DE1618001C3

DE1618001C3 - Bis-(3-carbonylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren) und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1618001C3
Application number: DE1967ST026872
Authority: DE
Inventors: James Howard Delmar N.Y. Ackerman (V.St.A.)
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1966-05-17
Filing date: 1967-05-12
Publication date: 1980-09-11
Also published as: NO120940B; GB1164526A; CH506483A; DE1618001B2; FR6418M; SE348463B; DE1618001A1

Description

worin R ein

(Alkanoyl-Ci bis C₆)NH-,

(Alkanoyl-C, bis C₆)N-(Alkyl-C, bis C₆)-,
(Alkanoyl-C, bis C₄-(Alkanoyl-C, bis C₆)N-(Alkanoyl-C, bis C₆)-

oder

(Alkyl-C, bis C₆)NHCO-ReSt

15

25

und Y eine Alkylenkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die durch 1 bis 3 Sauerstoff- oder Schwefelatome im bivalenten Zustand (-S■ ;, in Form des Sulfoxyds(-SO-) oder Sulfons(-SO₂-) vorliegen und ihre wasserlöslichen pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein

50

J5

(Alkanoyl-C, bis C₆)N(Alkyl-C, bis C₆)-Rest

ist und Y eine (CH₂)_n-CH₂)„-Gruppe ist, wobei X = O, S, SO oder SO₂ und η eine ganze Zahl von <to 1 bis 4 bedeuten.

3. 3,3'-[(3,3'-Sulfonyldipropionyl)-diimino]-bis-[2,4,6-trijod-5-(N-äthyI-acetamido)-benzoesäure].

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH

NH₂

mit einem Dihalogenid der allgemeinen Formel
Hal-CO-Y-CO-Hai

umsetzt, wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat und Hai Chlor oder Brom bedeutet, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH

O₂N

NH,

mit dem vorstehenden Dihalogenid umsetzt, die Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und das erhaltene Produkt jodiert, wobei man die Aminogruppe zunächst mit einem entsprechenden Alkanoyl- oder Alkoxy-Alkanoylsäureanhydrid oder -halogenid acyliert und anschließend gegebenenfalls mit einem entsprechenden Alkylsulfat, -sulfonat oder -halogenid tetraalkyliert und gegebenenfalls die in a) oder b) erhaltenen Verbindungen, worin Y ein Schwefelatom enthält, zu den entsprechenden Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert und gegebenenfalls die in a) oder b) erhaltenen Verbindungen in ihre wasserlöslichen pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.

5. Röntgenkontrastmittel zur Darstellung der Gallenglänge, dadurch gekennzeichnet, daß es Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 in Form ihrer wasserlöslichen, pharmakologisch verträglichen Salze enthält.

Die Erfindung betrifft Bis-(3-carbonylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren) und ihre wasserlöslichen pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Bei den Gruppen, die durch R dargestellt werden, sind Beispiele für Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

55 atomen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Capronylgruppen. Beispiele für AIkoxy-Ci bis Gi-Alkanoylgruppen-Ci bis C& sind Methoxyacetyl- oder /J-Äthoxy-propionylgruppen, Beispiele für Alkoxy-Ci bis C»-Gruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyreste.

Eine besonders bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung beruht auf Verbindungen der Formel

NH-

-CO-(CH₂),,-X-(C H₂)„C0 —NH-L

worin R ein

(Alkanoyl-C, bis C₆)N(Alkyl-C, bis C₆)-Rest

ist, X = O, S, SO oder SO₂ und «eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Die erfindungsgemaßen Verbindungen können nach zwei allgemeinen Verfahren hergestellt werden:

A) Aus 3-Amino-5-R-2,4,6-trijodbenzoesäure

COOH

NH₂

+ Hal—CO-Y —CO-Hai

(III A)

CO — Y — CO-

Die Ausgangsverbindungen der Formel III gehören zu üblichen Verbindungsklassen. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine 3-Amino-5-R-2,4,6-trijodbenzoesäure (III) mit einem Säuredihalogenid

HaI-CO-Y-CO-HaI worin Hai Chlor oder Chrom ist, zur Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 150⁰C durchgeführt. Beispiele von inerten Lösungs-•r> mitteln umfassen Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Dioxan ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.

