DE1667914A1 - Arzneimittelzusammensetzung - Google Patents
ArzneimittelzusammensetzungInfo
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-
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Description
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT
W. 13 354/67 7/RS
SOGIETE I» 'ETUDES ET D 'EXPLOITATION
DE MARQUES· ET BREVETS - S-.E,M.S.
A s η i e r e s (Frankreich.)
Arzneimittelzusammensetzung
Gegenstand der Erfindung ist ein neues-Arzneimittel, das
insbesondere für die Behandlung der diätetischen Netzhauterkrankungen
(diabetischen Retinopaüden)und der Fleckenentartungen
(macularen Entartungen) des Auges brauchbar sind und aus
einer Arzneimittelzusammensetzung bestehtj die durch eine Vereinigung
von Heparin und entgifteten Enzymen dargestellt ist,
die aus Schlangengiften, insbesondere dem Gift von Bothrops
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Jararaca und Lachesia Atrox, erhalten sind.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Arzneimittelzusammensetzung,
. Das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung kann
beispielsweise wie folgt, ausgeführt werden:
Man unterwirft Schlangengifte einer vollständigen Trocknung.
Das getrocknete Giftpulver wird dann in destilliertem Wasser gelöst. Durch.Zusatz von kristallisiertem Ammoniumsulfat
(SO. (NH.) p) zu der wäßrigen Lösung fällt man eine erste aktive
enzymatisch^ Fraktion, die koagulierende Fraktion (Fraktion I).
Am Ende von 8 bis Io Stunden wird diese Fraktion durch Filtrieren
getrennt.
Das Filtrat wird dann mit Magnesiumsulfat gesättigt. Nach
24 Stunden trennt man durch Filtrieren den neuen Niederschlag si»
der die zweite enzymatische Fraktion oder die toxische Fraktion
(Fraktion ΪΙ) darstellt. =
Die koagulierende Fraktion und die toxische Fraktion werden
getrennt mit destilliertem Wasser gewaschen und dann in
DiaIysekammerη eingebracht.
Es wird darauf eine Reinigung jeder Fraktion durch Dialyse in destilliertem Wasser, das zweimal je Tag gewechselt wird,
ausgeführt. Nach dem sechsten Tag der Dialyse*wird die elektrische
Leitfähigkeit bestimmt, und wenn diese einen Wert von
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Ι,ΐο""^ Ohm (reziprok) erreicht, wird die Reinigung ale boende-c
angesehen. Die Fraktion II wird dann in Petrischalen oder -kasten
derart eingebracht, daß die Dicke der Schicht 1 cm nicht überschreitet, worauf eine Belichtung mit dem licht einer Quarzlampe
während 1/2 Stunde zur Entgiftung (detoxication) erfolgi"»
Die Fraktionen I und II werden vereinigt. Zu der Mischung
wird eine solche Menge von reinem Natriumchlorid zugeführt, daß
der endgültige Gehalt an natriumchlorid o,9o$ beträgt. Danach
wird eine Menge Phenol zugesetzt, so daß der endgültige Phenolgehalt
o,3$ beträgt.
Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur ruhen gelassen
und dann durch Papier filtriert.
Es wird darauf die Koagulierungsaktivität der Mischung bestimmt.
Die dabei angewendete Methode ist die folgende. In Röhrchen, die abnehmende Mengen der enzymatisehen Lösung enthalten,
wird eine bestimmte Menge von frischem Pferdeblut zugesetzt, und es wird die Koagulierungszeit bestimmt.
Die Kqagulierungseinheit ist die Menge von Enzymen, die
"in vitro" 5 ml des frischen Pferdeblutes, entkalkt durch Zusatz
von 0,3$ Hatriumoxalat oder Natriumcitrat, in.einem Zeitraum
von Io Minuten bei einer Temperatur von 2 ο bis 220O koaguliert. ■
Ein anderes Verfahren zum-Dosieren, besteht darin, daß man
eine Lösung von Rinderfibrinogen von 3 pro Mille herstellt,
diese in ein Wasserbad von annähernd" 250C bringt und 1 ml Dnzymlösung
zufügt. ., ■ . .
BAD 109825/1933
Die Koagulation muß in mindestens einer Minute vollständig sein. Wenn mit einem auf 5o$ verdünnten Enzym, gearbeitet
wird, darf die Koagulationszeit 3 Minuten nicht überschreiten.
