DE1618850A1 - Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-9,10-dihydroanthracen-verbindungen - Google Patents

Description

DR. ILItAtETH JUNQ UND OR.

t MONONIM SS · ·ϋΟΙ··ΠΙΑ··Ι9· · TfLBPONMMtT · TSLgORAMM-ADMIfItSi INVENT/MONONIN

u.I.: β 542 (To/kä)

CIUIG-ZIBKU5 CASB 9

* 8 FE8.1967

SMITH JCLISiB & PREKCH LABOHAIORIES, Philadelphia, Pennsylvania, Y.St.A.

"Verfahren zur Herstellung von lO.-Aminoalkyl-9»10-dihydroanthraoenverbinaungen^w

Priorität$ 14. Februar 1966, V.St.A. _t Anaeld*-Hr.« 526 975

Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10-Aminoalkyl-9»10-dihydroanthracenverbindungen der Formel X

(I)

A-Z

in fisr R ein WaeGorotoffatom oder oina niedere Alkyl^rupp·,

Y ei/t Ittuor-, C/ilor- oder Bromatom, oine niedere Alkylgrupp·, dio 'üri.i*iuormethyl£ruppe' oder oino AD.kylthio-, Cyan- oder If₁H-

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BAD ORIGINAL

Diaethyleulfamylgruppo, A eine unverzweigte oder veraweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino? niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Morpholine-, Thiamorpholino-, N-Pyrrolidinc-, N-Piperidino-, H'-niedere Alkyl-N-piperazino-, E •-(αϊ-Hydroxy- niedere alkyl)-S~piperazino-, K ^f-(fcJ-Hydroxyalkoxy- niedere alkyl )~K-piperasiao- oder N'-CtoJ-Aoetexy- niedere alkyl)-N~piperazinogruppe bedeuten, oder.deren Salzen· Das Verfahren ist dadurch, gekennzeichnet, dass man ein lO-Broraalkylänthracen der Ponsel

A-Br¹

in der R, Y und A die vorstehend· Bedeutung hmben, »it Ammoniak, tintm Honoalkylamin/ Dialkylaalm, Horpholin, Shiamorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, N~Alkylpiperasin oder H-(a)~Acetoxyalkyl)-piperai2ia kondensiert, die erh&ltene 10-Aminoalkylanthraoenverbindung entweder alt Phosphor und Jodwasserstoff, wenn Y eine andere Gruppe als die Xrifluormethyl< gruppe ist, oder, wenn Y die Trifluorinethylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kupferchromit~Katalyeators eur entsprechenden 9,10-Dihydroverbindung hydriert, bei Erhalt der N'-CitJ-AoetoxyalkylJ-ll-piperassinoalkyl-S.lO-dihydroanthraoenverbindung diese mit einem Alkalihydro3cyd xur

0 ·

N '-(dt) -Hydroxyalkyl )-N-piperazinoalkyl-9»10-dihydroantliracenv&rbindung verseift, die hierbei erhaltene Verbindung mit einem Alkylenoxyd oder Alkylenhalogenhydrin sur »»-(oi-Iiydroxy

■ ■

alkoxy alkyl )~N-pipe raft inoalky 1-9»lO-dihydroanthracenverbinöung

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BAD ORIGINAL

urne©tzt, nad gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überfuhrt. /

Erfindungsgemäss bevorzugt hergestellte Verbindungen haben die Formeln

in der H und R^ Wasserstoff atome oder Hethy!gruppen bedeuten und Z eine Monomethylamin©-, Dimethylamine-, H-Piperidino-, H' ^ethyl-I-piperaeino-, H * -(co^Hydroxyäthyl )-e-piperaeino-·, H^l-(u?-Hyilroxyäthoxyäthyl)»K-pipera2iino- oder »»-(oJ-AoetoXyäthyl)-ir-piperasinogruppe darstellt.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind lO-(3-Dimethylaminopropyl)-2-trifluonaethyl-9tlO-dihydroanthraoen und 9-Methy 1-10- " (3^imethylaaiinopropyl)-2-trifluoriaethyl-9,lO-dihydroÄ2itliractn. Pur den Rest T wird als Halogenatom das Ghloraton bevorsugt.

