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Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Befzimidazole Die Erfindung
betrifft Verfahren zur Herstellung 2-subst.mBenzimidazole, insbesondere Verfahret,
zur Herstellung 2maubst.-Henzimidazole aus den entsprechenden 1dniedermolo-Alkoxybenzimidazolen
und ganz speziell Verfahren zum Reduzieren von 2-Ary1-,.2-Halogenphenyl= oder 2-aheteraaromatischen
1-niedermol.-Alkyläthern, um das entsprechende, in Stellung 1 nicht substituierte
Benzimidazol: zu erhalten.
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Es ist ein Ziel der Erfindung, 2-subst.-Benzimdswole nach neu-
artigen
Verfahren herzustellen; eit weiteres-Ziel ist, ein Verfahren zur Umwandlung von
1-nf.ederw-oa-Alkoay-2@-subet . 'csnzimidazolen in die entsprechenden %-stibst.,-Eenzimidazole
zu schaffen. Andere Ziele ergeben sich aus de;° nachfolgenden Beschreibung.
Erfindungsgemäss
wurde festgestellte, dass man 2-subst.-'9-niedermol.-Alkoxybenzimidazale zu der
entsprechenden 1-aneubstitinierten Verbindung durch Reduktion umwandeln kann. Das
Verfahren kann in folgender Weise dargestellt werden:
In den obigen Formeln kann R ein A_^ylrest sein, wie ein 1,heryl-, Naphthyl- oder
Halogenphenylrest oder ein tteteroaromatiacher Reste welcher 1 bis 3 Heteroatome
enthält, wobei die Reterc=-. atome Stickstoff, Sauers¢off oder Schwefel sind. Die
Ham-cgenphenylreste in der Stellung 2 der Benziaidazoge sind o=Halogenphenylresta,
wie o-Chlorphenyl und oQPluorlphenylo Die hdterom aromatischen Reste, welche
durch R in den obigen Formeln dargestellt sind, sind eolchep welche ein
Heteroatom in der Ring etruktur besitzen, wie Thienyl, Furyl, Pyrryl,
Pyridyl, Cimarinyl oder Thiacumarinyl, zwei.Heteroatome im Ring, wie
Thiasolyl.oder Isothiazolyl oder drei :3etereatome, wie Thiadiazolyl.
Da®
Zeichen R, stellt einen niederaolekularen Alkoxyreet dar,
wie
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Tsopropoxy, Pentoxy und
dergleichen.
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R, und R6 sind Wasserstoff oder eitler
der Reste R5 und R6 ist
Alkyl, vorzugsweise niedermolekulares
Alkylg wie Methyls Äthyl, Isopropyl und dergleichen, -Halogen, z. B: Chlor
oder Fluor,
Phenyl oder eine Halogenphenylgrupiie, welche einen
Halogen Test, beispielsweise Fluor oder ChlorIn Ortho-v Metha- oder
Pars-Stellung in bezug auf das Pheaylkohlenstoffatom angeord-
net
besitzt, welches die Halogenphenylgruppe an den Benzimid azol-Bestandttil
bindet. Zu Beispielen derartiger, Halogenphenyl@ grup.!en
gehören p-Fluorphen.yl, p-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl
und dergleichen. R5 und R6, jedoch'zu keinem
Zeitpunkt beide,
stellen auch euers heterocycliachen Rest dar,
wie Thienyl
und dergl., eine niedezinolekulare Alkoxy- oder nf.edermolekulere
Alkylthio-Gruppe, wit: hethoxy-, @ -yhoxy, Methylthio, Propylthio und dergl
o oder e:.ne Phenoxy- oder Phenylthiof Gruppe o
Erfind ungsgemhsa
.kann - man ein 1-ni#=de_^nol o-Alkaxy-2-subst ebenzimidazol, welches die
Qbige Pa:°me?? j besitzt, -mit Wasser-stoff in Gegenwart eines metallisc;:en
Hydrierungekatalysatore _ behandeln, wie-Raney-Nickel, Palladium oder Ruthenium,
um die
entsprechende 1-unsubstituierte 'Verbindung herzustellen,
wel-
che gemäss Formel (Ii) oben definiert ist. Die U;::setzung wird in Gegenwart
eines inerten organischen läsun..rsmittels durchgeführt, weiches sein kann:
ein niedermolekularer Alkohol, wie Methanol, Äthanol und Isapropanol, niedermolekulare
Alkansäuren, wie Eseigeäure, Kohienwaseerj3toffe, wie Benzol, Toluol und Xylol,
Äther, wie Dioxan, Tet,rahydrofurän, Diäthylenglykoldimethyläther, Äthyleuglykoldimethylätier
und dergleioF-en. Jedoch sollen stark saure Lösungsmittel nicht benutzt
werden, wenn
Raney-Nickel der Hydrierungskatalysator ist. Es wird bevorzugt,
