DE1620073A1

DE1620073A1 - N-Substituiere,in 3-Stellung acylierte Chlor-3,4-dihydro-1,2-benzthiazin-3-on-1,1-dioxyde und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620073A1
Application number: DE19631620073
Authority: DE
Inventors: Kraaijeveld Dr Adriaan; Akkerman Dr Antony
Original assignee: Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
Current assignee: Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
Priority date: 1962-09-21
Filing date: 1963-09-19
Publication date: 1970-03-12
Also published as: US3284450A; DE1620072A1; GB1025912A; FR4211M; GB1025911A; DE1302858B

Description

P 16 20 075.0 ·. \ -:■,. .. /

IuV. IledörlandGChe Corabinii^ie voor Qneaiisehe Industrie, , lliüderlande : ; . ^v

H-3ubstItuitirtü, ino-ütellvin^ acyliurte Clilor-3 j 4-diliy dro-1,2-benztliiazin-3-"On-1,1-dioxyde und ein Terf aiiren zu iiirer Herstellung.

Die jjjrfiiidung bezieht sicii auf neue li-substituierte, in 3-Stellung acyliarte Cnlor-3,4-düiydro-l,a-1,1-dioxyde der allgemeinen Pormel

CO-R

(I)

in der E einen Alkj^rlrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aralkjl-, Bispnenylyl-, Oycloallcyl- oder Cycloalkylalkyl-Eest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Z einWasserst off atom oder ein Sulfamoylrest und H₁ einen Alkyl-, Alkenyl-. Alkynyl-, Aralkyl- oder einen keto-substituierten Alkyl— oder

003811/1550 :/ .,.; _{BAD 0B|QWAL}

Aralkylrest mit uis zjl 9 Kohlenstoff·:toüien beaoulun, und sin Verfahren zn ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen 3ind wertvolle Therapeutika, die durch«- v/eg und hauptsächlich diuretische und/oder saloretioche Eigenschaften aufweisen. Die diuretische Wirkung tritt insbesondere bei Verbindungen auf, die die Sulfamoylgruppe aufweiten. Darüber hinaus wurde gefunden, daä zahlreiche dieser n-auon Vurbindungen eine antihypertenaieciie Y/irkung zeilen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Interesse, da ihre Toxizität niedrig liegt, und zwar aο niedrig, daii sich ihre Werte nicht ermitteln lassen.

Die erfindungsgemaSen Verbindungen werden hergestellt durch Einführen des E-^-Substituenten in Verbindungen der Formel I, in der statt H₁ Wasserstoff steht. Die Herstellung, die an anderer W Stelle beschrieben wird, erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, ζ·Β. durch Behandeln mit einer R^-Halogenverbindung.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Versuchstieren

verabreicht, um die Wirksamkeit bzw. den Einfluß auf die Elektrolyt- und Wasserabscheidung im Urin zu bestimmen, uleicnzeitig wurde der Einfluß auf den pH-Wert des Urins geprüft. Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle I zusammengestellt; die angegebenen Y/erte veranschaulichen die Hauptunterschiede in der Ausscheidung bei behandelten und unbehandelten Tieren unter vergleichbaren Bedingungen. Die ELektrolytabscheidung

009811/1SS0

- BAD

wird in Killiäquivulenten angegeben, während die Y/asserabscheidung in Liillilitern angegebeii wird; beide Angaben sind bezogen auf ein Liilograam Körpergewicht der Versuchstiere.

In der letzten Spalte ist die Zunahme oder Abnahme des p'n-Wertes des abgeschiedenen Urins aufgeführt.

Um die diuretisehen Eigenschaften mit denen bekannter. Verbindungen zu vergleichen,'wurden gleichfalls die Werte nach Verabreichung von gleichen Dosen von -Chlorothiazid, das als Diuretikum der Benzoth.iadiazinrei.he bekannt ist, .festgestellt. Die folgenden V/erte wurden unter vergleichbar en Bedingungen bei Verabreichung dieser bekannten Verbindung gefunden,, nämlich 1,4 für Ha, 0,1 für E, 1,6 für Gl, 8 für HgO und für den pE-ϊ/ert - 0,4.

