupfer-I-cyanid und folgender Veresterung und Chlorierung). " i

Verbindungen der Formel III, in der X Schwefel und m, η und ρ jeweils t bedeuten, werden durch Umsetzen eines o-Kitrobenzylmercaptans mit einem Alkylester der o-(Malomethyl)benzoesäure hergestellt, wobei ein Alkyl- o-(o-nitrobenzylthiomethyl)benzoat (IX) entsteht, das einer ähnlichen Reaktionsfolge wie oben unterworfen wird, nämlich a) ainer Reduktion, b) einer Verseifung, c) der Zyklisierung und d) der Reduktion, wobei (X) erhalten wird, und 2$ und R⁴ die genannte Bedeutung haben :

209810/1919

HoSH

Alkyl—O₂C

209810/1919

(c)

■> R³

(X)

Zu don geeigneten O-NitrobGnzylmsrcaptanen Gehören (iprifluormethyl)-O-Xiitrobcnaylmerc£ptane, wie 4-(Trifluorzaethyl)-0-nitrobenzylmereaptan ( hergestellt duroil die Bßßktioaafolseί

bromid —> methyl)toluol

2-Kitro-4-(trifluor-

2-Hitro-4-(trifluoriae"Öi3rl)ben2ylbroiaid —* -o-nitrobea3yl£i8rcapt8!n ) ; Halogen-o-nitro-

«de 3-CllLor-o-iiitrobcnsylaäroaptan (hergestellt durch Broraieruns von 3-Chlor*-o-nitrotoluol cum benzylbromid und umsetzung mit bekannten Methoden zum 4-Chlo3>-o-nitrobeni!ylmeroaptEin ( hergestellt aue 4-Chlor-o-nitrotoluol wie beschrieben) , und 5-Bron-o~nitroben2ylmercaptan

209810/1919

(hergestellt wie beschrieben aus 5-Brom-o-nitrotoluol).

. Verbindungen der Formel III, in der X Sauerstoff und m, η und ρ jeweils 1 bedeuten und R^ und E^ die eingangs genannte Bedeutung haben (Xl) werden wie oben hergestellt, wobei jedoch

Vansteile des o-Nitrobenzylraercaptans ein entsprechender o«IIitro- ·. benzylalkohol verwendet wird.

(XI)

N-CH₂

CH₂-O-CH₂

Zu den geeigneten o-Nitrobenzylalkoholen gehören (Trifluormethyl)· o-nitrobenzylalkohole, wie 4-(Trifluormethyl)~o-nitrobenzylal-«

' kohol (hergestellt durch die Reaktionsfolge : 2~Nitro~4~( trifluoraethyl)toluol —> 2-Nitro-4*-(trifluormethyl)bengoesäure —^ 4-(2rifluormethyl)-o-nitroben3ylali:ohol) ϊ Halogen-o-nitrobensylalkohole, wie 4-Chlor~o~nitrobenzylalkohol ( hergestellt durch' die Reaktionsf olgs : 4-Chlor-o-nitrotoluol —^ 4-Chloro-nitrobenzoesäure —?> 4-Ciilor-o~nitrobenzylalkohol ) ; und . 3»BrbsHO-nitrobenzylalkohol ( hergestellt durch die gleiche Reaktionsf öle 9, wobei anstelle des 4-Chlor-o-nitrotoluols das

.' 5-Brom-o-aitrotoluol, verwendet wird. . .

209810/1919 BAD ofbgjnal

Verbindungen der Formel III, in der X Sauerstoff oder Schwefel, m gleich 1 , η gleich null und ρ gleich null sind, werden durch eine Reaktionsreihe geaäse der folgenden Formelreihe hergestellt, die als Seispiel die Herstellung des Thioprodukte angibt und wobei R, R und R die eingangs genannte Bedeu haben :

(XII)

(XIII)

209810/1919

(XIV)

(XVI)

Als geeignete o-Chlornitrobenzole, die als Ausgangsmaterial verwendbar sind, können folgende genannt werden: o-Chlornitrobenzol; Halogen-o-chlornitrobenzole, wie 2,5-Bichlornitrobenzol, 2,4-Dichlornitrobenzol, 2-Chlor-5-fluornitrobenzol und 2-Chlor-4-fluornitrobenzoli weiter Alkyl-o-chlor-

209810/1919

nitrobenzole mit niedrigen Alkylgruppen, wie 5-Alkyl-2~chlornitrobenzole ( z.B. 5-Methyl-2~chlornitrobenzol, 5-A*thyl-2-chloraitrobensol, 5~n- Propyl-2-chlornitrobenzol und 5-n-Hexyl-2-chlornitrobenzol) } iind 4-Alkyl-2-chlornitrobenzole ; AIkoxy-o-chlornitrobenzolej. wie 5-Alkoxy-2-chlornitrobenzole mit niedrigen Alkoxyresten (z.B. S-Methoxy-^-ehloroi trobenzol, 5~Xthoxy-2-chlornitrobsnzol, 5-n-Propoxy-2~chlornitrobenzol und 5~n~Hexyloxy-2-chloiⁱnitrobenzol) ; und (Trifluormethyl)-o-chlornitrobensole, wie 5-(Trifluormethyl)-2-chlornitrobenzol, und 4-(Trifluormethyl)-2-clilornitrobenzol.

An geeigneten Mercaptobcmsolen, die als Ausgangsmaterial bei dissen Reaktionen verwendbar sind, können genannt werden : Mercaptobenzol, Halogennercaptobenzole_y wie 2~Ghlormercapto~ benzol, 4-Chlormercaptobenzol, 2-PluormQrcaptobenzol, und 2-Brommercaptobenzol; Alkylmercaptobenzole mit niedrigen Alkylresten, wie o-Mercapto-oluol, p~Mercaptotoluol, 2-Xthylmercaptobenzol, 4-n-Propylmercaptobenzol und 4-n-Hexylmercaptobenzol; weiter Alkoxymercaptobenzole mit niedrigen Alkoxyresten, wie 2-Meth.oxymercaptobenzolj. 4-Methoxymercaptobenzol, 4-Äthoxymercaptobenzol und 4-Propoxymercaptobenzol ; sowie (Trifluormethyl)mercaptobenzole, wie 2-(2rifluormethyl)mercaptobenzol und 4-(Trifluonnethyl)m(jrcaptobenzol.

Wenn die Herstellung der entsprechenden Oxyv&rbindungen gewünscht wird, können phenolische Ausgangsmaterialien anstelle der Mercaptobanzole verwendet werden.

209810/1919

Als geeignete Phenole, die als Ausgangsmai;erialien in diesen Reaktionen verwendbar sind, können genannt werden : Phenole j Halogenphenole, wie 2-Chlorphenol, 4-Chlorphenol, 2-Fluorphenol, 4-Fluorphenol, und 2-Bromphenol ; Alkylphenole mit niedrigen Alkylresten, wie o-Kresol, p-Kresol, 2-Ä'thylphenol, 4-n-Propy!phenol und 4-n-Hexylphenol; Alkoxyphenole mit niedrigen Alkoxyresten, wie 2-Methoxyphenol, 4-Methoxyphenol 4-Äthoxyphsnol und 4-Propoxyphenolj sowie (Trifluormethyl)-phenole, wie 2-(Trifluormethyl)phenol und 4-(Trifluormethyl)-phenol*

In der ersten Stufe dieses Verfahrene wird das o-Chlornitrobenzol mit dem Mercaptobanzol umgesetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationamittels, wie z.B. Hatriumhydro3cyd, vorgenommen wird , und das entsprechende 2-Nitrophenyl-phenylsulfxd (Verbindungen XII) gebildet. Die Nitrogruppe wird darauf durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel zum Amin re duziert, beispielsweise mit naseierendem Wasserstoff, der in situ durch Einwirkung eines elektropositiven Metalls auf eine Säure erzeugt werden kann, und dadurch das entsprechende Derivat des 2-(Phenylthio)aniline (Verbindung V) gebildet.