Die effindungegemäes herstellbaren Verbindungen sind Arzneimittel, sie wirken auf das Zentralnervensystem und eignen sieh als Tranquilizer. Verbindungen der. Formel I und II, in denen der Hast R eine*'niedere Alkylgruppe bedeutet, haben auaeerdem Wirkung als Kittel gegen Depressionen,

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Der Ausdruck "niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe", der allein oder in Kombination mit anderen Ausdrücken verwendet wird, bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen.

Zur Herstellung der Salze werden anorganische oder organische Säuren verwendet. Sie berechnete Menge der Säure wird in einem wassermischbaren lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, mit der Base zur Umsetzung gebracht. Das Salz wird durch Einengen und Abkühlen der Lösung isoliert, oder ein Überschuss der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, wird zur Base gegeben, wobei das gewUnechte Salz unmittelbar ausfällt. Beispiele für organische Säuren eind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glukonsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaoonsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäuren, sowie 8-Chlortheophyllin und 8-Bromtheophyllin. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäuren Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist nachstehend anhand des Reaktioneschemas und unter Verwendung von Dimethylaiain zur Einführung der basischen Seitenkette erläutert.

1Q9830/2U0 BAD ORfOfNAL

In diesen Formeln haben R, Y und A die vorstehende Bedeutung·

Die verfahrensgenäss eingesetzten 10-Broinalkylanthraoenverbindungen können auf verschiedenem Wege hergestellt werden, je nach der Art des Substltutnten in der 9-Steilung. Wenn die 9-Stellung unsubstituiert ist (R*H), so werden die 10-Bromalkylanthraoenverbindungen vorzugsweise auf folgendem Wege hergestellt:

CBUO-A-MgX Y-

HO A-OCH₃ -

109 8304^14 BAD ORIGINAL A-Br

In diesen Formeln haben Y und Δ die in Formel I angegebene Bedeutung und X ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom.

Mach diesem Verfahren wird das substituierte Anthron mit einem MethoxyallcylmaeneBiuiBhalo^enid zum lO-Methoxyalkyl-lO-iiydroxj-9,10-dihydzOanthraoen umgesetzt. Torzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, *.B· einem Äther ρ wie Bimethyläther, Bloxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis Raumtemperatur während etwa 3 bis 24 Stunden durchgeführt. Bach Abtrennung des Lösungsmittels und Behandlung dee Rückstandes mit Wasser und biw. oder einer wässrigen AmmoniumsalsXSsung scheidet sieh das lCHMethojtyalkylderivat ab. Biese Verbindung wird mit 48 Jt-iger Bromwasserstoff säure behandelt. Hierbei erfolgt gleichseitige Wasserabspaltung der lO-Hjdroxygruppe und Spaltung des Methyläthers unter Bildung der lO-Bromalkylantnracenverbindung·

Bio fttr das vorstehend geschilderte Verfahren verwendeten, in 9-Stellung nicht substituierten Anthrone sind entweder bekannt oder werden auf einem Weg hergestellt, wie er nachstehend but Herstellung von 2-Trtfluoraethyl-lO-Äntnron erläutert 1st. Phenylmagneeiumbromid wird mit 2-Brom~4-trifluormethylbeneonitril sum 2-Brom-4-trifluoraethylben»ophenon umge«etst. Dies« Verbindung wird s.B« mit Phosphor und Jodwasserstoff sun 2-Broa-4-trifluormethyldiphenylaethan realisiert· Biese Verbindung wird Bunächat mit Magnesium in die ßrignard-Verbindung umgewandelt, die dann durch Umsetzung mit Konlendioxyd la die 2-Benzyl-1?-tri fluorine thy lbensoeaäure überführt wird. Bie

Oyclisatlon durch Behandlung mit Säure, z.B. konzentrierter vf

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BAD ORIGINAL

Schwefelsäuret liefert das 2-Trifluormethyl-lÖ-ajithron.