Die V/'irkungen von erfindungsgeiaäßeii Verbindungen auf den Blutdruck wurden an experinientalhyperteiisiven Ratten (sog, G-old— ■ blatt-Ratten) gex>rüft. Hierbei v.urde der Blutdruck gemessen durch 'Schwanz-Plethysmometrie. nach Acta Phys. Pharm. lieerl, ,^, 472 (1954)· Die Vergleichssubstaiiz war Reserpin, eine bekannte blutdrucksenkende Verbindung.

Besonders starke Vfirksamkeit (d.h. eine Verminderung des Blutdruckes von mindestens 10 mm Quecksilber) wurde beobachtet bei den Verbindungen 10, 11 und 13 der Tabelle I bei oraler Verabreichung von 40 mg/kg. Die gefundenen Werte einiger Produkte sind in der Tabelle II aufgeführt.

00 98 11/1550 ^{mO ommhL}

Die folgenden Beispiele erläutern die £rfindunj

Beispiel 1

l,2-benzothiazin-4-on-l,1-dioxyd.

Zu einer Lösung von 2,1 g 3-Cyclopeiitylcarbonyl-6-chlur-7-sulfainoyl-3,4-dihydro-l, 2-benzothiazin-4-on-l, 1-dioxyd in 4 ml Dimethyl formamid werden C, 24 g einer 50-^igen Suspension von Hatriumhydrid in Mineralöl gegeben. Sobald die Entwicklung von Wasserstoff beendet ist, werden 2 ml Methyljodid zubegeben und anschließend das G-emisch eine Stunde auf etwa 35 C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen; der iliederschlag besteht aus 2-x>Iethyl-3-cyclopentylcarbon;yl-6-chlor-7-sulfamoyl-3 _f 4-dihydro-l,2-benzothiazin-4-on-l,1-dioxyd; Er wird aus wässrigem ile-thanol umkristallisiert. Pp.: 214 - 216° C.

Beispiel 2

2-Benzyl-3-acetyl--6-chlor-7-sulf amoyl-3,4-dihydro-l, 2-benzothiazin-4-on-l,1-dioxyd.

In einem G-emisch von 20 ml Y/asser und 2 ml In Natronlauge werden 0,70 g 3-Acetyl-6-chlor-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2-benzothiazin-4-on-l,1-dioxyd gelöst und anschließend 0,25 ml Benzylchlorid zugegeben. Das G-emisch wird unter Rühren 2 Stun-. den auf 60 C erhitzt. ITach dem Kühlen wird die Xösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem G-emisch aus Aceton und Petroläther

0098 11/155 0 bad- original

umkristallisiert. Man erhält reines 2-Benzyl-3-acetyl-6-ehlor-7-sulfamoy1-3,4-dihydro-1,2-benzothiazin-4-on-l,l-dioxyd *
Fp.: 242 - ⁰ /

labeile Γ

Die Tabelle zeigt den Einfluß von substituierten Benzothiazinderivaten gemäß Formel I auf die Slektrolyt- und V/asser abscheidung und auf den pH-Wert des Urins von Batten nach oraler Verabreichung von 15 mg/kg. -

Stellung und Art der Substituenten

gemessene Werte

ΐ 6

E-Cl

j Cl ^SO₉HH₀ 3,3 0,515,4

CH₂-CH=CEL: -CH₅
CH₂COCH₅ 1-CH₅

^; Cl

: σι

-.Cl;

-; 01

' ei

i 01. Cl Cl Gl

-i

j Cl -Cl

Ιοί

Il Il Il Il Il

6,5^:1,3|6,2
0,4 0V2_t0>2

18
38

Il Il Il

1/2	0,3-1,5 !	,-7
3,9	i 0,6\|3,8	14
5,9	0,9J3,8	i^;21
"5,1	1,0:2,5	¹W
0,4	0,310,2
: o,2	0,2 0,0	1 -
	0,l\|0,5	3
p.0,lj	o,o\|-o,i	-1
; 5,o\| *i t*	0,6; 4,8 1,716,0	28 56
■, , i 4,11	!,4¹ 2,7	23

0,1

1,3

1,0

1,2

1,3 0,8 0,3 OVL -0,1;

1,4 !

