DE1668682A1 - Gegebenenfalls in 17-Stellung alkylierte 11,13ss-Dialkylgona-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diole und deren Ester - Google Patents

Description

• Gegebenenfalls in V7-Stellung allcylierte 11 1, 1 iß-Diallzyl-

  und deren Ester

  Dir-, brzzie'#it sica auf gg-Cs. in 17-Stellull,' a-l#Ylierte

  und Üeren -Alster

  so"iie auf Verfahreri. zu ihrer 11,jrstellunL#. Die Verbindungen diuser

  !#rfindunt# lassen sien duret-i folgoride Strtdz-#urfo:2inel darstellen:

  In d.Leser 2orinel bedeuten 11 und Y Wasserstoff oder einen Acylrest

  mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen, 1,1.1 und h' 1 Alkylrest(,# mit

  weniger als 8 Kohlenstoffatomen und Z 1.asserßtoff- oder einen

  rest mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen.

  Alkylreste dieser Art sind Methyl, Ä-'Lhyl, ]?ropyl, Butyl,

  Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettige Isomere. Belspiele l',-L-

  Acylreste (PL und Y) sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl,

  Caproylg Heptanoyl und die verzweigthettigen Isomer.-; de--r-seilDeri.

  Die Verb-#-nd-,ingen der Formel (I) sind wertvoll wegen ihrer

  gischen lUgenschaften. Si:-## sind- beispielsweise star.#. -t-"irj,-erLde

  Ostrogene, insbesondere b-ei oraler Verabreie'nung.

  Z>

  Die Verbindungen der Formel (I), in #."elcLer l't' iiassersto-cL*-L

  werden vorteilhafterweise aus Ausgangsmaterialien

  die sich durch die fol2cende S-brak-'U-urformel darstelleu labsen:

  CD

  In der vorsttehenden 2o-=mel haben ftly )11

  Zi Z L

  gebene Bedeu-bun#,; J##, ist ein ode-# Beazylrest unG-- die E5c--

  9- und 1 -i -1-#--otilens-toffatome-Li Ze: t daES

  Linie zwischen den

  wahlweise Vorliegen e-.#ner ungesättigten Bindung ac-. diieser S'telle

  des Steroidl-,1.-ern--s au. -Das-Hersteilungsverfahreu besteht' ia C--Aler

  .AbspalU'-ung der in der 5-Stellung-. Die kann

  er2eicht -werdeal wenn man zum Leisliiel das Östra-1

  de#: lilormel (II) mit einem Dortrihalagenid in Gagen-wart eines ge-

  eigneten organischen 1C-#,«3utigsmit'(.els beb-andelt. Die ieempe2:-attirg

  b-e,i de:c die heav--tion durchgefülirt-wird, ist kf--,iti kritischei:., riai#-tiord

  .U emerz-enswerterweise -,Lann die Umsetzun-#r aber bei ftaLLfftee p eratLL-r-*

  oder darunter durchgeführt werden, obwohl die Spaltung eines i#them

  eitles Reagen,-es und lang

  #ulit-hällü- daß Ausgatigsmaterial dej:

  _L.tol-ünel (II) eine unGesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoff-

  at 9 Luid 11 so 1,-ann zusammen mit der Ilydrierung der -Ben7,il-

  auell eirie RedLizieruag der g(11)-Dol-ipelb4Lndung erreich-Ii-

  wordetig wenn die S.Lal-#uiig mi`L. Hilfe einer 1-,atalytischen Hydrierun..-

  'Lirt -D--an, beis -1-iels-v##eise 1 1-I%Ietlrjlöst#-ca-1

  mit Wasserstoff iLl.

  Ge--eitivart eines 1-"alladi=-auf-2,ohle-hatalysators, so ge-

  13-d iol.

  ,iiiit).t Lan das

  ist es auch Mi,##IiC'liy die Verbindungen de--c Formel (1)

  in #t-,3ise durcb-, Latalytische Flydrierung einer

  der Porluel

  tiurzäste,11--iii in welcher U, 9 2119 Y und Z die berei#Gs an, esre0elle

  h t> c) I

  ,3ede"#-'U-u,n - liabeii. Sr-ii#Ci-L-,telt man bei s--,ielsi-jeise :#-.4cetoxj-11-metr 1-

  istra-1,3,5(I0),9(11)-tetraen-17ß-01 mil. #,;asserstoff in Gegeawar-u

  eincs 10,.,igen -#,#c"llad-.-Lum-auf--.;'.-Olile-Xatalysators, so gewinnt man

  3-Aoetoxy-liß-meth-ylüs't.ra-1,---),5(10)"tri-en-17ß-01.