Wenn ein Endprodukt gewünscht wird, das in 11-Stellung unsubstituiert ist, wird das 2-(Phenylthio)anilin mit Ameisensäure behandelt, wobei das entsprechende 2-(Phenylthio)formanilid (Verbindung XIV mit B = Wasserstoff) hergestellt wird. Wenn

209810/1919

-jedoch, ein in Ii-Stollung substituiertes Produkt gewünscht wird, wird das 2-(Phenylthio)anilin mit einem niedrigen Alkö?ioylhalogenid oder einem Aryl-carbonylhalogenid umgesetzt, wodurch das entsprechende acylierte Anilinderivat (Verbindung XIV, R = Alkyl oder Aryl) gebildet wird. An geeigneten Acylhalogeniden, die bei dieser Stuf© des Verfahrens verwendbar sind, können niedrige Alkanoylchloride mit mindestens awei Kohlenstoffatomen genannt werden, zum Beiepiel Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid und Hexanoylchlorid, sowie monozyklische Arylcarbonylchloride, wie Benaoylchlorid, .0-, m~ und p-Toluylchlorid ™ und ο,p-Dime thylbenz oylchlorid.

Die Verbindung XIV wird darauf durch eine Behandlung mit einem Gemisch von Polyphosphorsäure und Phosphoroxychlorid bei erhöhter Temperatur (vorzugsweise etwa 100⁰C bis etwa 140⁰C) zyklisiert und ergibt die entsprechenden Dibenzo/5,f//i,4/4hiazepinderivate (Verbindung XV). Die Verbindung XV wird sodann reduziert, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Gemisch von Idthiumaluminiumhydriä und Aluminiumchlorid₉ und ergibt die ent- | sprechenden 10,11 -Dihydr odibenzo/b, ij{\, 4/thiazepinderivate (Verbindung XVI).

Verbindungen der Formel III, in der m gleich null, η gleich 1 und ρ gleich null sind, werden wahlweise durch die folgenden Reaktionsfolgen hergestellt, wobei R und ΈΓ die eingangs ge nannte Bedeutung haben und . X^f Chlor oder Brom ist :

209810/1919 _BAD

209810/1119

(XXV)

Als geeignete o-Halogeiihenzy !halogenide, die als Ausgangsmaterial bei der Eeakt:lonsfolge A verwendbar sind, können genannt werden : o-Halobensy!halogenide, wie o-Brombenzylbromid, o-Chlorbensylchlorid und o-ErombenzjXchlor.id ; Halo-o-halobenzylhalogenide, wie 2,5--Dibroinbenzylbromxd, 2,4-Dibrombenzylbromid, 2-Bro3i-5-fluorbensylchlorid, 2-Brora-5-'jhlorbenzylchlorid und 2-Brom-4-f.luorbenzylchlorid j weiter niedrige Alkyio-halobenzylhalogenide, wie 5-Alkyl-2-halobenzylhalogenide (z.B. 5-Methyl-2~brombenzylchlorid_t 5-Ä'thyl-2~brombenzylbromid, 5-n-Propyl-2"brombsnaylbromid und 5-n-Hexyl-2-chlorbenzyl-Chlorid); und 4-Alkyl-2-halobenzylhalogenide ; Alkoxy-o-halobenzylhalogenide, wie 5-Alfcoxy-2-halobenzylhalogenide mit niedrigen Alkyl- bzw.Alkoxygruppen, (z.B. 5-Methoxy-2-brombenzylbroinid, S-Äthoxy^-brombenzylchlorid, 5~n-?ropoxy-2-broiabenzylchlorid und 5-n-Hexylo3cy-2-chlorbenzylchlorid)i dann (Trifluora3thyl)-o-halobenzylhalogenide, wie 5-(Trifluonnethyl)-2-brombenzylcnlorid und 4-(Trifluormethyl)-2-brombenzylbromidi (TrifluormethyliaercaptoJ-o-halobenzylhalogenide, v/ie 5-(Trifluormethylmercapto)-2-broinbenzylchlorid und 4-(Trifluormethylmercapto )-2-brombenzyl3romid; ( Trif luorme thoxy )-o-halobenzylhalogenide, wie 5-(Trifluormethoxy)-2-brombenzylchlorid und 4- (Trifluorme thoxy )-2-orombenzylbromid ; und schliesslich (Dimethylaminosulfonyl)-o-halobenzy!halogenide, wie 5-(Dimethy 1-aminosulfonyl)-2-bromb3nzylchlorid und 4-(Bimethylaminosulfonyl) - 2-br ombenzylbr omid ·

Als geeignete o-Aminomsrcaptobenzole, die als Ausgangsstoffe bei der Reaktionsfolge A verwendbar sind, können genannt werden :

209810/1919

o-Aminomereaptobenzol;; Halo-o-aiainomercaptobenzole, wie 5-Clilor-2-S5ainomercap1;obenzol, 4~Chlor-2-aminomercaptobenzol, 5-Pluor-2-asanomsrcap"iobenzol und 4-Fluor-2~aminomereaptobenzol sowie 5-Brom-2r-aminomercaptobenzolj weiter niedrige Alkyl-o-aminomsrcaptobenzole, wie die 5-Allcyl~2-arainomercaptobenzole(z.B, S-Methyl-^-ainincmercaptobenzol, 5-Ä'thyl-2-aminomercaptobenzol, 5-n-P2.-opyl~2-aminomercaptobenzol und 5-n-Heaqrl-1-aminomercaptobenzol)i tind 4~A12Qrlß- aminomercaptobenzole sowie Alkoxy-o-aminomercaptobenzole mit niedrigen Alkyl-bzw.Alkoxyresten, wie S-Alkoxy-o-aminoiaercaptobenzole (z.B. 5~Methoxy-2-arainomercaptobenzol, 5-Ä'tb.oxy-2~aininomercap~ tobenzol, S-n-Propoxy-S-aminomercaptobenzol und 5-n-Hexyloxy~ 2-aminomercaptobenzol) und 4-Alkoxy-2-aminomercaptobenzole; ferner (Trifluormetb.y?.)-o-aii!inomercaptobenzole, wie 5-(Trifluormethyl)-2-aniinomGrcaptobenzol und 4-(lrifluormethyl)-2-. aminomercaptobenzol; (TrifluormethoxyJ-o-aminomercaptobenzole, wie 5-(Trifluormet3aoxy)-2-aminomercaptobenzoli (Trifluoroethylmercapto)-o-aminomercaptobenzole, wie 5-(Trifluormethylmercapto )-2-aminomercaptobenzol; und N,N-f Dime thy laminosulfonyl)~o-aminomercaptobensole·

Xn der Anfangsstufe des Verfahrens gemäss der Reaktionsfolge A wird das o-Halobenzylhalogenid mit einem o-Aminomercaptobenzol umgesetzt, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensatbnsmittels, wie einer Base (z.B. Natriumäthoxyd) durchgeführt wird und dabei der entsprechende o-Halobsnzyl-o-aminophenylthioäther (Verbindung XVII) gebildet wird.

209810/1919

- Das Anilinderivat (Verbindung XVII) wird darauf mit Ameisensäure behandelt, v/odurch das entsprechende 2-(o-Halobenzylmercapto)formanilidderivat (Verbindung XVIIl) hergestellt wird. Verbindung XVIII wird dann durch Behandlung mit einem basischen Reagens (z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) in einem lösungsmittel (z,B. N,N~Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Nitrobenzol) bei erhöhter Temperatur zyklisiert.' ,, wobei das entsprechende Derivat des 5-Formyl-5»11-Dihydrodibenso/b,β//!,4/thiasepins (Verbindung XIX) gebildet wird. Das Foraaroid wird sodann hydrolysiert, zum Bei- ™ spiel durch Behandlung mit einer Base (z.B. Natriumhydroxyd) bei erhöhter Temperatur und das 5,t1-Dihydrodibenzo/b,e//i,4/ thiazepinderivat (Verbindung XX) erhalten.