Wenn die 9-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist und insbesondere wenn der Beat. Y eine feiiluormethylgruppe bedeutet« werden die lC-Bromalky!anthracene nach folgendem Reaktionssohena hergestellt} '

A-Br

Nach diesen Verfahren wird das substituierte 2-( C/-Methyl~ ben«yl)~ben*onitril ait einem HethozyaUqrlaagneeiumhalogenid kondensiert. Man erhält das entsprechende Nethoxyalkyliminderivat, das ait 48 f£-iger Bromwasserstoffsäure unter gleiohzeitigejn Bingschluss und Spaltung der Ifethyl&thergruppe in d*s 10-Bromaliqrlanthracen überführt wird.

Hie für das vorstehend, geschilderte Verfahren eingesetzten Bgaaonitrilverbindungen sind entweder bekannt oder wtrdtn

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BAD ORIGfNAL '

massig nach ä®m an Hand der Herstellung von 2~( of -Methylbenzyl) 5-trifluorffletfeylt>©nzonitril geschilderten Verfahren hergestellt. 2-Brom-4~trifliiormethylbenzoph@non wird mit einem TrialkylsulfoxoniwaihaXogantd, wie Trimethylsulfoxonium^odid» in einem geeigneten organischen !lösungsmittel» wie Dimethyleulfoxyd,und gewöhnlich in Gegenwart einer starken Base, z.B. einem Alkalimetalihydrid, wie Hatrium- oder Kaliuiahydrid, oder einem Alkalialkoholat, wie Katriummethylat oder Hatriumäthylat, beliandelt. Man erhält das 1-Phenyl-l-(2-brom-4-trifluormethy!phenyl)-äthylanoxyd= Diese Verbindung wird mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithlumaluminiumhydrid, in einem geeigneten unpolaren Lösungsmittel, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran» zum ef-Phenyl-C^-(2-brom-4-trifluoriaethylphenyl)-äthanol redu- * ziert« Diese Verbindung wird dann mit Phosphor und Jodwasserstoff zum 2-(OC-Methylbenzyl)"5-trifluonaethylbrombenzol reduziert, das dann mit Kupfer(l)-cyanid in das entsprechende Benaoaitril überführt wird. Man kann das Benzonitril auch zur Benzoesäure verseifen und z.B. mit Schwefelsäure zum 9-Methyl-2-trifluormethyl-lG-ajttthron cyclisieren· Diese Verbindung kann als Ausgangsinaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden«

Die vorstehend beschriebenen beiden allgemeinen Verfahren zur Herstellung der 10-Bromalkylanthracenverbindungen können untereinander ausgetauscht werden« Zum Beispiel erhält man aus .2-Bro;a-4~trifluormethyldiphenylmethan mit Kupfer(I)-cyanid das 2-Benzyl~5-trifluormethylbenzonitril, das dann mit einem Methoxyalkylmagneslumhalogenid umgesetzt das Imin ergibt, welches in fc'Jinlicher Reaktion wie vorstehend beschrieben die ent-

109 8307 2140

BAD ORIGINAL

r ;

sprechenden lO-Broinalkylanthraoenverbindungen liefert, »..*.

Einige der erfindungsgemäse herstellbaren Verbindungenkönntn als οla- oder trans-Iaomere sowie als Isomerengemisoh vorliegen. Diese Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze aus einem Lösungsmittel, oder Löeungeaittelgemieoh, s.B. aus einer Mischung von Aceton und Äther oder Äthanol und Äther» getrennt. Bestimmte Verbindungen können auch ale optische Isomere vorliegen» Das erfindungsgemäsee Verfahren edhlieest ■ die Herstellung sämtlicher Isomeren» der -getrennten d-oder 1-Xsomeren sowie der dl-Geaiaohe, der getrennten oie- oder träne-Isomeren sowie der Geaisohe dieser Isomeren ein.