dass das Verfahren bei einer Temperatur zwischen etwa 0o
und etwa ?0 aC, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur
und etwa 40 *C ausge£uhrt wird. in jedem fall ist diese Tem-
. peratur fier den Erfolg der Umsetzung nicht kritisch. Das Verfahren
wird in zweakmäseiger und erfolgreicher Weise während etwa
't
t? Minuten bis zu etwa fünf St und e i unter diesen Bedingungen ausgeführt. Wenn
man sucht halle gewünscht, während der Hydrierung oberatmosphärischen Druck verwenden
kann, ist es nicht notwendig und die Reaktion wird vc@.@zugsr#-,eise bei Atmosphärendruck
durchgeführt. Das Produkt kann nach herkömmlichen Verfahren, wie Filtrieren e abgetrennt
und durch Waschen seit Lö- . aungsmitteln, wie den zuvor genanntene gereinigt werden,
Dann Wird' das Produkt durch Kristallisation gewonnen.,
Die oben
beschriebenen, 2-aubsta-I?eezimidazole (II) sind in hohem Masse aktiv gegen die
Helmintbiasie, eine Infektion, welche den Befall eines Tierkörpers
durch verschiedene Arten
paraeitischer Würmer beinhaltet. Als anthelmintieche
Mittel
angewandt, können diese Benzimidazole d'en Tieren oral in form eines
Tranks oder einer grossen Pille oder in Mischung mit dem Tierfutter verabreicht
werden .
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter9 ohne sie
zu beschränken.
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B e- i s p i e 1 'f Man behandelt eine Lösung
von 5,® g 1a-Methoacy-2-(4'-thiazolyl)-benzimiciazsl in 40 ml Methanol bei Atmosphärendruck
und Raümy temperätur in Gegenwart von Raney-Nickel mit t-:asserstoffq entfernt den
Katalysator durch Filtration und wäscht mit Methanol,-und dampft das Filtrat und
die Waschlösungen Im Vakuum zur Trockne ein, um 2-(4' -Thiazolyl)-benzimidaznl o
Pp. 298-299* o0 zu-erhalten. -Wenn man anstelle von Raney-Kckei Ruthenium bei dem
.obigen Verfahren verwendet, wird ebenfalls 2-(4 °--lhiazolyl)-benz-Imida.rol. erhalten.
Wenn
man 1-Methoxy-2-(2'-lyrryl)-6-phenylthiobenzimidazol, 1-Methoxy-2-(2'-thienyl)-benzimidhzal,
1-biethoxy-2-phenilbenzmidazol, 1-Äthoxy-2R(4'-8othiazolyl)-5-(2#-thienyl)-bentimidazol,
1-Methoxy-2-(2'-furyl)-*5-(4'-fluorphenyl)-benzimidazol, 1-Methoxy-2-(3'-pyridyl)-5-phenyl-benzimidazol,
1 Methoxy-2-(4'-thiazolyl)s5-phenoxy-benzimidaz®1 oder 1-Methoxy-2-(2'-chlorphenyl)--6-chlor-benzimidazol
in dem obigen Verfahren anstelle von 1-Methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol einsetzt,
erhält man 2-(2'-Pyrryl)-6-phenylthio-benzimidazol, 2-(2'-Thienyl)--benzimidazol,
2 Fhenylbenzimidäzol, 2-(4'-Isothiazolyl)-5-(2'-thienyl)-beazimidazol, 2-(2q-Furyl)-5-(4'-fluorphenyl)-benzimidazol,
2-(3'-Pyridyl)-5-phenyl-benzm4.dazol, 2-(4'-Thiazolyl)-5-phenoxybenzimidazol bzw.
2-(21QChlorphenyl)-6-chlor-benzmidazola P e i a p i e 1 2
Man
behandelt sechs Gramm 1-ÄthoxyQ2s(21-thiazolyl)-benzimidazol in 50 m! Äthanol bei
Raumtemperatur und At@cosghärendruck mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 % Palladium
auf Aktiv'kohle, filtriert das erhaltene Gemisch, um den Katalysator 2u entfernen,
verwendet Äthanol, um den Katalysator zu waschen und verdampft das Filtrat und die
Waschlösungen im _Vakuum, u® 2-(2#n Thiazolyl)-benzmidazol zu gewinnen,
Wenn
man bei dem obigen Verfahren 1@Methoxy-2-(2"-naghthyl )-5-methyl-benzimidazol, 1-Methoxy=2-'(2#-fluorpheny1)-benzimidazol*
1-Äthoxy-2-(2 t--fury3 )-benzimidazol, 1-Methoxy-2-phenyl-5--(2'-chlorphenyl)-benzimidazol,
1-Methoxy-2-[4'-(1 #,2',5'-thadiatƒlyl 1-5-methylthio-benzimidazol,.1-Methoxy-2-(31-thäaeumarinyl)-5-methoxy-bähtimidazol,
1"gethoxy-2-(3'-aumarinyl)V6-(44-fluor-' phenyl)--benzimidazol, 1-Methoxy-2-(4 ¢-thiazolyl)-5-pheuylbenzimidazo1,
-Bethoxye-2-(4'-thiazolyl)-5-fluorbenzatiöazol oder 1-Methaxy-2--(2'-thiazolyl)-5-äthoxybenzimidazol
anstelle von t-Äthoxy-2-(2'-thigzolyl )-benzimtdazol einsetzte. erhält mau . ..