Als geeignete o-Halofcenzylhalogenide, die als Ausgangsmaterial bei der Reaktionsfolge B verwendbar sind, können genannt werden: o-Halofeenzylhalcgenide, wie o~Brombenzylbromid, o-Chlorbenzylchlorid und o-Erombenzylchlorid; Halo-o-halq^enzylhalogenide, wie 2,5-I'ibrombenzylbromid, 2,4-Dibrombenzylbromid, i 2-Brom-5-fluorbenzylchlorid, 2-Brom-5-chlorbenzy!chlorid und 2-Brom-4-fluorbenzylchlorid; niedrige Alkyl-o-halobenzylhalogenide, wie 5-Alkyl-2-halobenzylhalogen.ide (z.B. 5-Methyl~ · 2-brombenzylchlorid, 5~Äthyl-2-brombenzylbromid, 5-n-Propyl-2-brombenzylbromid ur.d 5-n-Hexyl-2-chlorbenzylchlorid) und 4-Alkyl-2-halobenzyll?.alogenide sowie Alkoxy-o-halobenzyl-, halogenide mit niedrigen Alkyl- bzw. Alkoxyreeten, wie 5-Alkoxy-2-halobenzylhalogenide (z.B. 5-Methosy-2-brombenzy!bromide,

20981071919

5-Ä*thoxy-2-bromb9nzylehlorid, S-n-Propoxy-^-brombensylchlorid und 5-n~Hexylosy-2-chlorbonzylohloricl)i weiter (Trifluormethyl)-o-halobenzylhalogenide, »ie 5-(Trifluormethyl)~2-brombenzyl-Chlorid und 4-(Trifluormsthyl)~2-braiaben3ylbroffiidi (Trifluormethyliaercapto)-o--halobsn3y3.1ialQgenide, wie 5-(Trifluonnetliylmsroapto)-2-brombenzylchloriä und 4~(Trifluormethylniercapto)-2-brombenzylbromidj (TriflucirosblioxyJ-o-lialobenayllialogenide, v/ie 5~(Trifluorm©thoxy)-2-bromberizylchlorid und 4-(Trifluormetb.oxy)-2-brombenzylbroniidi und (H,N-;:.imethylsulfonamido)~o-halobenzyl~ halogenide wie 5-(N_tN-Dioiei;h3'-lsulfonamido)-2-broinbenzylchlorid und 4-(N,N-Dimethylsulfoaa53ido)-»2-brombenzylbromid.

Als geeignete o-Nitrophenole, die als Ausgangsmaterial bei der Reaktionsfolge B Yei-xoncltfr.r Bind, können genannt werden: o-Nitrophenol; Halo-c-nitroplianole wie 5-Chior-2-nitrophenol, 4-Chlor~2-nitrophenol, 5-Fluor-2-nitrophenol_f 4-Pluor-2-nitrophenol und 5-Brom-2-nitrophertoli Alkyl-o-nitrophenole mit niedrigen Alkylreoten wie 5-Alkyl-2-nitrophenole (z.B. 5-Methyl-2-nitrophenol, 5-Atii3^l-2-nitroplienol_t 5~n~Propyl-2-nitrophenol und 5~n-Hexyl-2-nitrophenol) und 4-Alkyl-2-nitrophenole; weiter Alkoxy-o-nitrophenole mit niedrigen Alkoxygruppen wie 5-Alkoxy-2-nitroplienole (z.B.5-Methoxy-2-nitrophenol_f 5-A"thoxy-2-nitrophenol, 5-n-Propoxy-2-nitrophenol und 5-n-Hexyloxy-2-nitrophenol) und 4-Alkoxy-2-nitrophenole; weiter (Trifluormethyl)-o-nitrophenole wie 5-(3?rifluor!nethyl)-2-nitrophenol und 4-(Trifluormethyl)-2-nitrophenolj (Trifluormetaoxy)-o-aitrophenole wie 5-(Trif luormethoxy )-2-ni tr ophenol; (Trif luormethylmercapto )-onitrophenole wie 5-(TrifluoiTnotiiylmeroapto)-2-nitrophenol;

209810/1919

und N,N~Dimethyl3ulfonemido-o-nitrophenole·

In der ersten Stufe des Verfahrens gemäss der Reaktionsfolge B wird das o-Halobenzylhalogenid mit einem o-Nitrophenol umgesetzt, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie einer Base (z.B. Natriumhydroxyd) durchgeführt wird und dabei ein entsprechender o-Halobenzyl-o-nitrophenyl~ äther (Verbindungen XXI) gebildet wird. Die Nitrogruppe wird darauf zu einem Amin reduziert durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie naszierender Wasserstoff, der in situ durch * Einwirkung eines elektrcpositiven Metalls auf eine Säure gebildet wird, und dabei das entsprechende 2-(o-Halobenzyloxy)anilinderivat (Verbindung XXII) gebildet.

Das Anilinderivat (Verbindung XXII) wird dann mit Ameisensäure behandelt, wodurch das entsprechende 2-(o-Halobenzyloxy)fo«aanilidderivat hergestellt wird (Verbindung XXIII). Die Verbindung XXIII wird darauf durch Behandlung mit einem basischen Reagens (z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) in einem LÖ- Λ sungsmittel (z.B. Ν,Η-Dimethylformamid, N,N -Dimethylacetamid oder Nitrobenzol) bei erhöhter Temperatur zyklisiert, wobei das entsprechende 5-Forayl-5»11-dihydrodibenz /b,e.//i_t4/ oxazepin-Derivat (Verbindung XXIV) gebildet wird. Das Formamid wird sodann hydrolisiert, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base (z.B. Hatriutahydroxyd) bei erhöhter Temperatur und dabei das 5,11-Dihydrodibenz /b,e//T_f47 oxazepin-Derivat (Verbindung XXV) erhalten·

BAD ORfGiNAL

209810/1919

Die Reaktionsfolgon A und B können bei der Herstellung der Thio- oder Oxyverbindungen wechselweise verwendet werden« Es wird jedoch gemäss der Erläuterung bevorzugt die Reaktiöna-" folge A bei der Herstellung der Thiovorbindungea und die Eeaktionsfolge B bei der Herstellung der Oxyveibindungen verwendet.

Verbindungen der Formel III, in der η gleich 2 und m und ρ jeweils null sind» können durch die Rooktioncfolgen A und B hergestellt werden wenn anotelle des o-Halobensjrlhalogenids ein. o-Halophenethylhalogenid in diesen Folgen verwendet wird.

Die Verbindungen der Formel III, in der X Sauerstoff, m gleich η gleich 2 und ρ gleich null cind, werden durch eine Reaktionsreihe gemäss der folgenden Forraelroihe hergestellt :

COOC₀H

0-CK₂CH₂

COOC H O₂N

(XXVI)

209810/1919

BAD ORIGINAL.

0OH H₂N

(XXVII)

(XXVIII)

(XXIX)

(XXX)

209810/1919

In der Anfangsstufe wird ein niedriger Alkylastsr der Salizylsäure mit eineai 2-IiitrOphenethylhalegenia unter alkali sehen Bedingungen behandelt. Der erhaltene 2-(2~Nitrophenetho::y)~ benzoesäureester (Verbindungen XXVI) viird sum entsprechenden Aminoderivat (Verbindung XXVII) durch kataly tische Readulction oder anderen bekannten Heduktionsmethoden reduziert und der Ester mit verdünntem wässrigen Alkali hydrolysiert, wobei die gewünschte 2 -^-Aminophcnethcxy) benzoesäure (Verbindung XXVIII) erhalten wird. Diese Säure wird dann zum. Ring geEchlosfc sen durch eine Behandlung init Dicyclohexylcarbßdiimid imd ein Dibenz /Β,|//ϊ,§/ o::azonin-o-on (Verbindung XXIX) erhalten, das durch Behandlung mit lithiumaluainiushydriä zu einem Dihenz/bft/j/1 _t5j oxaaonin (Verbindung XXX) reduziert wird.

Die Verbindungen der Formel III, in der X Schwefel, η gleich η gleich 2 und ρ gleich null ist, werden erhalten, indem ein niedriger Alkylester der 2-Mereaptobenzoesäure mit einem 2-Nitrophenethylhalogenid unter alkalischen Bedingungen umgesetzt wird und der 2-(2-~Nitrophenethylmercapto)bensoesäureester durch eine Heaktionsfolge geführt wird, die der oben für die Herstellung der entsprechenden ßauerstoffanalogen Verbindungen beschriebenen Folge entspricht.