Die^ Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 " _: -_:;., "1 ""■: .-. -■ _'■■':■:■ ^ ;\ -j .^: Sin Oemieoh aus 12,7 g Magneeium und 56r7 β 5-MethoXypropyl-|· ohlorid in 300 ml Xthtr wird 1 Stunde unter HÜokfluee gekoclit. Danach wird das Oeftisoh auf etwa IQ⁰O abgekühlt und mit einer Suspension: von 34»3 f 2-Chlor-lO-anthron in 250 el Äther τ*** setJit. Das neaktionegemiaoh wird auf Räumte«per»tur erwärmt und Über »aoht stehengelassen. Danach wird der gröeste Teil des Äthers abdeetilliert und der Rückstand mit möglichst konsentrierter wässriger Amaoniumsulfatlösung und Bis sereetst. Sas Oemieoh wird nit Äther extrahiert· der Äthereattrakt eingedampft und, der Rüokstand in Bensöl aufgenommen. Der Ben«öl- extrakt wird mit Alkali extrahiert und dann eingedampft. Ss

hinterbleibt 2-Chlor^lO-hydroxy-lO-(3-methoxypropyl)-9,10-dihydroanthraotn.

BADORiaiNÄL

Bin« Ltfeung yon 28,7 g der erhalttnen Verbindung in 110 ml 48 jt-iger Bromwasseretoffaäure und 225 «al Eieessig wird 6 Stunden unter RUcktluss gekocht« Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser verdünnt und stark alkalisch gemacht. Sit lüeung wird mit Äther extrahiert und dtr getrocknet« Ätherextrakt an Aluminlumcxydohromatographiert. Man erhält 2-Chlor~ 10-(3-brompropyl)-antnracen vom Smp« 77 bis 7S⁰C.

In «ine Löeung von 10,0 g der vorgenannten Verbindung in 30 al Bensol werden bei Raumtemperatur etwa 1Λ ^;g Dirnethylamin eingeleitet. Das erhalten· Gemisch wird in einer Druokflaeohe auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitet« danach abgekühlt und etehengelaeeen. Dae Rtaktionegeaieoh wird alkalieoh gemacht, mit Äther extrahiert und die Ätherlöeung wird filtriert. Die getrocknete ÄtherlöBung wird eingedampft. Be hinterbleibt das 2- 0hlor-10-(>rdiaethylaainopropyl)-anthracen. Da· Hydro-* chlorifl e<rtp*l|f bei 234 bi· 23I⁰O. ,

Ein Oemiech au» 2,0 g der vorgenannten freien Base und 2,0 g

rotem Phoephor 24 Stund·» unt geaieoh mit Wa

in 10 ml 57 J^-iger Jodwaeeeretoffsäur« wird

r Hückfluee gekocht» Danaoh wird dae Reaktion·-

eer verdünnt» filtriert* da· Tiltrat wird alkalieoh ^emaoht und mit Äther extrahiert. Man erhält da· 2-Chlor~lQ-( 3-dltiethylaninop£opyl)-9# 10-dihydroanthraoen. Das

Hydroohlorid iphaiUt bti 201 bie 203^d0.

ϊ -■

Beispiel 2

Bin 0«mlsch aus 18,2 g des gemäes Beispiel 1 hergestellten 2~Chlor"10-(3"brompropyl)~ftnthraoens und 11,0 g N-Methy1-

BAD ORIGINAU

plperassin in 50 ml Xolisol wird 34 Stunden unter Rück flue β gekocht« Danach wird das Rea&iioösgsaigefe alkalisch ges&oht und mit Äther extrahiert« Mas eztdULt das SM^l©:r-X0-$^W'-methyl

unter Zersetzung bei 260⁰C₉

Sin- Gemisch aus 2,0 g ά&τ W3?genans&t«& freies Ü&8& rotem Phosphor in 10 ml 37 Seiger jiedwaeeereteiCfellttiMi wi»Ä 24 Stunden unter Rückflusa gekocht» üamoh \i±zä ist ewoleob ffilt Wasser verdünnt, filtriert und alkalisch g@m&@!i$« S$a» erhält das -10-£3~{ N' -methyl-H-piperaainö H

anthracen. Sas Hydrochlorid schmilzt unter Zersatssujig bei 233⁰C

In ähnlicher Weise erhält man. bei Verwendung einer äquivalenten Menge Dibutylamin an Stelle von N-Methylpiperasin daa 2-Ghlor-10-(3-dibutylaminopropyl)**9>lO*dihydroanthrÄOea. ·