B) Aus 3-Amino-5-nitrobcnzoesäure

COOH

O₂N

+ Hal—CO — Y — CO — Hal

COOH

NH-CO —Υ —CO —NH
(IV)

NO,

COOH

H₂N

NH-CO —Υ —CO —NH

(V)

NH₂

COOH

TC

co—y—co—nh—L ]l— Nh₂

(VI)

Erfindungsgemäß wird 3-Amino-5-nitrobenzoesäure mit einem Säurehalogenid .

Hal-CO-Y-CO-Hal

worin Hai Chlor oder Brom ist, umgesetzt, um ein Diamid (IV) zu ergeben. Die Hydrierung des letzteren reduziert die Nitrogruppen zu Aminogruppen und die resultierende Verbindung der Formel V wird anschließend jodiert, um das Zwischenprodukt der Formel VI zu ergeben. Eine Verbindung der Formel VI kann mit einem entsprechenden Alkanoyl- oder Alkoxy-Alkanoylsäureanhydrid oder -halogenid acyliert werden und dann, wenn erwünscht, mit einem entsprechenden Alkylsulfat, -sulfonat oder -halogenid tetraalkyliert werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel VI mit einem entsprechenden Alkylsulfat, -sulfonat oder -halogenid dialkyliert und anschließend acyliert werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y eine (CH₂),,-X—(CH₂)„-Gruppe ist und X SO oder SO₂ ist, können alternativ durch Persäureoxydation der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin X S ist, hergestellt werden.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Synthese, durch Elementaranalyse und durch spektrale Bestimmung bestätigt. Das Fortschreiten der Umsetzungen wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt.

Die Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I entweder in der Form der freien Säuren oder in Form der sich von anorganischen Basen oder organischen Aminen ableitenden Salze. Bevorzugte Arten von Salzen sind die mit pharmakologisch verträglichen Kationen z. B. die Natrium-, Calcium-, Magnesium- oder N-Methylglucaminsalze. Die Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als volle Äquivalente der hierin beanspruchten freien Säuren betrachtet.

Die Verbindungen der Formel I wurden in Form ihrer wasserlöslichen, pharmakologisch verträglichen Salze als außergewöhnlich gute Röntgen-Kontrastmittel zur Darstellung der Gallenglänge durch intravenöse Injektion gefunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen etwa vergleichbare Galle/Urin-Verhältnisse wie bekannte Röntgenkontrastmittel (so beträgt das Verhältnis für die Verbindung des vorstehenden Anspruchs 3, gemessen an der Katze 1,72, die der bekannten Verbindungen Jodipamid und Ioglycamid liegen bei 1,36 bzw. 1,78) auf.
Die Bestimmung des Galle/Urin-Verhältnisses wird auf folgende Weise vorgenommen:

Eine Lösung des Natrium- oder N-Methylglucaminsalzes der zu untersuchenden Verbindungen wurde intravenös in einer Dosis von 100 mg/kg in 4 Katzen pro Verbindung injiziert. Die Versuche wurden unter Natriumpentobarbital-Anästhesie durchgeführt Der Gallenblasengang wurde nahe dem Hals der Gallenblase abgebunden. Die Galle wurde aus dem chirurgisch bloßgelegten Gallengang gesammelt, mittels eines Nr. 100 bis 200-Polyäthylenkatheters, der in dem Gallengang knapp oberhalb der Ampulla eingeführt war und nach außen durch eine Stichwunde ging. Urin wurde durch ein Dauerkatheter in der Harnblase gesammelt, durch chirurgische Bloßlegung der Urethra genau distal zur Harnblase. Die Proben wurden über einen Zeitraum von