0Q98 11/TSSO

BAD

Fortsetzung Tabelle I

Blutdrucksenkende Wirkung einiger Produkte und von Reserpin an Goldblatt-Ratten nach oraler Verabreichung von 40 mg/kg.

f	2	Stellung und Art der Substituenten	6	7	H	gemessene V/erte	IJa	IL ■ Cl	11	T PH
	CH₅	R	Gl j SOgNHg	Il If	2,6	.0,81,5	. a	2,2
15	CH₅	-^C5^H11	Cl "	Cl j » i -	1,6	0,2 1,6	16 . 12	0,4
16	CH₅ CH₅	-C₆H₁₅	Cl " Cl »	Cl "	2,1 1,7	0,4 2,1 1 0,3J2,0	-4 11	0,6 -ο,ι :
b-7 18	CH₅ CH₅	; "°8^Hi7	Cl Cl	Tabelle II	-0,7 2,2	0,1-0,6 0,6jl,2	19 33	-0,3 1,3
19 20	CH₅ CH₅	-CH₅	Cl Cl	2,5 5,8	0,8J2,l 0,915,1	6 j	1,2 1,6
21 22	CH, •	-CH(CH₅)g	1,3	O₁IjIr?	19 j	-0,2
23	CH₅	-C	4,2	0,3 4,7		-0,7
;24 1
	-G(CH₅)₅

Verbindung	Maximalverminderung des Blutdruckes (in mm Quecksilber)	Zeit (in Stunden nach der Ye rab- reichung) worauf der Iiiaximaleff ekt gemessen wurde
ΙΌ (Tabelle I) 11 (Tabelle I) 13. (Tabelle I) Reserpin	14 15 12 12	1 1 1/2 1. 1/2 1 1/2

0098 11/1550

BAD ORtQiNAL

■ M-

Die Wirkungsdauer ist also etwa die τοπ Reserpin; das Ausmalt der Verminderung ist dem von Reserpin gleicn oder größer, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch die unerwünschten ilebenersciieinungen von Reserpin (neuroleptische und depressive Wirxrunrzen, Dösigkeit und A-tivierung von Magengeschwüren) nicht aufweisen.

Bei den Produkten konnten tödliche toxische Effekte an Lläusen nicht festgestellt werden, nicht einmal nach Verabrei chun^· von hohen Losen bi^s zu 1280 mg/kg. Bei solchen Dosen vrarden Lei Reserpin dajegen tötliche Effekte beobachtet.

0098 11 / 1550

Claims

Patentansprüche'

1. N^ubstituier-te, in 3—Stellung acylierte Cblcr-3,4-dihydro-l,2-'benzt:-icnin-4-on-l,l-dioxyde der a 3?oraiel

CO-K

(D

°2

in der R einen Al-^-Ire st eier einen ^egeoeneni'alls s.obEtituiorten Aryl-, Aralü-l-, üispneuylyl-, Cycloalkyl- oder kyl-alkyl-Ii^Lt mit ".-is ζα 12 iTohlenütoifü-tc^ien m& X

sr.dtoif^tc... ^'„ii· einen o-uli'a^oylreet uiid E^ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Ar alkyl- oder einen keto-su-bstit-;.ierten Alkyl- adär AralKylrect rdt "bis; zu 9 Kohlenctoifatoraen cedeo-ten.

2. 2-I.IetIiyl-5-cyclop3i-tylcarljon?y l-e-ch dihydro-l,2-"ben2cthiazir_J.-4-on-l,l-dioxyd

yl-3» 4-

3. 2-3enzyl-3-acet2,■l-6-Cillor-V-Bulί'amoyl-3,4-dihydro-l,2-■berizothiazin-4-on-l,l-dioxyd.

4 · 2-l.Ietiiyl-3-"broniphenylcar"bonyl-6-eiilor-7-sulf araoyl-3,4—

0 0 9 8 11/15 5 0

BAD ORIGINAL

1-3,4- dihydro-

7. 2-I3eiisyl-'.>-acotj· l-o-cLlor-7-suIf amoyl-p, 4-uiiij'dr o-l, 2 benzotiiiaziri—4—on—I ,l-dioiryd.

8. 2^ötiiyl-3-acetyl-G-ciilai'-7-salfürauyl-3,ⁱ--dlliyiiro-l, 2-

9. 2-Äthyl-3-acetyl-6-oiilor-7-sulf amoyl-3,4-diliy dr o-l, 2-b eiizotlaiazin-4-Qn-l, 1-di oxyd.