Die Verbindungen der Formal III, in der X Sauerstoff, m gleich null, η gleich 1 und ρ gleich 2 sind, werden durch eine Reaktionsfolge hergestellt, wie sie durch folgende Formelreihe angsgobsn ist :

209810/1919 ^BAD original

- 2Y -

CH Br

NO

Br

CH-O-CH₂CH₂-Y sv

(XXXI)

Br

(XXXII)

H₂-O-CH₂CK₂ -_/ςχ

I
CHO

Br

(XXXIII)

209810/1919

H₂-O-CH₂CH₂

CHO

(XXXIV)

(XXXV)

In der ersten Stufe der Reaktionsfolge wird ein ,2-Nitrobenssyibromid mit einem 2-Eroiaphenethenol unter alkalischen Bedingungen zum 2-Bromphenethyl-2-nitrotoäüzyläther (Verbindungen JJSXI) umgesetzt« Dieser Äther wird dann durch eine katalytisch^ Hydrierung reduziert oder mittels anderer Ublioher Verfahren für die Heraktion aromatischer Nitrogruppen, wobei das entsprechend substituierte 2-(2-Bromphenethoxymethyl)anilin (Verbindung XXXII) erhalten wird· Wird dieses

209810/1919

BAD O

• Anilin mit einem Gamisoh von Ameisensäure und Essigsäure behandelt, so wird das gevfünschte Pormanilid (Verbindung XXXIII) erhalten, das dann durch Behandlung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in Dimethylfornißnilid, das Eupferpulver als Katalysator enthält, zur Verbindung (XXXIV) syklisiert wird.Eine Hydrolyse der Verbindung XXXIV mit wässrigem Alkali ergibt das gewünschte Dibenz /~c*f//i»57 oxazonin (Verbindung XXXV).

Die Verbindungen der Formel III, in der X Schwefel, m gleich null, η gleich 1 und ρ gleich 2 ist und die Summe von m,n und ρ gleich 3 ist, werden erhalten, indem ein 2-Bromphenethylmercaptan mit einem 2-Nitrobenzylbromid zum 2-Bromphenethyl-2-nitrophenylsulfid umgesetzt wird und die Reaktionsfolge angewendet wird, die oben für das entsprechende Sauerstoffanaloge angegeben ist.

Beispiel 1
2-Chlor-11.12-dih.ydro-6H-dibengo_t/b .f//i _f ^thiazocin-

12-carboxamid %

(a) Eine Lösung von 5 g Hatriumhydroxyd in 250 enr Wasser wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 25»5 g 2-Amino-4-chlormercaptobenzol-hydrochlorid in 800 cm Hexan gegeben. Sie Base wurde im Hexan gelöst, das Hexan filtriert, unter Stickstoff getrocknet und mittels eines Schnellverdampfere abgezogen, wobei 14,2 g 2-Amino-4-chlormercaptobenzol vom P, 44-46° C zurückblieben.

BAD ORIUiNAL 209810/1919

(b) Eine Lösung von 21 g ^₉ <*. '-Dibroia-o-xylol in 300 ecm trokkenem Diiaethylformaiaid wurde bei 95°C unter Stickstoff gerührt. Hierzu wurden bei 95-105 C 13 g 2-Äjnino-4-ehlomtercaptobenzol in 250 car Dimethylformamid über 15 Minuten zugegeben. Nach der Zugabe wurde sine Stund© bsi 100-105° C weiter gerührt» Das Dimethylformamid wurde entfernt und der Rückstand aus Äthanol UDikristallisiert und dabei ^-Chlor-ll^-difcydro-öH-dibenzo-/*>> %7 /i»47"^6ilia2ocin-hydrobroinid vom P. 210-212° C (Zersetzung) erhalten.

(c) Eine Lösung von 4_tO g 85 #iges Kaliumhydroxyd in 40 cnr Wasser wurde zur gerührten Suspension von 15 g des Hydrobromids in 200 cm Äther gegeben. Die Base wurde dabei in den Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Bückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2-Chlor-ll_f12-dihydro-6H-dibenzo/b,f7 /i,47thiazocin erhalten wurde·

' (d) Eine Lösung von 4,0 g Phosgen in 30 cm Toluol wurde bei 10-15° C zu einer gerührten Lösung von 5,3 g 2-Chlor-ll,12-dihydro-6H-dibenzo^b,f/ /1,4/thiazocin und 4,0 g Triäthylamin in 175 cnr Toluol über 20 Minuten zugegeben· Nach der Zugabe wurde 2 Stunden weiter gerührt· Das Rsaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen» Die filtrierte Ätherlösung wurde erneut eingeengt und 2-Chlor-ll_f12-dihydro-6H-dibenzo/b,f7 /i,47-*hiazocin-12-carbonylehlorid erhalten·

BAD ORIGINAL

209810/1919

1695718

(c) 3,6 g 2~Ghl02>.ll_p12-dihydro-6E-äil)snso/b,f7 /1,4/thiazocin-12-esrbouylehlorid und 50 cm 3»2-n .Ammoniak in Äthanol wurden 30 Stunden auf 126-125° C erifcitzt· Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgsinisch. zur Troclsxs eingeengt, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen, gatrosloiet und aus Acetonitril umkristallisiert v&d. T-Chlor-ll.lS-diliyaro-ßH-dibenzo/b,^/!^- thiazocin-12-carboxasjid erhalten von P. 223-225° C (Zersetzung).

Beispiel 2

4/tMa··;

Durch Ersetzen der äthenolisehen Aymoniaklögmag in Beispiel 1 durch 50 cm^ einer 4,7-n-Lösung von Linietbylsiain in Äthanol wurde N, N-DiEöthyl-2-chlor-H, 12-düiydro-6H-aibenzo/b, tj£\, 4jthiazocin-12-carboxamid erhalten.

Beispiel 3
N- ( 2-.Pr opyi )>»2~ehlor~ll, 12-dihydro-5H~dibengo/b, £7/1, 47thia-

zocin~12~carboxajiaid

Durch Ersetzen der äthanolischen Ammoniaklösung in Beispiel 1 durch 50 cnr einer 5»2-n-Lö3ung von 2~Propylaiain in Äthanol wurde N-( 2-3?ropyl)-2-chlor-ll, 12-dihydro-6H-dibenso/b,fj/l, 4/-thiazocin-12-carboxamid erhalten.

Beispiel 4

7~ll, 12-dihydro-

47thiasocin

(a) Durch Ersetzen des 2-Amino-4*-chlorisercaptobenzols in

209810/1919

Beispiel l(b) durch 16,6 g 2-&nino-4-LromniGrcaptobenzol wurde 2-Brom-ll, 12-aihydro~6H-öibenEo/b, f//l, 4/thia.zoein erhalten.

(b) Durch Ersetzen des 2-C}ilor-10,ll~dihydro~6H~dibenso/b,f//l_>47-thiasocins.in Beispiel l(d) durch 6,2 g des gemäss (a) erhaltenen Produkts wurde 2-fcrom-ll,12-dihydro-6H-dibenzo /b,ff/114/thiazocin-12-carbonj^rlchlorid erhalten.

(c) Durch Ereetaen des 2-Chlor~10,ll--dihydro-6H-dibenso/b,f//i_?47-thiazocin-12-carbonylchlorids und der äthanolischen Asaaoniaklösmig in Beispiel l(e) durch 4,1 g des Produkts aus (b) und 2,2 g N~Methylpiperasin in 50 cm absolutem Äthanol wurde 2-Brom-12-/i- (4-me thylpiperazinyl) carbonyl7-ll, 12~dihydr o-6H-dibenzo/b,f//i,4/thiaaocin erhalten.

BeJB₁PJeI 5.
H«N->Dibenzyl~2~brom-ll, 12~dihydro-6H»dibenzo/b > fJ/X, 47thia-

ZOC in-12~carboxemid

Durch Ersetzen des N-Methylpiperazins in Beispiel 4(c) durch 4,35 g Κ,Κ-Dibenaylamin wurde N,N~Dibenzyl~2-brom-ll,12~dihydro·- 6H-dibenzo/b,f//I_J47thiazocin-12-carboxamid erhalten·

Beispiel 6 2»Brom-12"«/l»_i ( 4-ae thylhoraopiperazinyl) carbonyl7-ll«12-»dihydro~

6H-aibenaoZb, fJ/X , 47thiazoci.n

Durch Ersetzen des N-Methylpiperazins in Beispiel 4(c) durch 2,51 g 4-Methylhomopiperazin wurde 2-Brom-12-/l-( 4-me thy lhomopiperazinyl) carbonyl/-ll, 12-dihydr o-6H-dibenzo/b, fJ/X, 4/thiaaocin erhalten. Dieses Produkt, gelöst im 10-fachen Volumen

209810/1919 bad original

wasserfreien Äther, wurde gekühlt und mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther versetzt, wobei ein Niederschlag des Hydroehlorids ausfiel, Dieser wurde filtriert und aus Acetonitril sum reinen Produkt urakristallisiert.

