DE1545900C

DE1545900C - Verfahren zur Herstellung von 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyden-(2,2)

Info

Publication number: DE1545900C
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 8941 Memmingerberg Satzinger
Original assignee: Gödecke AG, 1000 Berlin

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyden-(2,2) der allgemeinen Formel

CH₂Br
COOR,

H₂N — C — NH₂

V/— COOR₂

NH₂*
NH₂

Br" Als für die Reaktion besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen sich niedere Alkohole. Die Umsetzung wird bei 60 bis 70° C durchgeführt.

3. Der so erhaltene Benzylisothiuroniumbromido-carbonsäureester wird in einem geeigneten Lösungsmittel mit Ammoniak und einem Oxydationsmittel, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd, in das entsprechende Bis - (o - carbamidobenzyi) - disulfid umgewandelt. ' ■', . .· ■.-■ ■------u ' .'.'■■".■.': ]■■:■_.;■:-'::i/■'■■■',- ■..

IO

worin R₁ ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom sein kann.

Das diesen Verbindungen zugrunde liegende Ringgerüst des 2,3-Benzothiazins war bis jetzt nicht bekannt. . .

Erfindungsgemäß werden diese l-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyde-(2,2) durch die folgende vierstufige Synthese hergestellt:

.1. Ein o-Toluolcarbonsäureester wird in den entsprechenden α-Bröm-o-toluolcarbonsäureester übergeführt.

II

In den obigen Formeln II und III hat R₁ die in Formel I angegebene Bedeutung und R₂ kann eine Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylgruppe darstellen. Wegen der einfachen Herstellung, des niedrigen Preises und der optimalen Umsetzungsgeschwindigkeit in Schritt 3 der erfindungsgemäßen Synthese ist R₁ vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.

Die überführung des o-Toluolc'arbonsäureesters in den entsprechenden a-Brom-o-toluolcarbonsäureester kann durch Einwirkung von elementarem Brom in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in siedendem Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Es ist auch möglich, die u-Bromgruppe in den o-Toluolcarbonsäureester durch N-Bromamide,' wie N-Bromsuccinimid einzuführen. . *

2. Der so erhaltene «-Brom-o-toluolcarbonsäureester wird mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel zum entsprechenden Benzylisothiuroniumbromido-carbpnsäureester umgesetzt:

55

CH₇-S-C

'■/

NH,®

CQOR₂

NH,

NH₃H-H₂O₂

s —

Für diesen Reaktionsschritt werden als Lösungsmittel bevorzugt niedere Alkohole eingesetzt, besonders bevorzugt ist Methanol. .

4. Eine Suspension des Bis-o-carbamidobenzyldisulfids wird in einem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch mit elementarem Chlor in das' 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyd-(2,2) übergeführt:

Cl,

Die für die Chlorierung einer Suspension von Biso-carbamidobenzyldisulfid im Gemisch mit Wasser geeigneten Lösungsmittel haben die allgemeine Formel

.0

H-C

60

IV

worin R₃ und R₄ gleich oder verschieden und Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen sein können. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Formamid und besonders bevorzugt Dimethylformamid. Das Verhältnis Wasser zu diesem Lösungsmittel hat großen Einfluß auf die Ausbeute an 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyden-(2,2) der allgemeinen Formel I. So hat sich bei der bevorzugten Verwendung von

Dimethylformamid eine Dimethylformamid-Wasser-Mischung im Verhältnis 2:3 als besonders günstig erwiesen. Die Chlorierung kann im Temperaturbereich von 0 bis 70° C durchgeführt werden, der bevorzugte Bereich liegt bei 30 bis 50° C.

Die Chlorierung des Bis-o-carbamidobenzyldisulfids ist auch noch in Eisessig durchführbar. Dabei wurden weniger gute Ausbeuten erhalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten 1 - H - Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyde-(2,2) sind wertvolle Pharmazeutika. Sie zeigen hypoglykämische Aktivität, ohne irgendwelche Nebenwirkungen hervorzurufen, sind deshalb brauchbar zur Behandlung von Diabetes; außerdem sind sie antikonvulsiv und antiphlogistisch wirksam. · .