so 2 Stunden, 30 Minuten nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen gesammelt Die Urin- und Gallenproben wurden auf Gesamtjodgehalt nach der Methode von Zak und Boyle, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), 41, 260 (1952) analysiert. Die Gesamtsummen für alle 4 Gallenproben und alle 4 Urinproben wurden berechnet und daraus das Galle/Urin-Verhältnis bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch eine außergewöhnlich niedrige intravenöse Toxizität, LD50 in der Größenordnung von 10 000 bis 20 000 mg/kg bei Mäusen, verglichen mit 3070 bzw. 5300 mg/kg für bekannte, kommerziell erhältliche intravenöse cholecystographische Mittel N,N'-Bis(3-carboxy-2,4,6-trijodphenyl)-adipinamid (Jodipamid) und 3,3'-(Diglykoloyl-diimino)bis(2,4,6-trijodbenzoesäure)
(Ioglycamid). Im folgenden sind die Toxizitäten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt:

1:6 18 ΟΟΙί

Verbindung

Intravenöse Toxizität
(LD₅₀, mg/kg, Maus)

CH₃
J N-COCH₃

HOOC-<r 1>— J

J NHCOCH₂-

-O

J NHCOCH₂CH₂-

-SO₂

J NHCOCH₂CH₂-

J N-COHNCH₃

-SO₂

HOOC

J NHCOCH₂CH₂-

J NHCOCH₂SCh₂CH₂-

-O

9 455 Beispiel 4

15 000 Beispiel 1

19 000 Beispiel 11

13 000 Beispiel 15

19 600 Beispiel 6

7 000 Beispiel 16

Fortsetzung

10

Verbindung

Intravenöse Toxizität (LD₅₀, mg/kg, Maus)

CH₃ J NCOCH₂OCH₃

HOOC

J NHCOCH₂CH₂-

9 950 Beispiel

COOH

NHCOCH₂CH₂

-S=O

9 450 Beispiel

CH₃ J NCOCH₃

HOOC

<T

J NHCOCH₂SO₂Ch₂CH₂-

9 550 F = 273 C (Zers.)

COOH

CH₃CON

NHCOCH₂

C₂H₅

-O

15 000 F = 238-241' C

COOH

CH₃CONH

NHCOCH₂CH₂-

Vergleichssubstanzen: Jodipamid Ioglycamid 11 690

3 070 5 300

erwähnt in Beispiel 10, R = CH₃CONH-, Y = CH₂CH₂SCH₂CH₂ F = 245-255"C

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure]

[Formel II; R=(CH₃CO)N(CH₃)-, X = S und n=2]

Eine Mischung von 29,3 g 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure [F. 249,0—249,5° C (Zersetzung) (korrigiert)] und 5,38 g 3,3'-Thiodipropionyl-chlorid in 150 ml reinem Dioxan werden drei Tage am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und das feste Produkt (17,3 g) wird durch Filtration gesammelt, in 100 ml absolutem Methanol suspendiert und 26 ml 1 n-Natriumhydroxyd in Methanol zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat tropfenweise zu 1,51 absolutem Äther unter Rühren hinzugeben. Die Suspension wird 30 Minuten gerührt, der Feststoff gesammelt und in 100 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren zu 1 1 Chloroform hinzugegeben und das feste Produkt gesammelt und drei Tage bei 85° C (0,2 mm) getrocknet, um 3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimono]bis-[2,4,6-trijod-5-(N-methylacet- amido)-benzoesäure] in Form ihres Dinatriumsalzes, F. 238—245° C (Zersetzung) (unkorrigiert) zu ergeben.

Eine Lösung des vorerwähnten Dinatriumsalzes in Wasser wird mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die Suspension 30 Minuten lang gerührt und das feste Produkt gesammelt, mit destilliertem Wasser gewaschen und bis Gewichtskonstanz im Vakuum bei 100-13O⁰C getrocknet. Auf diese Art erhält man

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)-diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure], F. 265,0—271,0°C (Zersetzung) (korrigiert).