Es wird darauf eine Kontrolle der Toxizität vorgenommen.
•Zu diesem Zweck werden auf intravenösem Weg erwachsenen Tauben
mit einem Gewicht von Joo bis 35o g aufeinanderfolgend Dosen
der enzymatischen Lösung von 1,5 ml, 1,8 ml und 2 ml verabfolgt,
^ Es darf das Auftreten von toxischen Symptomen bei einer Dosis von 1,5 ml nicht beobachtet werden.
Nach Bestimmung der Koagulierungs -Aktivität und Kontrolle der Toxizität wird die Mischung mit physiologischem Phenolserum
von o,3$ derart verdünntj daß die endgültige Lösung eine koagulierende
Einheit pro 5 ml enthält. Danach wird zu der so erhaltenen Verdünnung eine Menge von natronhaltigem Heparin in den
folgenden Anteilen hinzugefügt} 25oo internationale Einheiten
natronhaltiges Heparin auf 1 koagulierende· Einheit.
^ Darauf wird die Zusammensetzung über sterilisierende Platten filtriert und dann auf sterile Ampullen von 5 ml verteilt,
wobei unter einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.
Eine zweite Ausführungsform besteht darin, daß nach dem
Abfüllen in Ampullen eine Gefriertrocknung (Lyophilisation) gemäß Üblicher Arbeitsweise ausgeführt wird.
Die mit der Lösung gefüllten Ampullen sind für parenterale
Injektionen bestimmt. Ampullen, welche das gefriergetrocknete
BAD ORIGINAL
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.. 5 - ■ · 16679H
Produkt enthalten, sind, auch für Injektionen beatimmt, jedoch
nach gleichzeitiger Lösung ihres Inhalts in dem physiologischen Serum.
Die so erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung wurde
einer toxieo-pharmakologischen Prüfung unterzogen. Die Toxizität j
wurde bei verschiedenen Tieren bestimmt. f
Akute Toxizität . '* }
Maus: ■ ' ' ..
Nach Injektion einer Menge des Produkts, das in 1 ml Wasser
gelöst war und einer Koaguliereinheit entsprach, konnte der
Wert von DIi-5o nicht bestimmt werden, weil er zu schwach war.
Nach Injektion einer Menge des Produkts, das in gleicher
Weise in 1 ml. Wasser gelöst war, jedoch Io'Koaguliereinheiten
entsprach, beträgt die DL-5o 12o bis 15o Koaguliereinheiten j je kg Tier. · ■ . ,.
Katze: ... '
Es wurde keine toxische Heaktion nach sub'cutaner Injektion
einer Dosis entsprechend 1,5 Koaguliereinheiten je kg Tier beobachtet. -..■"*■'
Meerschweincheni
Es wurde keine toxische Reaktion nach Injektion einer Dosis
entsprechend 15 Koaguliereinheiten je kg·Tier festgestellt.
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Chronische Toxizität: ' "
Nach täglicher Injektion der Zusammensetzung gemäß der Erfindung bei Katzen während eines Monats ist keine histopathologische
Änderung und kein Zeichen von intravasculärer
Koagulation in den folgenden Organen festgestellt worden: Gehirn, Knochenmark, Lungen, Herz, Leber, Milz, Bauchspeicheldrüse,
Nieren und Nebennieren der untersuchten. Tiere. Anderer- £ seita· wurde keine Blutung (Hämorrhagia) festgestellt.
Die Gewichtskurve der "behandelten Tiere ist ähnlich derjenigen
der Vergleichstiere gewesen.
Meerschweinchen, die zweimal je Woche intraperitonaealen Injektionen mit einer Dosis des Produkts entsprechend. o,l Koagu- :-
liereinheit und nach Verlauf von 3 Wochen einer letzten Injektion
einer Dosierung entsprechend o,2 Koaguli.ereinheit unterworfen wurden, haben kein anaphylaktisches Symptom gezeigt. [
w ■ Es ist nicht möglich gewesen, eine Untersuchung bei kranken =
Tieren auszuführen, weil man bei diesen Tieren keine experimen- ■
teilen diabetischen Eetinopathienreproduzieren kann. \
Von allen sensoriellen Komplikationen des Diabetes ist die
Retinopathie zweifellos.die gefürchtetste. Ein richtiges. In-das-Gleichgewichtbringen
der metabolisehen Störungen (metallischen
Perturbationen) und die Verabreichung von vasculotropen KreislaufmitteIn.verzögern
das Auftreten. Wenn jedoch die Komplikation
109925/193-3
auftritt, kann keine therapeutische Heilwirkung ihr entgegengesetzt
werden·
Dies ist die" Grundlage der Erfindung , gemäß welcher eine
Vereinigung von Heparin und entgifteten Enzymen erfolgt.