B e is pi e1 1

l-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyd-(2,2)
.1. u-Brom-o-toluolcarbonsäuremethylester

4. l-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyd-(2,2)

Durch eine Suspension von 332,4 g (1 Mol) Bis-, (o-carbamidobenzyl)-disulfid in 4,41 40%igem Di- - methylformämid wird bei 30° C 5 Stunden lang ein mäßiger Chlorstrom geleitet. Die Temperatur der klaren Lösung beträgt am Ende 50⁰C. Die Lösung wird durch Einleiten von Luft von überschüssigem Chlor befreit und über Nacht bei 0° C stehengelassen, Der farblose, kristalline Niederschlag ist analysenrein; Fp. 220° C, Ausbeute 131 g (33% der Theorie). ·

Aus der Mutterlauge können durch Einengen weitere Mengen weniger reines Produkt gewonnen werden. . " · -\

Claims

Patentanspruch: .:

Verfahren zur Herstellung von 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-4-dioxyden-(2,2) der allgemeinen Formel

20

Zu der siedenden Lösung von 3,0 kg (20 Mol) o-Toluolcarbonsäuremethylester in 20 } Tetrachlorkohlenstoff fügt man 100 g Dibenzoylperoxyd und läßt sodann etwa die Hälfte einer Lösung von 3,2 kg (20 Mol) Brom in 41 CCl₄ ziemlich rasch zulaufen. Anschließend gibt man nochmal 100 g Dibenzoylperoxyd zu und tropft die zweite Hälfte der Bromlösung ein. Man hält noch etwa 15 Minuten unter Rückfluß und destilliert dann das CCl₄ ab, wobei man gegen Ende ein leichtes Vakuum anlegt. Der Rückstand besteht auf Grund von Gehaltsbestimmungen zu 90 bis 95% aus ά-Brom-o-toluolcarbonsäuremethylester. Er wird direkt weiterverarbeitet.
2. o-Carbmethoxybenzylisothiuroniumbromid

35

2,5kg (10 Mol+ 10%) « - Brom - ο - toluolcarbonsäuremethylester werden in 5 1 Methanol gelöst und mit 0,76 kg ( Mol) Thioharnstoff unter Rühren versetzt. Man erhitzt 8 Stunden mit Rückfluß, destilliert danach das Methanol ab und schlämmt den Rückstand mit Acetonitril auf. Man erhält 2,49 kg (81% der Theorie) an o-Carbmethoxybehzylisothiuroniumbromid als farblose Kristallmasse vom Schmelzpunkt 160 bis 164° C. Analysenreines Produkt erhält man durch Umkristallisieren aus Acetonitril. Fp. 167 bis

■ 3. Bis-(o-carbamidobenzyr)-disulfid

Eine Suspension von 1,35 kg (5 Mol) o-Carbmethoxybenzylisothiuroniumbromid, suspendiert in 7 1 Methanol, wird mit Ammoniakgas gesättigt. Man tropft unter Rühren 150 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zu und läßt über Nacht stehen. Anderntags wird erneut mit Ammoniakgas gesättigt und die gleiche Menge 30% iges Wasserstoffperoxyd zugetropft. Nach 24 Stunden wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Man erhält 0,54 kg (66% der Theorie) farbloses Produkt, welches nach dem Umkristallisieren, aus Methanol und etwas Dimethylformamid bei 233° C schmilzt.

worin R₁ ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen o-Toluolcarbonsäureester entweder durch Einwirkung von elementarem Brom in Gegenwart eines organischen Peroxyds, insbesondere von Dibenzoylperoxyd, in einem organischen Lösungsmittel bzw. in siedendem Tetrachlorkohlenstoff oder mittels N-Brom-! amiden, wie N-Bromsuccinimid, in α-Stellung bromiert, den erhaltenen a-Brom-o-toluolcärbon-¹ säureester mit Thioharnstoff in einem organischen; Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkohol, bei 60 bis 70⁰C umsetzt, den so gewonnenen Benzylisothiuroniumbromid - ο - carbon-; säureester in einem organischen Lösungsmittel,: irisbesondere einem niederen Alkohol, mit Ammoniak und einem Oxydationsmittel, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd, reagieren läßt, das da-^: durch erhaltene Bis-(o-carbamidobenzyl)-disuifid in einem Lösungsmittelgemisch, das Wässer und ein Lösungsmittel der allgemeinen Formet f

H —C

VI

enthält, wobei R₃ und R₄ gleich oder verschiedene und Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare: Alkylgruppen sein können, insbesondere bei einem Mischungsverhältnis des Lösungsmittel» und des Wassers von 2:3 und bei einer Temperatur von 0 bis 70⁰C, vorzugsweise bei 30 bis 50⁰C, in Suspension chloriert.