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimono]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure] kann mit Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd oder N-Methyl-glucamin behandelt werden, um die Calcium- bzw. Magnesium- oder Di(N-methylglucamin)-salze zu ergeben.

Beispiel 2

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-äthylacetamido)benzoesäure]

[1IjR=(CH₃CO)N(C₂H₅)-, X = S, /j = 2]

3-Amino-5-(N-äthylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure [60 g, F. 259,0—260,0°C (Zersetzung) (korrigiert)] wird in 800 ml reinem Dioxan gelöst und 250 ml Dioxan werden abdestilliert, um Restfeuchtigkeit zu entfernen. 3,3'-Thiodipropionyl-chlorid (10,75 g) wird anschließend hinzugegeben, und die Mischung wird bei wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß gekocht und bei Entwicklung von Chlorwasserstoff abgebrochen (etwa 5 Tage). Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von 300 ml Dioxan destilliert, dann abgekühlt, und das feste Produkt (35 g) wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird in verdünntem Natriumhydroxyd (etwa 150 ml) gelöst, 5 ml Äthanol zugegeben, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird gesammelt, mit 10⁰/oiger Essigsäurelösung gewaschen und bis Gewichtskonstanz im Vakuum bei 100— 13O⁰C getrocknet, um 3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2_>4,6-trijod-5-(N-äthylacetamido)-benzoesäure], F. 243—244° C (Zersetzung) (unkorrigiert) zu ergeben.

Beispiel 3

.KyJJp^.j 5-(N-äthylacetamido)benzoesäure] [II; R = (CH₃CO)N(C₂H₅)-, X = S, n= 1]

Diese Verbindung wird aus 42,89 g 3-Amino-5-(N-äthylacetatamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 6,69 g Thiodiacetalchlorid in 350 ml Dioxan gemäß dem oben ίο beschriebenen Verfahren des Beispiels 2 hergestellt und wird in Form eines farblosen Feststoffes, F. 256—258° C (Zersetzung) (unkorrigiert) erhalten.

Beispiel 4

amido)-benzoesäure] [II; R = (CH₃CO)N(CH₃)-, X = O,/3=1]

Eine Mischung von 46,9 g 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 6,84 g Diglykolylchlorid in 200 ml Dioxan werden unter Rückfluß gekocht bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhörte (etwa 24 Stunden). Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und der Feststoff, der ausfällt, wird gesammelt und in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung filtriert und langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird gesammelt und im Vakuum bei 100—135°C getrocknet,

jo um 3,3'-(Diglykoldiimino)bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)-benzoesäure], F. 270,8—272,6° C (Zersetzung) (korrigiert) zu ergeben.

B e i s ρ i e 1 5

acetamido)benzoesäure] [II; R = (CH₃CO)N(CH₃)-, X = S, n=l]

Diese Verbindung wird hergestellt aus 29,3 g 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 4,68 g Thiodiacetyl-chlorid in 200 ml Dioxan gemäß dem oben beschriebenen Verfahren des Beispiels 1. Das Produkt wird zuerst in Form des Dinatriumsalzes, F. 273,0—273,5°C (Zersetzung) (korrigiert) und darauf als freie Säure, F. 247—256° C (Zersetzung) (unkorrigiert) erhalten.

Beispiel 6

5,5'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure]

[I; R = CH₃NHCO-, Y = CH₂CH₂SCH₂CH₂]

Diese Verbindung wird auf 57,2 g 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalimidsäure [F. 265,4-266,4° C (Zersetzung) (korrigiert) und 10,76 g 3,3'-Thiodipropionyl-chlorid in 700 ml Dioxan hergestellt, unter Rückfluß bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung gekocht. Das feste Produkt wird in Isopropylalkohol gelöst und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die Mischung wird bis zur Entfernung des Wassers destilliert, und der resultierende Feststoff wird gesammelt, um 58,2 g 5,5'-[3,3'-Thiodipropionyl)-diimino]-bis[2,4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure] in Form ihres Diammoniumsalzes, F. 258° C (Zersetzung) (unkorrigiert) zu ergeben. Letzteres wird in die freie Säure überführt, F. 265° C (Zersetzung) (unkorrigiert).