Beisjpiel 3 Eine lösung von 20 g 2-Broffi-4-trifluona*thylT[)«nBonitapil in 300 ml Äther wird mit 29 ml einer 3 molaren Lbeung von Phenyl -magneeiumbromid in 100 ml Äther versetzt und dae erhaltene &emlBCh wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand alt Überschüssiger verdünnter Salzsäure . behandelt» Man erhält das Iuin, das auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Naofa fraktionierter Destillation erhält man das 2-Brom-4- trifluormethylbenzophenon vom Smp. 52.Mb 53 C_β

1 09 83 0/2 1,4 0

BAD ORIGINAL *

Ein Gemisch aus 12,5 g de» erhaltenen Beneophenons und 12,5 g rotem Fhoepfc?..? In 25 ml 57 ^-lger Jodwaaseratoffaäure wird 24 Stunden unter Stickstoff «de Schutzgas gerührt und unter Rückfluss gekocht* Mi Beaktionsgemleeh wird dann mit Wasser verdünnt, filtriert und der feste Hückatand wird mit Äther und Wasse** ausgewaschen, BIe Ätherl8aung wird getrocknet und danach ein gedampft» Man erhält das 2-Brom-4~trlfluormethyldipheny !methan vom Siedepunkt 97 bis 100°0/0,2 üforr.

Aue 5,0 g d®£ vorgenannten Diphenylmethanverbindung und 0,4 g Magnesium in 50 si Tetrahydrofuran wird die Grignard-Verbindung hergestellt. Diese Verbindung wird in 200 al Äther eingegossen, der Bit gohlenäiexyd bei -80⁰C gesättigt wurde. Das Reaktione-

alt verdünnter Natronlauge extrahiert« der Extrakt mit verdünnter Säure neutralisiert und eingeengt. Der Hüoketand wird In Äther aufgenommen» der Ätherextrakt mit verdünnter Sals· sttur» gewa«oh«a, getrocknet und eingedampft. Ww erhält 2-Bensyl-5~triflttomi9tkylbe»zoöeäure vom Smp· 148 bie 150⁰C.

Sine Lösung vor. 19,9 g Aer vorgenannten Säure in 58 ml konzentrierte .· Sohwefi»l«äur0 wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach i 700 al Wasaer eingegossen und filtriert. Man erhält daa 2-Trifluoraftthyl~lO-anthron vom Smp. 14Θ bie 150⁰O.

Ein Oemiaoh aus 8,65 g 3-Methoxypropylchlorid und 1,9 g üagneaium in 100 al Äther wird⁴ 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekooht. i^le erhaltene Grignard-Verbindung wird bei 10⁰O mit einer Suapenalon von 6,0 g 2-Trifluormethyl-10~anthron In Äther Versetat. Nach drei* atündigem Rühren bei 10°C wird daa Reaktlonage~

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misch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danto Iu wässrige Jünmoniuraohloridlösimg eingegossen -und mit Äther oxtrjgiiieiri»*· JBer Ätherextrakt wird eingedampft» dey Rückstand in Be&sol aufgenommen, die BenzoXXösung mit einer Base extrahierte mit Waeaes?- gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält da® 2-5?ari fluoriae thyl-lO-hydroxy-10- ( ^methösypröpyl )-9 2,0 g dieser Verbindung in 7» 5 ml 48 $-iger und 14 ml Eisessig werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Pas HeaJctionsgemisch wird eingedampft,, der Rückstand' in Äther aufgenommen und die Ätherlöeung ehromatographiert. Man erhält das 2-?rifluormethyl-10-(3"*brompropyl)-anthraoen Yom Smp» 87 bis 88 C.

