DE1695009A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Nitrofurylderivate - Google Patents

Description

,o..r.-c.,.a:io 4-2357/MA 1250*

München 2, Bräuhausslrafee 4/!I^

Verfahren zur Herstellung neuer Nitrofurylderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft ^in Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Nitrofurylderivaten von Aminotriazolen der allgemeinen Formel I,

CO - NH

O₂N -C V CH = N - N

\₀/

(D

in welcher

R Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem die entsprechenden 5-Nitro~2-furfuryliden-amino-mercapto-triazolverbindungen der allgemeinen Formel II,

SH'

O₂N -/ \ CH = N - N I CII)

<ζ y- CH = N - N I 0 V^--N

in welcher

B die oben angegebene Bedeutung hat, entschwefelt werdenο

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Die Entschwefelung kann auf bekannte Weise unter Verwendung einer Vielzahl von Entschwefelungsmitteln erfolgen, die ein Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom in einem Substituenten ersetzen, der an ein organisches heterocyclisches Molekül gebunden ist.

Beispiele solcher Entschwefelungsmittel, die man in dem erfindungsgemassen Verfahren verwenden kann, sind : Selendioxyd, Quecksilberoxyd und andere Oxy.de mehrwertiger Schwermetalle, Wasserstoffperoxyd oder Mischungen, die bei Umsetzung unter gegebenen Reaktionsbedingungen Wasserstoffperoxyd ergeben.

Die Entfernung, des Schwefels wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines polaren, aliphatischen oder eines anderen umsetzungsfördernden Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesen Lösungsmitteln gehört unter anderem die Essigsäure, die man am besten als Eisessig zur Reaktionsmischung gibt. Man kann als Lösungsmittel auch andere monocarboxylische, aliphatische Säuren, wie die Propionsäure oder eine Mischung aus zwei oder mehreren polaren, aliphatischen, organischen Lösungsmitteln verwenden. Andere Lösungsmittel enthalten wasserfreien Ammoniak, der zweekmässigerweise in Methanol oder in einem anderen organischen Lösungsmittel gelöst wird und unter den Umsetzungsbedingungen der Entschwefelung weitgehend inert ist.

Die Entschwefelung wird möglichst vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser und bei irgendeiner geeigneten Unraetzungstemperatur, die eine passende und kontrollierte Umsetzungsgeschwindigkeit erlaubt, durchgeführt.

Verwendet man Essigsäure als Lösungsmittel, so kann man statt einem Schwermetalloxyd das entsprechende Azetat als Entschwefelungsmittel verwenden.

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Zweckmässigerweise vermischt man z.B. Quecksilberazetat statt Quecksilberoxyd in einem inerten Lösungsmittel.

Die Entschwefelung kann im speziellen auch durch Umsetzen des 5-Nitro-2-furfuryliden-amino-mercapto-triazols der Formel II mit einem organischen Reagens geschehen, welches selbst mit der Mercaptogruppe reagiert, um dann denjenigen Teil auszuscheiden, der das Schwefelatom der Mercaptogruppe enthält.

Beispielsweise gehören Alkylierungsmittel zu den organischen Reagentien dieser Art. Das Schwefelatom der Mercaptogruppe von (5-Nitro-2-furfuryliden-amino)-mercapto-triazol wird dann als Bestandteil einer Alkyl-mercaptoverbindung eliminiert. In Abänderung dieser Technik kann man das (5-Nitro-2-furfurylidenamino)-mereapto-triazol mit einem Hydroxamoylhalogenld, vorzugsweise mit einem Hydroxamoylchlorid in Gegenwart eines Hydroxyl·· gruppenhaltigen Lösungsmittels und einer tertiären organischen Base umsetzen. Das eine Hydroxylgruppe enthaltende Lösungsmittel kann Methanol, Aethanol oder ein anderes niederes Alkanol sein und die tertiäre organische Base kann Pyridin oder ein substituiertes Pyridin sein, Das Hydroxamoylhalogenid ist zweckmässigerweise ein S-Nitro^-furohydroxamoylhalogenid, vorzugsweise das Chlorid. Durch diese Abänderung der IMsetzungstechnik der Mercaptogruppe von (5-Nitro-2-furfuryliden-amino)-mercapto-triazol der Formel II mit dem organischen Reagens kann man das gewünschte (5-Nitro-2-furfuryliden-amino)-triazolon der Formel I herstellen. Das 5-Nitro-2-furohydroxamoylhalogenid kann durch herkömmliche Methoden hergestellt werden : das Chlorid erhält man z.B. durch die von Doyle, Hanson, Long und Nayler in "Journal of the Chemical Society" (1963), Seite 5845 oder durch die in "Helvetica Chimica Acta" (1903), Band 46, Seite 1067 beschriebene Methode.