10. 2-IiIeth.yl-3-benzoyl-6-chlor-7-sulfaaoy 1-3,4-diliydro-l, 2 benzotliiazin-4-on-l,l-dioxyd. .

11. 2-Propyl-p-acetyl-6-chlor-7-'sulf amoyl-3,4-diliydr o-l, 2-benzQthiazin-4-on-l,1-dioxyd.

12. 2-Allyl-3-acetyl-6-Gillor-7-sulfam.oyl-3,4-diiιydI·Q-l,2-b e nzotiiiazixi-4-on-1, l-d±oxy d.

13· 2-Propagyl-3-acetyl-6-cnlor-7-siilfaaioyl-3,4-diiiydrO-l, 2-

9811/155CT

BAD

benzothiazin^-on-l, 1-dioxyd

14. 2-

be.iiZüthia2iii.-4-ün—1,1-dioxya.

15 . 2-Äthyl-3-Uthylcarbonyl-"6-ciür-7-sulf a^io;; 1— i>, ;-dir^ ατοί, 2-benzotniaziri-4-ori-l, 1-dioxyd.

16. 2-xuethyl-3-prop_w, lcarboriyl-G-chlor-7-Qulru;..oyl-3,4-diny dro-1, 2—beiizoti.iazin-4-ori.-l,l-di;:cyd.

17. 2-iirithyl-3-butylcarbcnyl-G'-cLlor-7-sxilfarac/j 1-3,4-iinydro-1, 2-benzothiaziii-4-on-l, 1-dioxyd.

18. 2-iIetllyl-3-p3ritylcarbΌnyl-o-cillor-7-sul·famoyl->,4-dihydro-112-benzothiazin-4-on-i,1-dioxyd.

19· 2-Llethyl-3-ilexylcarborlyl-6-chlor-7-s^LLfaraoyl-3,4-dihydrol_r2-benzothiazin-4-on-l,1-dioxyd.

20. 2-Methyl-3-OGtylcarbonyl-6-chlor-7-s\ilfamoyl-3,4-dihydrol^-benzothiazin^-on-l, 1-dioxyd.

21. 2-^ietiiyl—3-piienylätiiylcärbon_<7l-6-ciilpr-7-3Ulfamoyl-3,4— dihydro-l»2-benzotliiaziri-4-o]a-l, 1-dioxyd. - ...

22. 2-Methyl-3-'acetyl-6-cillor-7-s^llfaαQyl-3,4-dillydro-l,2-berLZo:biiiazin.-4.-Qn-l, 1-dioxyd e . . .

0Ο98Π/155σ BAD OHiQIi

1,2-tie2izothia2;in-4-oii-l jl-

£4. S-Me

diliydro-l, 2—ben2ütliiazin^4-an-l,l~dio3cyd

25. 2-iv!ei>Iiyl-3^cyclopen'tylcar'bOiiyl^-6—ciilcr-?-sulfaiaoy 1-5,4 diiiydro-1,2-benzothiazin-4-*on-l,,1-dioxyd.

26. 2—IvIe-tliyl-J-tert.-butylcarOonvl-ü-ciilor-T-aülfaaiöyl-5»4 diliydro-1,2-l)eiizotiiIa2in-4—021-1,1-dioxyd. ^

2?· Verfaliren aur iier^telluiig von I^sabcrtituierteii diliydro-l,2-benötj:xi£ⁱzii_JL-4-oi2-l,l-äIüxyäei. aar Formel

Cl _: O

O₂

in der E einen Alkylrest oder einen ■.^e-ö'e'Leiieiiialls-: sucsti- -tuierten Aryl-, Aralicyl-i Bisplienylyl-, Cycloalfcyl- oder. Oycloalkyl-all^l-Hest mit bis zu 12 Kohl enstofi at omen "und. X ein Wasserstoff atom oder einen SuIf amoylrest und E.^ einen Al kenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder einen keto-SLi-bstituiei-ten Alkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 9 Eoiilenst off atomen bedeu

009 811/155 0 '

ten,, dadurch _oelceiinzeichnet, daß man Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der aber R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit R-,-einfahrenden Verbindungen, z.B. einem R-,-halogenid umsetzt.

bad or;g#jal 0 0 9 8 11/15 5 0