Das Heparin spielt eine "bekannte Rolle hinsichtlich der
Spaltung der großen Moleküle, eine anti-exsudative Rolle und
erniedrigt im übrigen, ingeeignetenDosen, die Blutviskosität
in beträchtlicher Weise. ■
Die entgifteten Enzyme, die aus den Giften erhalten sind, welche den Bothrops-Schlangen von brasilianischem Ursprung entnommen
sind, besitzen eine hämostatisehe Wirkung, ohne den
Prothrombinwert zu verändern, ohne die Gefahr einer Überkoagulation
(d.h. oline Gefahr einer sekundären Thrombose) ,und haben
keinen Einfluß auf die· Blutviskosität. Sie sind'wirksam bei den
Subjekten, die eine normale Hämostasie darbieten,und denjenigen, die Schwierigkeiten hinsichtlich der Hämostasie ,.aufweisen. Sie
steigern -die Funktionen der Plättchen, ohne ihre Zahl zu erhöhen,
indem sie die Aktivatoren der Hämostasie freisetzen. f
Bei der Retinopathielbremsen sie die erythroblastische Diapedesis und wirken im übrigen auf die kapillare Permeabilität ein.
Ihre Vereinigung mit dem Heparin in geeigneten Dosen führt
zu einem Synergismus, dessen Beweis sich in der Tatsache findet, daß keine der beiden Komponenten für sich eine ähnliche Verbesserung
bei den Retinopathienherbeiführen kann.
Aus Beobachtungen, die im Verlauf der Behandlung von Kranken,
die an diabetischer Retinitis litten, ergab sich', daß zu-
109815/1933
— a —
erst die Hämorrhagia verachwand'T dann Bind es die Exsudate.
Die Mikroaneurysmen sind weniger entwickelt, sie verschwinden jedoch im allgemeinen nicht. Sie stellen tätsächlich das unauslöschbare
Hauptsymptom der Krankheit dar. Indessen bilden sich
jedoch keine weiteren. ' .
Andererseits ist festzustellen, daß die behandelten und gebesserten Kranken jetzt sich in einem Besserungszustand durch
eine intramusculare Injektion je Woche oder je 2 Y/ochen befinden.
P Die Prozentsätze der Besserung sind offensichtlich eine
Funktion der Schnelligkeit, mit welcher die Behandlung in's
Werk gesetzt wird.
Insgesamt ergibt sich folgendes!
Im ersten Stadium der Krankheit, die hinsichtlich der Gefäßschädigungen
durch eine einfache segmentartige Erweiterung (Dilatation) der Blutäderchen, ohne Retinaödem, gekennzeichnet
ist, während der Fleck (Macula) sein Aussehen bewahrt, stellt
man 7o bis 80$ vollständiges Nachlassen (vollständige Remissionen)
fest, .während--15 bis 3o$ teilweises Nachlassen (teilweise
Remissionen) unter Stabilisierung der Entwicklung vorhanden sind.
• · Diese Prozentsätze sind dieselben im zweiten Stadium der
Krankheit, das hinsichtlich der GefäßSchädigungen durch die
Mikroaneurysmen in unregelmäßiger Verteilung, jedoch vorzugsweise
für den hinteren Pol, und hinsichtlich der exsudativen
. ■ ■ gekennzeichnet ist·
Schädigungen durch die punktierten Exsudate des hinteren Pols/, während das dritte Stadium der Krankheit hinsichtlich der Ge-
10 9825/193 3
faßβchädigungen durch die kleinen Hamorrhagien und durch die
Mikrothrombosen und hinsichtlich der exsudativen Schädigungen
durch wesentlichere Exsudate gekennzeichnet ist.