(a) Zu einer Lösung von 13,2 g <λ,Λ'-Dibrom-o-xylol in 250 cm Dimethylformamid wurde bei 100° C unter Stickstoff tropfenweise ä eine Lösung von 6,2 g o-Aminomercaptobensol in 150 cnr Dimethylformamid gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine v/eitere halbe Stunde bei 90-95° C gerührt und das Dimethylformamid entfernt, wobei ll,12-Dihydro~6H-dibenzo/b,f//I,4/-thiazocinhydrobromid erhalten wurde.

(b) Zu 10 g von 85 ^igera Kaliumhydroxyd in 250 cm Wasser wurden bei 100° C 20 g des Hydrobromids zugegeben. Die Mischung wurde bei 100° C gerührt, bis der suspendierte Feststoff in ein Öl umgewandelt war. Nach dem Kühlen wurde das Öl in Äther hinein- _Ä extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und 14,5 S ll,12-Dihydro-6H-dibenzo/b,f//i,4_J/^rthiazocin erhalten vom F. 102-104⁰C nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan.

(c) Zu 5,7 g des Produkts aus (b), 5 g Triäthylamin und 75 cnr wasserfreies Toluol von 5°C wurde eine Lösung von 5 g Phosgen in 36 enr Toluol bei 5-10⁰C zugegeben. Nach der Zugabe wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert und ll₉12-Dihydro-6H~dibenzo-A»?/7I,4/thiazooin vom F. 144-145° C erhalten.

209810/1919 bad original

(d) Eine Suspension von 3,5 g des Produkts aus (c) in 50 enr einer 3»2-n-LSsung von Aimnoniak in Alkohol wurde auf 110-120⁰C 20 Stunden in einer versehlcsöanen Eöhra erwärmt, Hach dsm Abkühlen wurde He feste Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Süclcstand mit der festen Substanz vereinigt, nut Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert und 11,12

carboxamid vom P. 213-215°C erhalten.

Beispiel 8
2-Propyl-ll_ι>12-d_ιib^-dro-6K-dib6nzo/b_ff./V^■.4■/tMag.oein^-12·-oarbox-

amid

Durch Ersetzen des o-Aminomercaptobenaols in Beispiel 7 durch o-Amino-p-propylifiercEptobenzol (hergestellt durch die Eealitionsf olge p-Propylanilin —^ 2-Amino-5-piOpylsulf onylchlorid ~> o-Amino-p-propyliaercaptobenzol) wurde gensäss Beispiel 7 gearbeitet und 2-Eropyl-ll,12-dihydro-6K-diben20_i|fb,f//i,47thiazocin-12-carboxamid erhalten.

Beispiel 9 11«12-Dihydro-2-( trifluormethyl )-6H-ctibenzo/b _tt7/l ο 4/thia-

55oein-12-carbo;:aitiid

(a) Eine Lösung von 4 g Phosgen in 30 enr Toluol wurde über eine Zeitspanne von 20 Minuten zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 5,9 g ll_t12-Dihydro-2-(trifluomethyl)-6H-dibenzo-/b,f//i_f47thiazocin und 4 g Triethylamin in 175 enr wasserfreiem

209810/1919 BAD ORIGINAL

Toluol bei 5-10° C zugegeben· !fach, der Zugabe fircrde 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Gemisch vraxäe filtriert, das Filtrat eingeengt und dsr Eückstsad in Ätlisr aufgenommen. Die filtrierte Ätherlösung norde eingeengt und € g 11,12-Dihydro~2-(trifluormethyl )-6H-dibenso/B, %J/\, 4/th.i azocin-12-carbonylchlorid vom F. 157-159°C nach ü?3iriEtalliE£.tion aus Cyclohexan erhalten·

(b) Eine Suspension von 3_f6 g des Produkts aus (a) in 50 ca einer 3_f2-n-Lösung \»-on .Ammoniak in Äthanol v/urdc auf 120-125⁰C in einem verschlossenen Eohr 30 Stunden erhitst. Hach dem Abkühlen wurde die feste Substanz abfiltriert. Aus den Piltrat wurde zusätzlich 2 g des Feststoffs gewonnen. Der Feststoff wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus .Acetonitril umkristallieiert und 2,1 g ll_f12-Dihydro-2-(trifluormethyl)-6H-dibenzo/b,fy/i,4/thiezocin-12-carboxamid vom F. 253-255°C erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung, die 8,2 g 5»ll-Dihydrodibenzo/b,e7/i,47*i¹i^asepin, 2,8 g trocknes Pyridin und 80 cm trockenes Toluol enthielt, wurde auf -10⁰C gekühlt und tropfenweise 47 cm einer 15 #igen Lösung von Phosgen in trockenem Toluol zugegeben. Anschliessend wurde das Eeaktionsgemisch 2 Stunden auf -10°C gehalten, dann 4 Stunden auf 0⁰C und darauf über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Toluollö'sung wurde dekantiert, gekühlt, mit 120 cnr einer 2,9-n-äthanolischen Aismoniaklösung versetzt,

209810/1919 _BAD oR.GiNAL

in Röhren verschlossen und 18 Stunden auf 100° C erhitzt. Die abgekühlten Röhren wurden geöffnet, die Äthanol-ioluollösung abdekantiert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 enr Benzol gum Sieden erhitzt und die Bsnzollösung auf eine Säule mit aktiviertem Aluminiumoxyd gegeben. Die Elution der Säule zuerst mit Benzol, dann mit 2-Propanol ergab ein festes Produkt« Dieses Produkt wurde erneut an Aluminiumoxyd chromatographiert und die Säule zuerst mit Benzol und dann mit 2-Propanol eluiert, wobei 5,ll-Dihydrcdibenzo/b,e//i,4/thiazepin-5-carboxamid vom F. 215-217° C erhalten wurde.

Beispiel 11

¹P _it ll-Dihydrodibenz/b^ e„//l , A/oxB-zepln^-c'cirppxamia Durch Ersetzen des 5, ll-Dihydrodibenzo^/b, ^/!,-!l/^hiazepin in Beispiel 10 durch 8,2 g 5,ll-Dihydrodibenz/b,e//Dl,47oxazepin wurde SAl-Dihydrodibenz/bfey/Ij^oxazepin-S-earboxamid vom

F. 201-203° C erhalten.

Beispiel 12

7-Propoxy-5,11-dihydrodibens/b«β?/1_Λ 47oxazepin-^-carboxamid Durch Ersetzen des 5pll-Dihydrodibenz/b,e7/i,47o;:azepin durch 7*Propoxy-5,ll-dihydrodibenz/b,e/^,47oxazepin wurde in einem ähnlichen Verfahren 7-Propoxy-5, ll-dihydrodibenz/'b, e//l „ 4/-oxazepin-5-carboxamiö erhalten.

Das 7-Propoxy-5,ll-dihydrodibenz/B,e7/l,4/oxazep:.n vmrde aus 4-Propoxyphenol durch Nitrieren zum 4-Propoxy-o-nitrophenol und umwandlung des letzteren zum 7-Propoxy-5,11-dihydrodibenz-

209810/1919 BAD 0*i3»NAl.

/b,e//1,4/ 02:ε·28ρίη erhalten.

Beispiel 13

7-Chlor-5,1i-flihydrodlbanz/b,e//1 ?4/ oxazepin~5-carboxaniid ' Durch Ersatz des 5_?11-Di&ydrodibensothiazöpins in Beispiel 10 durch 8j,2 g 7~Chlor-5,11-dihydrodibsnz/b,ey/i,4/oxazepin wurde 7-Chlor-5,11 -dihydrodibenz/b _f e//1»47oxaaepin-5-carboxainid vom

P. 191-193⁰C erhalten.

Beispiel /14

? 1 ^thiazepin-i 0-carboxamid

Eine Mischung von 5,9 g 8-Chlor-10,11-dihydrodibe:izo/b,f//1,47-thiasepin-10-carbonylchlcrid und 50 cm einer 3»2~n-Lösung von Ammoniak in Äthanol wurde 18 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen v/urde das Hohr geöffnet und der Inhalt filtriert. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur begann aus dem Filtrat eine kristalline Substanz auszufallen; es wurde gekühlt und filtriert und 3,85 Substanz vom P. 179-181⁰C gewonnen. Die 3»85 g wurden aus 2-Propanol umkristallisiert und 3,2 g 8-Chlor-IO,H-dihydrodibenzo- " A»^:O⁷/i»4-7*hiazspin-10--cerboxamid vom P. 18O-182°C erhalten.