  Die "tr-yloxyderivate der Formel (I) gemäß der Erfinüung werden

  durch Acylierun" der eutsrrechenden Hydro,#.-jv--rbindu-ngen mit AI-I-an-

  earbona7.;ureaaliydrideii oder mit &2'cylhalo,-aaiden, vorzub-ls,.,ieise, in

  Gegenwart eines geeigneten hergeste11-12. So harin

  man beispielsweise aus

  dureli Umsetzung mit #!;saigsäureanhydrid in -Pyridin llß-!4ethylüstra-

  1-,3:#,5(I0)-trien-5,17ß-diol--2,17-diacetat gewinnen, In eiitsprechen-

  der Weise entsteht a us Ilß,17a-Dimethylösträ-1,3,5(10)-trien-5,17ß-

  diol durch Acylierung mit -,#ssigsäureanhydrid in Pyridin llß,179-

  Dimetliylöstra-1,5,5(I0)-trien-3,17ß-diol-3-acetat.

  Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen die 13ß-AlkY'lgruppe

  mehr als 1 1ohlenstoffatom enthält, werden in Form von dl-Mischun-

  gen gewonnen. Die 'Trennung dieser dl-Verbindungen -in die entspre-

  chenden d- und 1-Enantiomeren wird in üblicher beise durch Ver-

  esteru..ng der mit einem 2-basigen-Säurealihydrid wie

  Bernsteinsäure" oder 2hthalsäureanhydrid vorgenommen, so daß man

  die entsprechei:Lden sa'uren 2ster gewinnt, die mit -Hilfe von optisch

  Aktiven Aminen wie Brucin, Norphin, -Chinin, Chinidin, Strychnin

  usw. getrennt werden.

  Die folgenden Beispiele dienen de-'-, weiteren i#rläuterung der 2r-

  findung. Die Mengen dez verschiedenen Substanzen sind in Gewi chts-

  teilen angegeben, soweit ausdrUcklich nicht etwas anderes angege-

  ben ist.

  113eispie11

  2i;ine Lösun- aus 3,? Teilen --Benzyloxy-11-methylöstra-1,3,5(10),9-

  cD .9

  (11)-tetraen-17ß-01.in 192 Teilen Methanol wird zusammen mit

  0,6 Teilen 10#.iigetitPalladium-auf-,#Iotile-L#'.atalysator unter 'Wasser-

  stoff bei Atmosphärendruck und "LiaL,-mt-e.nro(-,ratur geschütteltu-, bis

  2 l,.olä-,uivalente Wasserstoff aufgenommen worden si-nd. Der Kataly-

  sator wird dann abfiltriert und das Filtrat wird-auf ein li:leines

  Volumen eingeenat, um die Kristallisation einzuleiten. Das sich

  abscheidende kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet,

  so daß man Ilß-I#l-%tlYlöstra-19395(1(,»-trien-39,17ß-diol mit F.:

  0

  etwa 22j-225 0 erhält. Diese Subs-tanz ist weiterhin durch eine

  optische Drehung von +45,5 0 in Chloroform sowie durch keriumgne-

  tische Resonanz-Peaks bei etwa 57, 64 und 69 Hertz (bestimmt in

  Pyridin) gekennzeichnet.

  Setzt man eine äquivalente Menge der folgend aufgezählten Heak-

  tionsteiliielimer der Formel (I.I) bei der vorstehenden Arbeitsweise

  ein, so ei-Liält man jeweils die ebenfalls aufgeZäUlten J# rodukte

  der Formel (I) nach der Spaltung.

  Aus 3-Benzyloxy-11-äthylöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-01 ge-

  winnt man 11-Äthylöstra.-1,3,5(10)-trien--").l7ß-diol, welches In-

  Maxima in Kali-Lim'4rpmid bei etwa 2,76, #l02, 6,17 und 6,30 Milz-ron

  aufweist.

  Durch Umsetzung von dl--1-3ß-Äthyl-3-benzyloxy-llß-mäthylgona-1,j,5

  (10),9(I1)--b-etraen-17ß-01 gewinnt man d1-13ß-.Äthyl-llß-motliylgona-

  19395(10)-trien-3917ß-diol, welches III-Plaxima in li#-aliurabromid bei

  etwa 3,02, 3976, 6,17 und 6,5u Mikron aufweist.