Beispiel 7

1648 OQl

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylpropionamido)benzoesäure]

[II; R = (CH₃CH₂CO)N-(CH₃)-, X = S, /J=2]

Diese Verbindung wird aus 60 g 3-Amino-5-(N-methylpropionamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure [F. 247⁰C (Zersetzung) (unkorrigiert)] und 10,75 g 3,3'-Thiodipropiohyl-chlorid in 700 ml Dioxan hergestellt. Das ι ο Produkt wird in Isopropylalkohol in sein Diammoniumsalz umgewandelt und anschließend zur freien Säure angesäuert, um 3,3'-[3,3'-Thiodipropionyl)-diimino]bis-

[2,4,6-trijod-5-(N-methylpropionamido)benzoesäure], F. 254° C (Zersetzung) (unkorrigiert) zu ergeben.

Beispiele

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylbutyramido)benzoesäure]

[II; R = (CH₃CH₂CH₂CO)N(CH₃)-, X = S, /3=2]

Diese Verbindung wird hergestellt aus 43 g 3-Amino-5-(N-methylbutyramido)-2,4,6-trijodbenzoesäure [F. 249,0-249,5⁰C (Zersetzung) (korrigiert)] und 7,54 g 3,3'-Thiodipropionylchlorid in 350 ml Dioxan und wird in Form eines farblosen Feststoffes, F. 241—245° C (Zersetzung) (unkorrigiert) erhalten.

Beispiel 9

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)-diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-butylacetamido)benzoesäure]

[1IjR = (CH₃CO)N(C₄H₉)-, X = S, /3 = 2]

Diese Verbindung wird hergestellt aus 42,4 g 3-Amino-5-(N-butylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure [F. 152,0 -175,0° C (korrigiert)]; Natriumsalz [F. 225,0 bis 233,0⁰C (Zersetzung) (korrigiert)] und 7,25 g 3,3'-Thiodipropionyl-chlorid in 250 ml Dioxan und wird in Form eines farblosen Feststoffes, F. 236—237° C (Zersetzung) (unkorrigiert) erhalten.

Beispiel 10

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-propylacetamido)benzoesäure]

[II; R = (CH₃CO)N(C₃H₇)-, X = S, /7 = 2]

Diese Verbindung wird hergestellt aus 50 g 3-Amino-

5-(N-propy!acetamido)-2,4,6-trijodbenzQesäure TF 255° C (Zersetzung) (unkorrigiert)] und 87b g 3,3'-ThIddipropionyl-chlorid in 220 ml Dioxan und wird in Form eines farblosen Feststoffes, F. 252° C (Zersetzung) (unkorrigiert) erhalten.

Gemäß den weiter oben beschriebenen Verfahren kann 3,3'-Thiodipropionyl-chlorid mit 3-Amino-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure umgesetzt werden, um

3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyl)-diimino]bis[2,4,6-trijod-5-acetamidobenzoesäure]

[I; R = CH₃CONH, Y = CH₂CH₂SCH₂CH₂] zu erhalten.

Beispiel 11

3,3'-[(3,3'-Sulfonyldipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure]

[II; R = (CH₃CO)N(CH₃)-, X = SO₂, /J=2]

a) Diese Verbindung wird aus 58,6 g 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 12,35 g 3,3'-SuIfonyldipropionylchlorid (F.J31· bis 133⁰C, aus Sulfohyldipropionsäure und Thionylchlorid) in 500 ml Dioxari hergestellt. Nach dreitägigem Kochen der Reaktionsmischung unter Rückfluß wird das Produkt über sein Ammoniumsalz gereinigt, und die freie Säure wird als ein farbloser Feststoff erhalten. F. 258—267⁰C (Zersetzung) (unkorrigiert). . . · ■ · b) 3,3'-[(3,3'-Sulfonyldipropionyl)diirnino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure] kann ebenfalls durch Behandlung von 3,3'-[(3,3'-Thiodipropionyldiimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure] mit m-Chlorperbenzoesäure in Dimethylformamidlösung hergestellt werden.