N, N-Diäthyl-11 -vh&axl-5*V1 -dihydrodibonao/b,§7/1,47-

Durch Ersätzen des 5» 1 i-llhydrodibanzo/bjeT^ , 4/tMaaepins durch 3,5 g 11-Bienyl-5,11-dihycirodiben3o/bjß7/i ,4/thiazBpin Uittl äöv äthiolelisohen iiKßioMaklS^ung in li'lnplel 10 durch 120 cm-* einer ^, l-n-Löauna vc^ üiäÄylamin 12^ Abimnol wm^!dö

BAD

2 (i 9 [i Hi I 1 9 ! 0

N,N-Diäthyl-11-phenyl-5,11-dihydrodibenao/b,e//i, i/thiazep.tn 5-carboxamid erhalten.

Beispiel 16

(a) Zu 4|2 g 50 J&igera KaOH in 195 cnr trockenem .ither wurden unter Stickstoff 13,0 g o-Nitrobenzylalkohol in 260 car trockenem Äther gegeben. Zu dieser Suspension wurden bei O⁰C 21, β g o-Brombenzylbromid in 40 cm wasserfreiem DimethylformwsSä. gegeben. Das Gemisch wurde spontan auf Haumte&peratur aufwärmen gelassen und nach 4 Stunden mit Wasser behandelt. Die Mischung wurde aufgearbeitet und ergab 11,5 g o-Brombenzyl-o-nitrobenzylather vom P. 99»5 bis 101,o°C .

(b) Zu 4,5 g des Produkts aus (a) in 100. cur 95 i^igeai Äthanol

wurde bei 70°C auf einmal eine Aufschlämmung von 20,0 g PeSO, . 2 HpO in 300 cm einer 1:1 -Mischung von konzentriertem Ammoniakwasser (28-30?*, Dichte 0,9) und Wasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch 5,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und heiss filtriert« Aus dem Piltrat wurden 3,35 S o-(o-Broiibenzyloxymethyl)-anilin vom P. 55,5-56,5⁰C erhalten.

(c) Das Produkt von (b) in einer Henge von 32 g wurden mit 300 cnr 98-1OO#Lger Ameisensäure 5 Stunden unter Rüekflus» erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt und o-(o-Bronbenzyloxymethyl)-formanilid erhalten.

(d) Zu 2,0 g Kupferbronze, 24,5 g feinvsrteiltem wasserfreiem KgCOj und 300 ca"* wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Erhitzen arc Hüclrflues lEsgsain eine Lösung von 32,0 <j des Produkts au« (c) in 300 ear vm^asrfreiem Diiaathylf orma... ztigegeb3n.

20 3 810/1913 BAD ORIGINAL

Die Mischung wurde 1 Siaaide unter Rückfluss erwärat, eine zusätzliche Menge von 10 g feinvörteiltea wasserfreie* £«.00- augegeben, noch 2 Stunden em Rückfluss erwärmt und die heiccs Mischung filtriert. Das Filtrat vmrde im Vakuum zur Trockue eingeengt, der Rückstand mit 50 ca-* 25 ^ig-er HaGH und 2CO cnr Äthanol von 95 fi 1 Stunde am Ruckfluss erwänat und vficder in Vakuum zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand wurde 10_r12-Dihydro-5H-dibena/c,fy/i,57o2:a2Ocin isoliert.

(e) Durch Ersetzen des 5|11-Dihydrodi"benso/B,e//1 ,-"j/thiazopin aus Beispiel 10 durch 8,7 g des Produkts von (d) und der äthanolischen Ammoniaklösung durch 8,5 g Piperidin und 50 enr absol.Äthanol wurde 5- (1 -Piperidylcart onyl)-10,1 a-dihydro-SK-dibena/c, f/£\, 5/-oxazocin er3i.alten. Die Reinigung dieses Stoffes wurde durch Umkristallisieren aus Petroläther bewerkstelligt.

Beispiel 17

5H-aibenao/c, f//l _p 5/thiaaocin

(a) Durch Ersetzen des c-Nitrobenzylalkohol des Beispiels 16 (a) durch 14,3 g o-Nitrobenzylisercaptan und Arbeiten nach den Ver- a fahrensschritten in Beispiel 16 (b), (c) und (d) Y/urde 10,12-Dihydro-5H~dibenzo/c,f/^i»5/thiazocin erhalten.

(b) Durch Ersetzen des lOjia-Dihydro-SH-iibenz/c^/L^oxazocins durch 9,0 g des Produkts aus Beispiel 16(d) und des äthanoIUschen Ammoniaks aus Beispiel 10 durch 13_t0 S 2-Hydroxyäthylpiperazin und 5o cm³ absol.Äthanol veurde 5-[i-Z^-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl7carbonyl] -10, la-dihydro-SH-dibenzo/c, f//l, 5/thiazocin erhalten.

209810/1919 BADORi^NAL

12-

lidylear bcayl )-lI, 12-c'i.fcydro-6E-dibenao/£ofZäjti7~

Durch Ersetzen des alkoholieolion Air.'noraiaks im Bainpiel 7 (α) durch 7,1 g !Pyrrolidin und 50 on- absol. Ätfc.ano3. v 12- {!-!»iTroliäylcai-bonyl )-ll ₁ 12-aiiiydro-6H-dib©ns5O^B, t//l, 4Λ thiazocin erhalten*

!!. 12-cii >^ür o-6H-diböiso./b _s :Γ7/Ϊ. ^ 7-

Durch Ersetzen des aXIcokllrchün Amwjm e2r.z im Bsi^pisl 7 (d) durch 8_f7 g Foi/p^-slin ®1 50 e^rr ab^ol« ^tlisnol vrarde 12-{4-* Morpbolißylcarbö^.,73. }»3.1, l^-ai· -.yd ro- -5H- -fi IJuenzo/b ,£//.1,4/-i;hia3

(a)

vii& m~ß. 4-Pr-opc".

(19C4),

äes.

(s) wurde 3-Bro

BAD ORiGiNAL

(c) Durch Ersetssn des 3«-Chlor-ll,12--dihydro-5H~dibenza/B,f7-/i,47thiasocin durch 4,3 g des Produkts aus (b) und des äthanolischen Jixaaoniaks im. Bcjispiel 1 (s) durch. 50 cm einer 3,2-n äthanolisehen BIe thy laminlö sung wurde N-Me thyl~3-brom-7-propoxy-5, ll^dihydrodibens/b, e//j., 47o2:Esepin~5-carboxaniid erhalten.

Beispiel 21

(a) 2u einer Lösung von 2,3 β Hatrium in 250 cw* wasserfreiem Äthanol wurde 16,6 g Saücylsäureäthyioster gageben» Unter ™ heftigem Rühren wurde tropfenweise eine Lösung von 23,Og 2-Nitroplienethylbromid in 250 cnr wasserfreiem Äthanol zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgeinisch zu leichtem Rückfluss unter Rühren erwärmt, bis das Reaktionsgemisch nicht mehr alkalisch war. Die Mischung wurde im Vakuum sur Entfernung de3 Alkohols eingeengt und der Rückatand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergab 2~(o-Nitrophenethoxy)bsn25oesäureäthylester.