15,0 g der erhaltenen Anthracenverbindung und 18 g in 45 ml Benzol werden 6 Stunden in einer Druckflasche auf dem Dampfbad erhitzt. Bas Reaktionsgemische wird dann mit Wasser behandelt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird aer Ätherextrakt eingedampft, Mari erhält das 2-2rifluormethyl-iO-(3-dimethylarainopropyl)-anthractn vom Siedepunkt 155 bis 16O°G/O_t35 Eorr.

Sin Gemisch aus 3*8 g der vorgenannten Anthraeemrsrbindung, 0,6 g Kupferehromit und 15 ml Dekahydronaphthalin wird unter einem Wasserstoffdruck von 281 at« 3 Stunden auf 200°ö erhitzt» Nach dem Aufarbeiten erhält man das gewünschte g^riflMormethyl-lO-(^-dimethylaaiinopropyD-SilO-dihydrQanthraGöne Das Hydroehlorid schmilzt bei 194,5 biß 196⁰C.

.1Q9B3Ö/2U9

BAD ORiGtNAL

-U-

Beispiel 4

Sin Osa^eoh »αϊ 0,72 g Hatriumhydrid (56 jt-lge Suspension in Mineralöl) und 3,7 g SriMethylsulfoxoniumäodid in 25 ml Dimethylsulfoxyd wird mit §;0 g ge mä β a Beispiel 3 hergestelltem 2-Brom-4-trifluormethylbensophenon in 8 ml i&methylaulfoxyd versetzt. Dae erhaltene ueoieoh wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und ansohliessend 90 Minuten auf 50 bis 55⁰C erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisoh in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird eingedampft· Man erhält das l~2henyl«l-(2-broi&-4~trifluoraethylphenyl)-äthylenoxyd rom Sep. 77 bis 78⁰O.

12,7 g dieses Oxyde in 55 al Äther werden su einer lösung τοη 1,0 g Lithiuaal \im1 n1 wnhydrld in 55 «1 Äther gegeben, und das Oe* mieoh wird X Stund« unter dttekfluss gekocht· Danach wird das Rsaktionegemisoh «it Z «1 Wasser reraetat und filtriert· Man erhält das et-Hienyl-ör-Ca-broÄ-i-trifluoi^ethylphenyD-äthanol. 12,5 g dieser Terbinduag werden mit 12,5 I rotes Phosphor und 25 «1 57 ft~ige* Jodwaseeretoffsäure 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekooht. Bas Bsaktionsgeaisoh wird abfiltriert. Man erhält im· a-

Un GeeUsoh aus 2,4 g der erhaltenen BroabenBolrerbindung, 0,7 g Kupfer(l)-oysAiu und 1,5 al Biaethjlformamid wird 4 Stunden gerührt und unter Rückfluββ gekocht. Danach wird das Heaktionsgeraisch in eine Löaung von 3,1 g Eisen(IIl)~chlorid in 4,5 ml Wasser und 0,8 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen, das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der'Chlorofornextrakt alt Wasser gewaschen^' getrocknet und O^stilliart. JMan erhält das

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BAD ORfGINAt.

2- (oC -Methyl benzyl) -5-tspif lttozoetby lbenss oni tri 1.

Aus 6,2 g'3-4fethoaOTffopylohlo?id Mid 1,4./j-Magnesium 4a 75 A Tetrahydrofuran wird ein© 0£Ϊ£η&&ΰ<-°2ιββηιη£ hergestellt, dl© ait 5»0 g des vorgenannt©*! Mt fills la 5@ ®1 $etra?&ydrofur.&n versetzt wird* Das Reaktionsgemigefe wird S üt&auäen iiiit@r Rückfluss gekocht, ansohliessend ait wässriger Aamoai%im©Siio;j?i«Ö,8giaag s@sa©^st «ad mit Äther extrahiert» Der g
dampft. Man erhält 29 g d@r