  Aus 3-BenzyloxY-170c-ä-thyl-llß-m#3tliylöstra-1,--)95(10)e9(11)-tetrap-ii-

  17ß-01 gewinnt man 170c-ÄtliYl-llf;)-me-#-liylöstra-1,395(10)-ti!ien-j,171-D'-

  diol, wel("hes durch III-V#axima in 1-,aliumbromid bei 59'%il

  und 6,30 1,iih-2oii gelueniizeiciii-i#j-# ist#

  Bei-sriel 2

  Zu 3C) Teilen 11 5,5 (1

  0,

  äther in etwa 300 Teilen ril,--Ln bei e,u-"tja -#3i U

  man- bis

  lan,-sam lü beeile Bortribromid. Das heak l'ß

  C.> - -

  auf Raumtemperatur an-wärmen und des.tillif3rt a-aschlieljend das ge-

  bildete lkl.#-jlbro£Qid ab. Zu deu ULLe.#zstand giL)L man 2,1 Ce.'LIL> eiLie--

  -ei Lmhjdroxydlösui.LL;. Die- so gc##»iriiineiie :LüE;ut.L1.-1

  pigen w#-*.ßi-li#ien il'ab.

  wird mi'Li vcrdUtnri'U-ej2 , !,lort L-iLl#i mi-U'-

  ;i-Lt.L#3r ext:ca-L.Liert; dIe jitherschicht wird UftU U#je#_C ";SLS-

  S,j:2frei--m geüroci:_-ne-'L,-. -ger wird

  dULro[-, _ü(,.SLill t -1 ge2-E,#iti i -I .

  abdestilliert. Dao uoh wird a _LO-

  Man erhält 2ru-

  du,tz.--t ist mit detü 1)r0dU#i.t Von

  Arbeitet man uie vorstühend angegeben, vervIundeb jedoch

  te Mengen anderer Kühe.c -der 2ormal (II) , so_ erhält- inuLi jo#iei.-ls Aie

  entsprücheuden Produkte der Formel (I).

  Aus -Benzyloxy-11----*-th-#TI-stra-1,'-',5(10)-'-rif"n-l'iß-ol gewinnt üü,#a

  welche-s-durch

  -i'

  in Kaliumforomid bei e-#-t--ja 3,706 -und 66 i '50 L £1--coii gehenn

  zeichnEL ist.

  Aus d1-1 3ß-Itliyl-3-metiio-#cy--1 1 5 , 5 (1 -#-J)-tj-4LerL- IV-3-ol

  gewinnt man

  welches dar ch in haliumuromid bei et-w-Li 3,7 1 , 5 Ul , G 1 u

  und 6-, 29 hikron ge -ennze-.'Lctj-net ist.

  -el to li LL U -ca

  Durch Umsetzung von 0:,-Y-1 lß- st

  i') - -!-- -lus-L-ra- v i

  trien-17ß-ol ertläl-'L-p U

  17ß-d-Lolg welches in 0

  9 7"9 9 01 Lind hilzron ge-,#-z;nnor-;ic4nat ist.

  Zu eine--,-- Lüsang aus Teiler-

  in 2z--,-#:) 12eilen gab einE1 0

  1 0,ii,#en 121allad ors und 3 c-O-ü--Gtel#ue das s o

  gewonnene 1--Lca.'2tion -,-emiscn unter ".iasse--ls Go f 1 De-i

  und ha. tunt c.-Lqij a ra t ur b 1 s e 2f a

  man -;jorden war. wurde der #atalysattio-- z:, --i; -

  (durch das -,#iu--de untc---- verminde.--ten,- Dr!LCt%-

  zur einGedai-.j-oft. !---;an ließ bei

  Stunden st--hei:L, ",-odure"i del- c zs and. r --stall ri

  -äl s 1 e r a n a us -LIE; i-.' G

  wurde. - Das 1,iat!Zrj a-l timl--r s

  aus 1%-b-Lte22 und Haxan auf diese tie' üy,-"n 1-Iß-

  dieses ist

  deta von- beispiel 1 ide-ii-üisc#i.

  Verwendet man, äquivaleute eines geeigneten Tetraetis der

  Yormel (III-) und arbeitet wie atige-c#ben, so man

  C-) CA

  dEe eli-'u-spre-cheL-den Prod-Lu-iGe der Formel (1).

  Durch Vor-viend-utlc_, von

  diol--17-aoetat erhält man 11-.3 » 1 7ß-diol-1 7-

  aueLatg #ielchus durcii. IIL-Ii #zim-a in 111#ilorofo2!mldsung bei etwa 5,ül,

  _#e-ennzeichaet ist.

  'von 990 1 )-tetrao-n-5,17ß-

  ü iül --i#-tLlyl,)stra-t 51 (10) 1 7ß-diol 9 Welches

  d#-ca in bei et-vja 2,7i, 5,029 6,17 und 6,50

  ist.

  liu:-c#i Musetzung von d'-I-1,

  -botraen-3,17.',3-diol "e#v'innt; man dl-l«--ß-Äti#,yl-llß-meti-iylgona-I,"-,5

  LD -i

  wele'-Lies durca in llaliuilbromid be2-

  5 5,01 9 6, 1 und 6,29 tc,#e--elinzeichnet ist.

  Aus tetraer.L-3.17ß-d-.Lol

  geivZi,in-t mau

  welches durch ia haliumbromid bei et-Vja 29789 ",-,01 und

  095,# i-.-Lih-roil .ekennzeichnet ist.