(b) Zu einer Lösung von 5 g des Produkte aus (ει) in 200 cm (| Äthanol wurde 0,5 g eines Katalysators von 10 i* Palladium auf Kohle zugegeben und die Mischung bei 3,5 kg/cm Wasserstoffdruck geschüttelt bis die theoretische Wasserstoffmenge umgesetzt war. Die Mischung wurde filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt, wonaoh der Äthylester der 2~{o-Aminophenetho3cy)bezizoesäure erhalten YAirde. Das Produkt Yaxrd-a in waaserfi'rdeai Äther gelöst, mit einer ätherischen Löeiög you Ohlorjmn?jo.i.^;9feüfi behandelt und das ausgefallsnß Hydroohlorid Εοί'ϋυΐΙ^ϊ'ο» fts v^furde aus einer

209S10/1919

Alkohol-Äther-Hischuiig umkristallisiert» Eine wässrige Lesung des Hydrochloride wurde mit liatriumbiearbonat behandelt und die . freigesetste Ease mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde getrocknet und eingeengt und ergab 2"fo-/üainop3isnethoxy5bsnaoe-· säureäthyls 3ter.

(c) Eine Mischung von 14,3 g des Produkte aus (fc), 10 g Natriurahydrpxyd und 25.0 ein 50 tigern wässrigen. Alkohol wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der Alkohol v/urde abdestilliert,, der wässrige Rückstand gekühlt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde rait 10 ^iger Salgsäuics neutralisiort und die ausgefallene 2~(o-Asinophenethoxy)benzoßsäurs abfiltriet , an der Luft getrocknet und aus wässrigem Alkohol uEkristallisiert,

(d) Zu einer Mischung von 15,3 g des Produkts aws (c) in 75ο cnr v/asserfreiem Äthylacetat wurde eine Lösung von 12,3 g Dieyclohexylcarbodiimid in 250 cnr Äthylaceta». gegeben. Das Eeaktionß™ gemiDch wurde unter Stickstoff 36 Stunden heftig gerührt und dann filtriert.

Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit einer ψ kleinen Menge kaltem Äthyläcetat verrieben und filtriert. Das so erhaltene 12,13-Dihyc;rodibens/b_?f//i,57bxazonin{5H)-on kann aus Acetonitril kristallisiert v/erden,

(ö) Zu einer Lösung von 1,6 g Lithiumaliiminiumhydrid und 500 cur wasserfreiem Äther wurde- eine Lösung von 2,3 g des Produkts aus (d) in 1 000 cnr wasserfreiem Äther gegeben. Dan Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reale-" tionsgeoiisch wurde tropfenweise unter heftigem Rühren 6 cra~

0 9 8 10/1919 ^B*D original

Y/ascer mid danach. 5 cm 10 j'lge wässrige Katriujüiydroxyälc- ßwng gegeben« D^s Hes&tioi^e^smisch viiirüe filtriert unä das Filtrai; getrocknet, eingeengt wad. der Eüekstonci aus Kesaa um-Irristallisiert, vvobsi 3,6,12_f 13- Snfe-rlij'äroaibens/b,je7/T,5/-oxaseriin erhalten wurden.

(f} Eine Lösung von 4 g Phosgen in 30 cm Dioluol wurde tropfCfHweiss imtar heftigem PaLhrGn zu einer gekülilten Lösung von 4,5 g des Prcdukts «ius (e) lind 4 g Triethylamin in 175 cm wasserfreiem Toluol gegeben. Haeh beendeter Zu.gs.be wurde das RopJitionsgeiüiisch. 2 Sti.n?£.en bei Hain röciiiperatuz¹ gerührt und fil~ triert. Tas FJ.ltrat v.i'ic.s in--Vakuum eJ.n$oong\:-_f der Rückstand mit Äther extrEihiert, die /-tbsrl^nu:-:^ ::-.tlt'.-iert v:id das ?i3.trat e:l-ir-f engt und f>,6_r 12, Ί3-5^;strahyöroüibejiEi/b,ίΓ//ΐ,g/

(g) Biiie Kisaiiims \'-o;i 2_f9 g ass Γ.ν·".·■»«ukv^ ai<-:: Ci) tsid 5^ cm^ einer 3i2-ii~Lösimr3; '/orx lm-cm.zk in iihr.üül 51 eisern Bonbanrohr auf 125⁰C 30 OiuKCiöii erJ'i^Et. Ber ^srut rtc^ r-^eldJIil-tc?! Eohrs wu;'!3e oiiigecn^t, der Phiksr^2v\ in KX* em"** WGüßür s\?spet..diert , filtriert und die f^vo Substanz au? Accätonfi-ri üH 5-,6,12,13

^c^-iV,·--^:; wi ¹B^'- ·:-\\ --X.. ex^v mitcr Vorvven

BADORiGlNAL

- AA -

Beispiel 23

(a) Zu einer Lb* sun«? vcn 20,1 g; . o-B?.xmphQn£thyla3.1cQhol in 200 cm wasserfrei «;-ia Toluol wurden 4 g Hatriumaicid gegeben und die Mischung heftig untor leichtem Erwärmen gerührt bis die ilimaoniakentv/iclrluiig sin' Hauptsache eibgeschlossen war. Zum gekühlten Gemisch, wurde tropfenv/eise und unter heftigem Eühren eine Lösung von 21,6 g o-Nitrobenzylbromid in wasserfreiem Ü?o3'ttcl gegeben. Das Beaktion3gemisch vairde 2 Stunden bei Ramatemperatur gerührt und dann auf einem Wasserbad 6 Stunden er-Y/ärmt. Zum gelcühltea Gnmisch wurden 300 cra^ Wasser zugefügt_r die wässrige Schicht abgetrennt, getrocknet, und eingeengt und o-BroHiphenethyl-o-nitrobensyläther erhalten.

(b) Zu einer Lösung von 10 g des Produkts aus (a) in 200 car' Äthanol wurde ein Katalysator aus 10 f= Palladium auf Kohle in

einer Menge von 0,5 g angegeben und die Mischung- mit Wasserstoff von 3,5 kg/cm geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff umgesetzt war. Die Mischimg wurde filtriert und eingeesigt w imd rohes o-ZO-Bromphensthoxj/raethyl/anilin erhalten· Das Produkt wurde in wasserfreiem Äthsr gelöst, mit einer ätherischen I.ösraig von Chlorwasserstoff behandelt und das ausgefallene Hydrocfc.iorid · abfiltriert und aus einer Alkohcl-Äthsr-fitischurxg umkristailisiert. Eine wässrige Lösung des Hydrochlorids wurde mit Hatriumbicarbonat behandelt und die freigesetzte Ba.se mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde getrocknet und eingeengt und o-/~o-BrompJien~ ethoxymethyl7anilin erhalten.

209810/1919 BAD

(c) Zu einer Mischung von 83 g 98-100 #Lger Ameisensäure wurde in kleinen Portionen unter Kühlen und Rühren 55 g Produkts aus (b) zugegabsn. Das Reaktionsgeiaiseh wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert und o~/~ o-Bromphenetoxymethyl/f orraanilid erhalten.

(d) Eine geriürte Mischung von 5,0 g dea Produkts '/on (c), 2,8 g feinverteiltem wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 50 cm"* Dimethylformamid »vurden unter Stickstoff in einem Ölbad 2 Stunden auf 155-16O⁰Cj erwärmt. Die heisse Mischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Der filtrierte und getrocknete Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert und 5,10,12,13-4'etrahydrodibenz/bff//¹], 5/oxai3onin~5~carboxaldehyd erhalten.

(e) Eine Lösung von 10 g des Produkts aus (d) in 500 enr Äthanol und 100 cnr einer 10 $igen wässrigen Ratriumliydroxydlösung wurde 1 Stunde am Rückfluss erwärmt, abgekühlt, mit wässriger Salzsäure neuiaalisiert und aur Trockne eingeengt. Ber Rück~ f stand wird mit Wasser verrieben, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert und das gewünschte 5,10,12,12-Tetrahydrodibenz- /q , f_7/i, §/oxazonin erhalten.

(f) Eine Lösung von 4 β Phosgen in 30 cnr Toluol wurde tropfenweise unter heftigem Rühren zu einsr gekühlten Löf3ung von 4,5 g des Produkts von (e) und 4,0 g Triäthylamin in 175 cnr wasserfreiem Toluol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei Rauariesaperatur gerührt und filtriert·

209810/1919 BADORiGINAL

Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und 5,10,12,13-Tetrahydrodibenz/c _f f//X, S/oxazonin-S-carbonylchlorid erhalten. (g) Eine Mischung von 2,9 g des Produkts aus (f) und 50cm einer 3»2~n-Lösung von Aismoniak in Äthanol wurde in einem Eombenrohr bei 125⁰G 30 Stunden erhitzt. Der Inhalt der abgekühlten Röhre wurde eingeengt und der Rückstand in 100 cm Wasser suspendiert. Der Peststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert und 5,10,12,13-Tetrahydrodibenz/c,f/,/i,5/oxasonin-5-carboxamid erhalten.