Stunden in 100 ml 4-8 si-iger BrQMW&egeret^ffaäiisf® imä 200 säure unter Rückfluss gekcsht wird_e l

mi sch eingedampft ρ der Ruak.sta.ud mit lth;r.? Λ-,5^--_;ηΐ«:ϊ^, ?4,Ed d*r getrocknete Ätherextrakt cnrdmatogsmithie^t»

Bin Gemiaoh aus 12,0 g dieser AnthracenTtrbinduag und 1Θ g Bimethylaain in 60 ml waeterfreitn Benzol wird in ein«r Druckflasche 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitet. Danach wird daa Heaktioneg·- misch mit Wasser rerdünnt und mit verdünnter SalBsäure txtraliiert« -Der saure Extrakt wird alkaliβ oh gemacht, mit Äther extrahiert, und der getrocknet· itherextrakt ein^edacipft. Maa erhält das 2-Trifluoriiethyl-9-«ethyl-10-(3-di3i«thylamiaopropyl)-Änthraoen ▼on Siedepunkt 165 bis 170°C/0,l Sorr. Sas Hydroohlorid eoheilet unter aereetsung bei 265⁰C.

2,0 g des vorgenannten Anthracene werden mit 0,34 g Xupferohromit in 4 ml Dekahydronaphthalin bei 200⁰C und 281 at Waeseratoffdruck 3 Stunden hydriert« Man erhält das 2-Trifluermethyl-9-methjl" 10-( 3-dime thylaminopropyl)-9, lO-dihydrof-nthrßcer.«

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BAD

Das Hydrochloric! schmilzt bei 179 bis 181⁰C. Beispiel 5

Ein Gemisch aus 12,0 g gelnäss Beispiel 3 hergestelltes 2- Trifluormethyl-lO-»(2-l3rompropyl)-anthraoen und 4,9 g N-Methylpiperazin in 4-0 ml Benzol wird in einer Druckflasche 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen dee Benzole hinterbleibt 2-Trifluormethyl-10-/3~(N^l~methyl«N-piperat zino)-propy^7-anthracen vom Siedepunkt 185 bis 189°C/0,l Torr. Sas Hydrochlorld sohmilgt unter Zersetzung bei 280 C.

4,6 g der freien Bas« der vorgenannten Anthraoenverbindung in 10 ml Eekähydronaphthalin werden in Gegenwart von 0,74 g Kupferohrorait bei 200 C vat& unter einem Wasserstoffdruck von 281 at. hydriert. Man erhält das 2^rinuormethyl-10^-(H'Haetliarl-V-pipera8ino)-propyl7~9plO-dihydrcanthractn. Bas Hydrochlorid eohmilat bei 263°0.

W Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Pyrrolidin oder Piperidin in der vorgenannten Heaktionsfolg· anstelle von »-Hethylpiptrazin erhält aan da« 2-!Crinuerafthyl-10-^S-(N-pyrrolidino)-propyl7-9,10-dihydroanthrao«n b«w^ das 2-Trifluormethyl~10-/S-(I-

BeiBpitl 6

Nach der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1 wird die Grignard-Verbindung aus 12,7 g Magnesium und *64,0 g 3~Methoxy-2 methylpropylchlorid in 3QO ml Äther mit 31*2 g 2-Methyl-lC-

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BAD ORIGINAU

anthron in 250 ml Äther behandelt, Man erhält das 2-Methyl-lO-hydroxy«lQ~{ 3-methoxy-2 --methylpropjl) -9 ? lo~diiiyäroanthrac@n» Biese Verbindung wird mit 48 #-iger Bromwasserstoffsättre de~ hydratisiert und verseift und die entstandene Eromverbindung mit Dirnethylamin kondensiert. Man erhält das 2-Me thy X-IO--(3-<äime thylamino-2"-m8thylpropyl)-»anthracen_f das mit rotem Phosp&or und 57 Seiger Jodwasserstoff säur© sum 2-Methyl-10~C3"*dimethyIamino-2-methylpropyl)-9»10-dihydroanthraeen reduziert wird,