Im vierten Stadium der Krankheit, das hinsichtlich der
Gefäßschädigungen durch eine unregelmäßige Erweiterung (unre-
(Yenenstämme) gelmäßige Dilatation) der dicken Blutaderstämme/und von Retinohämorrhagien
und hinsichtlich der exsudativen.Schädigungen durch aefea? einflußreichere Exsudate gekennzeichnet ist, wird
eine 5o$ige Verbesserung festgestellt, wobei 3o$ sich zu einer
Heilung entwickeln und 2o$ zu einer Stabilisierung.
Im fünften Stadium der Krankheit, d.h. bei stark vermehrter
Retinitis und sehr ausgedehnten Exsudaten beträgt der Anteil
.der Verbesserung unter Stabilisierung·
Im sechsten Stadium der Krankheit schließlich, d.h. demjenigen der Ablösung der Retina durch glialen Zug und hinsichtlich
der exsudativen Schädigungen durch Retinaentartung, gibt es keine Hoffnung für irgendeine Besserung.
Pur di-e Anwendung in1 der Humantherapie wird die Arzneimittelzusammensetzung,
wie sie vorstehend beschrieben worden ist, in sterile Ampullen abgefüllt, von denen_jede -eine'Dosia des
Arzneimittels enthält, die 25oo internationalen Einheiten Heparir
und 1 Koaguliereinheit der Enzyme entspricht.
In dem Fall» in dem das Produkt einer Gefriertrocknung unterworfen
worden ist» wird der Inhalt jeder Ampulle in sterilem
destilliertem Wasser im Augenblicfc aäp Gebrauchs
10982S/1933
Die Verabreichung erfolgt auf intramuscular em oder .... a.-venösem=Weg,
entsprechend dem Stadium der Krankheit, wobei, άΐε
tägliche Dosis von 1 bis 2 Ampullen variieren kann.
Die Arzneimittelzusammensetzung gemäß der Erfindung kann jedoch auch durch Venenperfusion verabreicht werden, nachdem·
sie in-einem Lösungsmittel gelöst worden ist, das gleichseitig
ein'Diffusionsmittel und ein Modifizierungsmittel für die G-efäßpermeabilität
ist.
™ Das Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel der Zusammensetzung
gemäß der Erfindung umfaßt allgemein die Mischung '■ , von Heparin mit entgifteten Enzymen, die aus Schlangengiften,
insbesondere von G-iften von Bothrops Jararaca und Lachesis
Atrox, erhalten worden sind.Die Entgiftung der Schlangengifte erfolgt gemäß einer Ausführungsform durch Bestrahlung des gereinigten
und aufgearbeiteten Schlangengifts mit Licht, ins- ,
besondere ultraviolettem Licht, z.B. dem Licht einer Quarz- ■
lampe. Das Schlangengift wird dabei in einer geeigneten Schicht- l
h dicke, z.B. in einer Höhe von etwa 1 cm, der Bestrahlung aus- ■
gesetzt. ·■■"..-
• _ ■
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird das Schlangen-
.■■■'■■■ · ι
gift in zwei Fraktionen hergestellt, von denen die erste, dia | koagulierende Fraktion, unter Anwendung von Ammoniumsulfax auf !
eine wäßrige Lösung des Schlangengifts hergestellt wird, wälzend ;
die zweite Fraktion unter Ausfällung mittels pignesiumsulfe«
und Entgiftung pit der beschriebenen Bestrahlung erhalten wi?ü.
Die einzelnen Fraktionen werden dann nach!Sorgfältiger Reinigung, ZiB* mittels Dialyse, vermischt,' \ .
Claims (2)
- Λ- 1687914Pät entanoprucheI«, ^ Arzneimittelzusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von diabetiachen Hetzhauterkrankungen und Fleckenentartungen des Auges, gekennzeichnet durch eine Vereinigung von Heparin und entgifteten Enzymen, die aus Schlangengiften, insbesondere von Giften von Bothrops Jararaca und Lachesis Atrox, erhalten worden sind.
- 2. Arzneimittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei aus Schlangengift erhaltene Fraktionen enthält, von denen die erste, die koagulierende Fraktion, unter Anwendung von Ammoniumsulfat auf eine wäßrige Lösung des Schlangengifts hergestellt worden ist und die zweite Fraktion unter Ausfällung mittels Magnesiumsulfat und Entgiftung mittels Bestrahl lung mit Licht,besonders ultraviolettem Licht, erhalten ist. äBAD109825/1933
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