Beispiel 24

(a) Eine Mischung von Ij 2 g 2~Bromphenethylbromid_i 38 g Thioharnstoff und 250 cm^ 95$iges Äthanol wurden 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Eine Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 300 cm"³ Wasser wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit der ursprüng-

W liehen organischen Schicht vereinigt und mit Wasser gewraschen. Die Benzollösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert und das gewünschte 2-Bromphenethylmercaptan erhalten.

(b) Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 23» aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 2-Bromphenethylmercaptans anstelle des 2-Bromphenethylalkohols wurde das gewünschte 5 > 10,12,13-Te trahydrodibenz/c, f//l, 5/thiazonin-5-carboxamid erhalten.

209810/1919 ^BAD

8-ChXOr-S, CL 12,13-1 ^r sfr/ärodibensi/b ■- f7/1,S

GemäsG der Verfahrensweise des Beispiels 21, aber \mter Ver wendung einer äquivalent an Menge von Ätliy3.-5-Ghlorsalicj^rlat anstelle des Ätliylsalicylats wurde 8""Clilcr-5,6,12,13"totra~ hydrod.^:-.bsnz/l3,f//l_t 5/b:.fasoiiin-5-carbo3iaiaid erhalten.

* 6,12,13-tetra3i.varc&5 bena/B, 3ζ7Α± 5Λ-

GeraäsB der Verfalirenswe? se des Beispiels 21, absr unter Vrn. wendimg einer äqp.ivalöiitßn Kenge von Äthyl~4-di:-iiet3aylsulf amoyl salieylat msrde 9-Dimethylsulf aaoyl-5,6 ₇12,13~tstral^ßrcdibcns/b,f//i,5/oxa2:o:?₁rLn-5~carbo>:a3nid erhalten.

Beispiel 27
9-Ksthylsiilf onyl-5,6,12,13-tetrah.vdr odibena/b _T f/Zl. 5/thia~

Gemäss der Verfülirenssv/eiöe von B&ispiel 21, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Äthyl~4-met>iylsulf onyl-2-mercaptobenzcat anstelle des /rihyIsalioylats ?mrde das gewünschte 9-Ee thylsulf onyl-5,6,12 ₁ 13-tetrahydrodiöenz/b, f//i, 5_/~ thiazonin-ij-carboxaiäid erhalten.

BAD ORiCJNAL 209810/1919

Beispiel 28

carbpsciisia

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 23» aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-Plu.or-o-nitrobenzylbroioid (hergestellt durch Broa&erung von 4-Fluor-o-nitiOtoluol /bsi 150° C) anstelle das o-Nitrobensy!bromide wurde das gewünschte 7-Fluor-5 » 10,12,13-tetraliydrcdibenz/c, boxamid erhalten.

Beispiel .29
7-F3..uor-5»10_T12,13-tetrahydrodibeng/c „ f/ZI

Geraäss der Verfahrensweise von Beispiel 23» aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Pluor~o~nitrobeni2ylbrozaid anstelle des o-Nitrobensylbromids und einer äquivalenten Menge o-Brosnphenethylmercaptan anstelle des o~Bromphenethylalkohols wurde das gewünschte 7-?luor-5,10,12,13-tetrahyd:rodibenz/c,f/-/i,57-thiazonin-5-carboriamid erhalten.

BAD

209810/1919

Claims (1)

1. - 49 -
   Pat ent anspräche

   1· Verbindungen der allgemeinen
   Formel

   C-NR R

   in der E Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein mono-

   12 zyklischer Arylrest bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein niedriger

   12 Aralkylrest bedeuten, oder die Gruppe NR H zusammen ein hetero*·

   zyklischer Best der !formel

   ist, in der X* die Reste -KH-, -O- oder -CH₂- bedeutet, r gleich 1, 2 oder 3 ist und R⁵ Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Alkoxyrest, ein HydroxyaXkylrests ein Alkanoylox;/a2i£ylrest, ein Hydroxyalkoxyalkylreot oder ein Dialkylamino-alkoxy-alkylrest ist,

   209810/1919

   -50- 1695718

   ..bei welchen Besten die Alkyl-, AUcanoyl- und Alkoxyreste nied-.. rige Alkyl-, Alkanoyl- und Alkoxyreate sind, R^ und JT gleich ' oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogenatom, ein Alkylrest, ein Cycloal&ylrest, ein Cyenrest, ein Halogenalkylrest, ein Alkoxyrest, ein Alkylthiorest, ein Alkylsulfinylrest, ein Alkylsulf onyls-est, ein Kalogenalkcsyrsst, ein Halogenalkylthiorest oder ein Aiaidosulfonylrsst oder N,N-Dialkyiäinido^ "_# Bulfonylrest bedeuten, wobei die Alkylreste dieser Gruppen ' niedrige Alkylreste sind, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, . m gleich null oder 1, η gleich null, 1 oder 2 und ρ gleiph ' null, 1 oder 2 sind und die Summe von a + η + ρ ■ 1 bie 3 ist;

   - - II-

   oder deren Salze.

   2. Verbindung nach" Anspruch 1, dadurch gekennzei c h η e t, dass η gleich hull und m und ρ gleich 1 sind.

   . 11,12-Bihydro-6H-dibenz/b,

   4. 2-Chior-11,
   amid.

   5. 11,12-Bihydro-2- (trif luormethyl )-6H-12-earboxamid.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m, η und ρ jeweils gleich 1 sind.

   BAD ORiSSNAL 209810/1919

   7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m gleich 1 und η und ρ gleich null sind.

   8. 8-Chlor-lO, ll-dihydrodibenz/b,f7/i'»J}7^tniazeP^ln-¹⁰-^Garboxainid·

   9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η gleich 1 und m und ρ gleich null sind.

   10. 5, ll-Dihydrodibenz/bjj^Z/TiJj/oxazepin^-carboxamid. _Λ

   11. 7-Chlor-5, ll-/y/T^

   12. 5, ll-Bihydrodibenz/bje/ZTj^thiazepin-S-carboxamid.

   13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

   net, dass η gleich 2 und m und ρ gleich null sind.

   Ik. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m gleich 1, η gleich 2 und ρ gleich _nuii sind. *

   15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m gleich null , η gleich 1 und ρ gleich 2 sind.

   16. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   N-CHR

   CHR)_n-X-(CKR)_p 209810/1919

   in der η gleich null oder 1, ρ gleich null, 1 oder 2, die Summe von η. + ρ = 1 oder 2 ist und X, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

   17« Verbindung nach Anspruch 1, gekennzei chnet durch die allgemeine Formel

   in der η gleich 1 oder 2 ist und X, R, gebenen Bedeutungen haben.

   und R die oben ange-

   18,. Verbindung nach Anspruch !,gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   CHR-X-CKH-CKR

   5 4 '

   in der X, R, R und R die oben angegebenen Be deu tungung haben.

   19- · Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ■ . . ■■■■ ■ . 0 . ·. ■ · .' ■ ■- ·

   ' C-Cl

   N-(CHR)^

   (CHR)_n-X-(CHR)

   2 0 9810/1919

   ■ mit Ammoniak oder einem Amin, in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Äthanol bei einer Temperatur zwischen 20° und 150°C in einem verschlossenen Reaktionsgefäss umsetzt. .

   2©_# Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichn e t, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel m gleich 1, η gleich null und ρ gleich 1 sind.

   21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel m, η und ρ jeweils gleich 1 sind.

   22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzei c h n e t, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel ,m gleich 1 und η und ρ gleich null sind.

   25. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen (J Formel η gleich 1 und ρ und m gleich null sind.

   24. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeich-^ net, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel η gleich 2 und m und ρ gleich null sind. .

   25. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel m gleich 1, η gleich 2 und ρ gleich null sind.

   20 9 810/1319

   26. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeich net, dasss ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel ra gleich null, η gleich 1 und ρ gleich 2 sind.

   209810/1919