Beispiel 12

3,3'-[(3,3'-Sulfoxydipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure]

[II; R = (CH₃CO)N(CH₃)-, X = SO, /3 = 2]

Diese Verbindung wird aus 25,44 g 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 5,01 g 3,3-Sulfoxydipropionylchlorid in 250ml Dioxan hergestellt. Das Produkt wird durch Konzentration der Reaktionsmischung isoliert. F. 236—240⁰C.

Beispiel 13

N.N'-Bis^N-MethylacetamidoJ-S-carboxy-2,4,6-trijodphenyl]-3',8'-dithiasebacinamid

[I; R = (CH₃CO)N(CH₃)-Y = CH₂SCh₂CH₂CH₂CH₂SCH₂]

Diese Verbindung wird aus 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 3',8'-Dithiasebacylchlorid

(Cl = COCH₂SCH₂CH₂CH₂CH₂SCh₂CO - CI)

nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt und besitzt einen F. von 241⁰C (Zersetzung).

Nach den oben angegebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt. ('

Beispiel 14

3,3'-[Oxybis(äthylenthiomethylencarbonylimino)]-bis-[2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)benzoesäure]

[I; R = (CH₃CO)N(CH₃)-, Y = CH₂SCH₂CH₂SCH₂]

Farbloser Feststoff, F. 242,5° C (Zersetzung), wird hergestellt aus 3-Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4₎6-trijodbenzoesäure und

CI-COCH₂SCH₂CH₂OCh₂CH₂SCH₂CO-CI

Beispiel 15

3,3'-[3,3'-Sulfonyldipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-äthylacetamido)benzoesäure]

[II; R = (CH₃CO)N(C₂H₅)-, X = SO₂, /3 = 2]

Farbloser Feststoff, F.=249—254°C, wird hergestellt aus 3-Amino-5-(N-ätnylacetamido)-2,4,6-trijod-benzoesäure und Sß'-Sulfonyldipropionyl-chlorid.

Beispiel 16

3,3'-[Oxybis(äthyIenthiomethylencarbonylimino)]-bis[5-(N-äthylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure]

[I; R=(CH₃CO)N(C₂H₅)-, Y = CH₂SCH₂Ch₂OCH₂CH₂SCH₂]

Blaßbeiger Farbstoff, F. 246° C (Zersetzung), wird hergestellt aus 3-Amino-5-(N-äthylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und

CI-COCH₂SCH₂CH₂ICh₂CH₂SCH₂CO-CI

Beispiel 17

3,3'-[3,3'-Thiodipropionyl)diimino]bis[2,4,6-trijod-5-(N-methyl-2methoxyacetamido)benzoesäure]

[I; R=(CH₃OCH₂CO)N(CH₃)-Y=CH₂CH₂SCH₂CH₂]

Farbloser Feststoff, F. 258° C (Zersetzung), wird hergestellt aus 3-Amino-2,4,6-trijod-5-(N-metnyl-2-methoxyacetamido)-benzoesäure und 3,3'-Thiodipropionylchlorid.

Das Zwischenprodukt 3-Amino-2,4,6-trijod-5-(N-methyl-2-methoxyacetamido)benzoesäure, farbloser Feststoff, F. 245° C (Zersetzung), wurde durch Umsetzung von 3-Amino-2,4,6-trijod-5-(2-methoxyacetamido)benzoesäure mit Dimethylsulfat in verdünntem Natriumhydroxyd hergestellt.

909 582/7

Claims

Patentansprüche:

1. Bis-(3-carbonylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren) der allgemeinen Formel

COOH

—ί J-N-CO-Y-

R