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Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem organischen Reagens kann unter einer grossen Anzahl von Reaktionsbedingungen, vorzugsweise jedoch bei erhöhter Temperatur und am besten bei Rückflusstemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden.

Ist die Gruppe R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, so kann die Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Amyl- oder Isoamylgruppe sein.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher. Die darin angegebenen Gewichtsteile stehen zu den Volumteilen wie Kilogramm zu Litern. Wenn nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile und Prozente Gewichtsteile und -prozente,

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Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 2,4 Teilen 4-(5¹ -Nitro-2¹-furfuryliden-amino)-5-mercapto-l,2,4-triazol, gelöst in einer Mischung aus 40 Teilen Dimethylformamid und 0,8 Teilen Pyridin, wird eine Lösung aus 1,9 Teilen 5-Nitro-2-furo-hydroxamoylChlorid, gelöst in 60 Teilen Methanol, gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Danach wird die Mischung mit 400 Teilen 5n Salzsäure verdünnt, der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt wird dann aus kochendem Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Das Ergebnis ist 4-(5¹-Nitro-2¹-furfuryliden-amino)-1,2,4-triazolon-5, Smp. 216° C (Zers.).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt :

b) Eine Mischung aus 17,0 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyddiazetat und 200 Teilen In Salzsäure wird 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die so hergestellte Lösung von 5-Nitro-2-furaldehyd wird zu einer heissen Lösung aus 8,1 Teilen 4-Amino-5-mercapto-l,2,4-triazol in 300 Teilen In Salzsäure und 400 Teilen Wasser gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten bei 80° C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das so hergestellte kri stalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus ver dünntem Dimethylformamid umkristallisiert. Das Ergebnis ist 4-(5'-Nltro-2'-furfuryliden-aminoJ-S-mercapto-l^^-triazol, Smp. 196° C (Zers.).

BAD ORIGINAL

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-G-

Beispiel 2

a) Eine Mischung aus 5,1 Teilen 3-Methyl-4-(5-Nitro-2· furfuryliden-amino)-5-mercapto-l,2,4-triazol und 3,8 Teilen 5-Nitro-2-furohydraxamoylchlorid wird in 127 Teilen Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 1,6 Teile Pyridin gegeben, das Ganze 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird daraufhin mit 80 Teilen 2h Salzsäure verdünnt und der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird zu einer Mischung aus 8 Teilen Aethanol und 100 Teilen In Salzsäure gegeben und das Ganze eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und darin abgekühlt.

Das kristalline Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.

Das Ergebnis ist 3-Methyl-4-(5'-nitro-2¹ -furfurylidenamino)· l,2,4-trlazolon-5, Smp. 267° C (Zers.)·

b) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes verwendet man das in Beispiel Ib) beschriebene Verfahren unter Einsatz eines Moläquivalenten 3-Methyl-4-amino-5-mercapto-l,2,4-trlazol statt 4-Amino-5-mercapto-l,2,4-triazol als Ausgangsstoff. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben.

Das Ergebnis ist 3-Methyl-4-(5'-nitro-2¹-furfuryliden amino )-5-mercapto-l,2,4-triazol, Smp. 180° C (Zers.).

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• - ⁷ - ■

Beispiel 3

a) Eine Mischung aus 5,4 Teilen 3-Aethyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-5-mercapto-l,2,4-triazol und 3,8 Teilen 5-Nitro-2-furohydroxamoylehlorid wird in 127 Teilen Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,6 Teile Pyridin gegeben und das Ganze 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Die ' Mischung wird dann mit 80 Teilen 2n Salzsäure verdünnt und der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt.

Der Niederschlag wird zu einer Mischung aus 8 Teilen Aethanol und 100 Teilen In Salzsäure gegeben und das Ganze eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und. aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.

Das Ergebnis ist 3-Aethyl-4-(5'-nitro-2¹-furfurylidenamino)-l,2,4-triazolon-5, Smp. 157° C (Zers.).

b) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes verwendet man das in Beispiel Ib) beschriebene Verfahren unter Einsatz eines Moläquivalenten 3-Aethyl-4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazol. Die Umsetzungsbedinguigen sind im wesentlichen dieselben.

Das Ergebnis ist 3-Aethyl-4-(5'-nitro-2'-furfurylidenamino)-5-mercapto-l,2,4-triazol, Smp. 157° C (Zers.).

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ORIGINAL

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung einer (5-Nitro-2-furfurylidenamino)-triazolonverbindung der allgemeinen Formel I,

   XO - NH -/ \- CH = N - N (I)

   in welcher R Wasserstoff oder einegerad- oder verzweigtlcettige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass.man die entsprechende (5-Nitro-2-furfuryliden-amino)-mercapto-triazolverbindung der„,allgemeinen Formel II,

   SH

   (H)

   in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, entschwefelt.

   10 9 8 15/2130 Fo/ja/7.2.1967

   BADORJGINAL