  Duruh -gmsetL#un#,- von 11-1,le thylöstra-1,3,5(10),9(-I1)-tetraeu-3,17ß-

  C>

  0-Lat

  d.*LOI-'-',-I7-diae U ge-i#iinnt man

  -vjelc-aes d-Lt-i7c-Li ilt-1--laximu,. in Chloroformlösunt,#

  be.' 0-#lia 5,-tig 5,7#j und ö92J hi-kron gekeanZeichnet is-lUle

  3e >Ls." liel 4-

  ,illt# lu ischull- ac Lo 2 Tei 'len

  2J -ssigsiä _-a reaa'Lljdrid und 40 Teilea :Pyridin

  z#urde 1 tunden bei Aaum.-eiL,#C"#,ratur abges-:Gellt CD

  S dann abn:e;z-U-nl--

  und vo:--sicii-üi,-, -iii Wasser gegossen. Die so gewonnene wäß--:,-i#-,e I.lise-tumg

  iiurde mit Benzol ex'Urahie--;--It-t und die organische Schicht l#ju#--de abge-

  trenilt, mit Wasser gewaschen und Uber wasse--i-freiem

  get--.#oc----net ulid uii-u'-.er -veriiinde-Ltem-Jrtic--2- vom :üjsungsmi-L-,tel befr--#;-it.

  l#An erliielt 11ß91'(a-Dimetliylöstra-1,3,5(-lu)-trien-3.17.w-diol-'7.-

  acetat, welches durch 1--ernmagrietische Resonanz-Peaks -bei etwa 75

  und' 145 Herts gekennzeichnet ist.

  -in, ä#Luivaletitt-, des

  "17!;5'-diols bei der vorstehondec,- Acylie22un" einf,esetz'L-;, so erhult

  ID C#

  rx:al

  1'ß-diol-r-",

  -17

  -#ile'-iscli.e LLesoncnz-2eali-s bei et-wa 125e l## unü

  -.Lst.

  -Uie imse-#zLiii'-D von Uqui-valenten 1;1,3age#. de«s.11i3

  und-des be--- vo-C"

  _L",jscL.,Lriebeiieti ergibt 5,5(1":')_

  welci.Les dürch

  160 urtü

  gezelinzeicht.Let 1-8

Claims (1)

1. #üat e # Irb a rij p o'bD i ) l#Qi2t#ic-1 -und -i assel!stoff o(je#P e j! a S Lind Z odor eillcL1 als #ULi# tU JCLI Lii1L1 -iu Z d'-#E, dur-# ##nd'eut- -,1 - 1 t 0 11-c# 11 u--- ür In Z Oder C,#iriL3ii vioni,##er aliu, der in w.elcher d i 0 e 11 2a 1 e Li. -;GL. 173- L L --,1. vi r#aiLlre cL z tur ii,-- rs un v o rL cl in ci la ;t.Lt3-- i-L.1 1 9 - J.L -L Ans ucti 1 , in L d eut n haben, --3: üLGL C-D e 0 r mie 1 LadetuLui## h-aL, 4-Y JL un, CD Ode--- LLII-a die j e ' w7-- r -3022- 1.D U L -L #r-UmtlogenideL1 ode.L -i<allxo diu 1 und -1-1 und X- E#ine Leiloj UG Llc ii - G- c L vi zwir - L E.iLleS L n- -s,#-a talysat o-r--s 2 i!U el -u-. --von 'l #-oi GL1 d-' man o- --fl-me- 1 9 -1 --t utra e ii- 1 713-oi. mi-L-, 'Dias s erst off in orz- umsc--L--z-L bis -iufgc-tioL.= n - o- L ol-,LU \r#i1,3iiu w -:-den sind. 2: e j um.:, v a n 11 G' 1 j s t ra - 1 5 i. A- da,j man rfa- von der lo-.- ei -le22 3 die dort an-#egebe- 2 3io- in wele- und li CD - )fl, 0 dez- t3 11L1 #i#CY1rest mit, Lils 'oiiletlst,)f2atomer,. ist, ge* da.;,j man 'i und d -«--- hie#r aru e -ebei-te u Liaben, -hLataly-t-iisc' bis wen-Igstens ein 1.101h-#juivalell'(, a ilasse:Ls U#ff worden ist. VI Verfah,#--en zur voll llß-.,Vle-,ullylöstra-1 -17ß-dio«' , da-durch giehennzeichnet, daß zian 11-1,ie'Llylöstra-1 5, :)(10)99(11)-tetraen-5,17 ß-diol mi-G 'N.a-ssersto'Lf in Ge..ew£-jart eines ledrierun--s#LLa(ialysators beliaiidel--'#l-,2 bis ein 1.ioläqlj-2Lvalent b#.asäerstoff ufgenommen worden ist. a