Beispiel 7 4I

Gemäss Beispiel 3 werden 15,0 g 2-Trifluormethy1-10-(3-brompropyl)-anthraoen mit übersohüseigem wässrigem Ammoniak, Methylamin oder Butylamiri behandelt. Nach der Reduktion der erhaltenen Produkte erhält man das 2- Trifluormethyl-*10-(3-Äiainopropyl)-9,lO-dihydroanthraeen» 2-Trifluormethy1-10-(5~aethylaminopropyl)-9 f 10~dihydroanthrao«n baw« 2-SrIfIuOrTOe^yI-IQ-(3-butyüaainopropyl)-9t10-dihydroanthracen»

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 12,0 g gemäss Beispiel 3 hergestelltes 2-Trifluormethyl-10-(3-brompropyl)-anthracen und 8,4 g N-(fl-Aoetoxyäthyl)-piperazin in 75 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Naoh dem Aufarbeiten erhält man das 2~Trifluormethyl~10-^5-(N^l-fl"acetoxyäthyl™N-piperazino)-propyi7«anthraoen, das in Gegenwart von Kupferchromit mit Wasserstoff hydriert wird. Man erhält das 2-Trifluoriaethyl~X0-^3~(H'-ß-acetoxyäthyl-N-piperazino)-propyι/" 9»10-dihydroanthraoen.

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BAD

Di· Verseifung der Acetoxyäthylverbindung liefert das 2-Tri fluor»«tny1-10-/3-(N '-fl-hydröxyätnyl-S-piperaeiao )-propyi7-

Die Alkylierung der erhaltehen Hydroxyäthylverbindung mit Xthylenbromhydrin in Gegenwart von Kaliumcarbonat liefert das 2-Irif luormethyl-10-^3-{ N' -o^liydroxyäthoxyäthyl-li-piperazino )-propyl7-9 _t lO-dihydroanthracen.

Patentanepruohr

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Claims (1)

1. Pa 1; β nt a η β ν- τ tv ch

   Verfahren zur Herstellung -^on lQ-Aminoalkyl-9»10-dihydro· anthracenverbindungen der. Formel

   in der E ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alky!gruppe, Y ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom* eine niedere Alky!gruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkylthio-, Cyan- oder N,N- ^ Dirnethyleulf amylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-_t Morpholino-, Thiamorpholino-, K-Pyrrolidino-, B-Piperidino-, H¹-niedere Älkyl-H-piperazino-, N'-({&-Hydroxy- niedere alkyl)-N-piperäzino-, K¹-(tü -Hydroxyalkoxy- niedere alkyl)-K-piperazino- oder H^f-(u3 -Aoetoxy- niedere alkyl)-N-piperazinogruppe bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekehnse i ο h η e t, dass man ä ein 10-Bromalkylanthraoen der Formel

   A-Br

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   BAD ORIGINAL^

   in der R₁ Y und A die vorstehende Bedeutung haben_r mit Ammoniak, einem Monoalkylamin_r Dialkylamin_P Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin^ Piperidine li-Alkylpiperazin oder N-(tii-Acetoxyalkyl)-piperasin kondensiert, die erhaltene lO-Aminoalkylanthracenverbindung entweder mit Phosphor und -Jodwasserstoff, wenn Y eine andere Gruppe als die Trifluorniethy!gruppe ist,oder wenn Y die Trifluormethylgruppe bedeutet mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kupf erchromit Katalysators zur 9,IO-Dihydroverbindimg hydriert, bei Erhalt der N^f-{i«/-AoetoxyalkyX)-E-piperazinoalkyl-9>10 dihydroanthracenverbindung diese mit einem Alkalihydroxyd zur

   jf*-(a> -Hydroxyalkyl )-N~piperazinoalkyl~9 flO-dihydroanthracenverbindung verseift_r die hierbei erhaltene Verbindung mit einem Alkylenoxyd oder Alkylenhalogenhydrin zur N^f-(<t>-Hydroxyalkoxy~ alkyl)-N-piperazinoalkyl-9»10-dihydroanthraoenverbindung umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung duroh Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.

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   BAD ORIGINAL