2-(2 ° -RapbLthyl )-5-me thyl-behzimid gzol, 2-(2' -Fluorphenyl )--benzimidasol,
2=(2'--Furyl)-benz-imidazol, 2-Phenyl-5-(2`-ohlorpheeyl)-beniinidazol, 2-C4'.-(1#=2',5'-Thiadiazolyl)l--5-Methylthio-benzinidaaol,
2-(3 #-Thiacumartnyl)-5-methoxy--benzimidazole 2-(3f-0umsrnyl)-6_(41-fluorghenyl)-benzimidazole
2--(4f-Thi-. azolyl )-5-phenyl-benzimidatol, 2-(4 f-Thiazolyl)-5-fl:uorbentimdazoh
bzw. 2-(2'-Thiazolyl)-5-äthoxy-benzimdaiol.
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e i a p i a l 3
Zu 50 ml trockenem Toluol
fügt man 60 g einer Verbindung der gorme
worin R5 und 116 niedermolekulares AlkylHalogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl,
niedermolekulares Alkoxy, nie-
dermolekulares Alkylthio, Phenozy
oder Phenylthio bedeuten, . r
sowie 10 m1 einer Verbindung
der Formel
R--C 0C l , worin R Thiazolyl, Phenyl, Naphthyl, Halogenphenyl,
Thienyl, Pyrryl, huryl, Pyridyl, Cumarinyl, Thiacumarinyl, Ieothiazolylen
oder Thiadiazolyl ist. Man hält die Lösung eine Stunde auf
_ RUckflnsebedingungen, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum,
fügt
dem Rückstand Benzol zu, dampft dann ein und wiederholt
nochmals
die Zugabe und das Eindampfen. Der verbliebene Fest-
stoff wird
filtriert und mit n-Butanol gewaschen. Das Filtrat
verdünnt
man mit Äther, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten, worin R, R5 und R6 die obige Bedeutung besitzen.
B
e .ß. s p i e 1 4
Zu einer Lösung von 24.,92 g N-(o-Nitrophenyl)-thiazol-4-carboxämid
in 350 ml Methylenchlorid fügt man während zwei Stunden bei 5 00 27,6 g Natriumhydrosulfid-Dihydrat
in 200 m1 Was-
ser und anschliessend 10,0 g Calciumchlorid in 20 ml Wasser
hinzu und rührt die Mischung kräftig 6 Stuhden bei 5 00 und
18 Stunden bei
Raumtemperatur. Nach Zusatz von 10 g Ammoniumchiorid und einstündigem Rühren wird
der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und dann in 200 ml Wasser durch Zugabe
10%iger Salzsäure gelöst, bis ein pE von 1,2 erreicht ist. Man filtriert unlösliche
Verunreinigungen ab und stellt den pH-Wert des klaren Filtrats durch Zusatz von
6 n Ammoniumhydroxyd auf 7 ein. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Man erhält im wesentlichen reines 2-(4'-Thiazolyl)-benziLidazol-l-oxyd-durch
Umkristallisieren des Rohmaterials aus Äthanol, PP- 237 - 238 .C.
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0,651 g 2-(41-Thiazolyl)-benzimidazol-l-oxyd fügt. man zu einer Lösung
von 0,12 g Natriumhydroxyd in 6 ml Methanol hinzu, setzt der klaren Lösung 0,465
g Methyljodd zu und erhitzt das GemJs oh fünf Stunden bei 55 bis 60 00. Das
Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand ? mit 5 ml Wasser
verdünnt, verfestigt sich beim Stehen. 1-Methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
wird
durch Filtrieren. abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus (1:1) umkristallisiert;
Pp. 117 -118 o 0o Wenn man das. obige Verfahren unter Verwendung
irgend eines der
Produkte des obigen Beispiels 3 ausführt, erhält man die
ent-
sprechend subatituirten 1-Methoxy-20subst.-benzimidazole o