DE1595875A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclooctanderivaten von Phenothiazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclooctanderivaten von Phenothiazinen

Info

Publication number
DE1595875A1
DE1595875A1 DE19651595875 DE1595875A DE1595875A1 DE 1595875 A1 DE1595875 A1 DE 1595875A1 DE 19651595875 DE19651595875 DE 19651595875 DE 1595875 A DE1595875 A DE 1595875A DE 1595875 A1 DE1595875 A1 DE 1595875A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
preparation
phenothiazine
extracted
phenothiazines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19651595875
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Cignarella
Giulio Maffii
Emilio Testa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit SpA filed Critical Lepetit SpA
Publication of DE1595875A1 publication Critical patent/DE1595875A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Stabilization Of Oscillater, Synchronisation, Frequency Synthesizers (AREA)

Description

1595873
Dr. Walter Beil . m.l
Alfred Koeppener 13. Man 19BD.
Dr;liaos Jo-Liui Wolff
Dr. Hans Chi*. Beil
Rechtsanwälte
Frankfurt a. M.-Höchst ,
Adelonttraße 58 - TeL 3126 49,
unsere Hr. 11457
Lepetit S.g.A.
Mailand / Italien
Verfahren zur Hera teilung ypn 5«B«-DiasabioycloootanderiTaten
von fhenothiasinen,
Sie Yorllegende Erfindung betrifft neue pharAakologisuh wirksame Verbindungen, JHq Erfindung betrifft insbesondere 3,8-DianabieyclQoctanderivate τοη Phenothiazine^, der allgeaeinen Formel . .
in der H Wasserstoff, Halogen» einen Älkoxy-oder frihalogenaethylrest und B1. «ine niedere Alkyl- oder niedere Hydreiy-
909887/1746 BAD ORIG.NAL
alkylgruppe bedeutet.
Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung sind neue und nützliche oubstanzen, in denen sowohl ein Phenothiazinals auch ein 3»8-Diazabicyclo[3»2,l3-octanring anwesend ist.
Ein anderes Ziel der Erfindung ist ein wirksames chemisches Verfahren, nach dem die vorstehenden neuen Verbindungen hergestellt werden.
Das therapeutische Interesse an den hier beschrie benen Verbindungen hängt mit ihrer hohen Wirksamkeit als Beruhigungsmittel zusammen. In dieser Hinsicht sind einige Vertreter der Klasse wesentlich wirksamer als das bekannte Beruhigungsmittel Chlorpromazin und weisen einen allgemein geringeren Toxizitätsgrad auf. Beispielsweise be wirkt das 3-Hydroxyäthyl-8-[10(2-chlorophenothiazinyl)-propyl]-3,8-diazabicyclo-[3»2,l]-octan bei intraperitonealer Verabreichung in der Dosierung von 1,5 mg/kg an Hatten. eine 50-prozentige Hemmung der ütabkletter-Verweigerung * (Pole climbing avoidance) (CR.), und bei 2,5 mg/kg ist die Hemmung ziemlich vollkommen. Bei oraler Verabreichung zeigt die gleiche Verbindung eine ED,-q (effektive Dosis) von 2,5 mg/kg. Diese Wirksamkeit hält eine lange Zeit an und kann noch 6 Stunden nach Verabreichung der Droge festgestellt werden. Bei Mäusen verursacht sie eine 50-prozentige Herabsetzung der Neugierde und spontanen Aktivität bei einer Dosierung von 3 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. - . ·. ,-,,·-- ;.· =. , ■■---,■■-:;.,, ' ·Ά "■:..-■ ■■ , - ■ ' ■■
Eine noch höhere Wirksamkeit besitzt 3-Hydroacyäthyl-8-IlO-(2-trichlormethylphenothiasinyl)-propyl-3,8-diazabicyclo-[3»2,l]-octaii, welches die vorstehend erläuterte 50-prozentige Heeeung der Verweigerung bei,0,6 mg/kg bewirkt« Die anderen Vertreter der Klasse besitzen alle ,_-. eine .vfrgleichbareY/irksaBikeit. Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse beträgt die Ll)r0 etwa 100 bis 2OQ ag/kg, sodaß die;.neue Klasse von Verbindungen völlig sicher für die klinische; Verwendung ist· Bin weiterer Vorteil ist d#r, daß die neuen Verbindungen in sehr geringem MaQe Heben-
' 909887/1746 ^BAD 0R,GW
produkte, wie z.B..AntihistaminaktiTität, aufweisen, die bei Verabreichung eines guten Beruhigungsmittels unerwünscht sind.
Das Verfahren sur Herstellung der Verbindungen» die den Gegenstand der Anmeldung bilden, besteht darin, dafi man 5 bis 15 Stunden lang nahezu äquinolare Mengen eines Phenothiazine der Formel
OH2CH2CH2Cl
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, und eines 3,8-DiaBabicyclooctana der Formel
HI
H-R1
in der RV ebenfalls die in der rorstehenden allgemeinen Formel angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt.
Auf der Hand liegende Alterna tiwer fahr en xur Herstellung der Verbindungen fallen in den Rahmen der yorliegenden Erfindung. Beispielsweise wird allen Fachleuten auf dem Gebiet chemischer HerstellungsTerfahren klar sein, daß der GhIorpropylteil an das 3f8-Dia«abioyclooctan gebunden sein kann, das dann irater vergleichbaren Bedingungen unter Rückfluß mit einem Phenothiasin erhitst wird, dessen Ringstickstoff nichtsubstituiert ist· In diesem Fall liegt es auf■der Hand» daß man euerst- das Natrium-
909887/17*6 ^
salz des Phenothiazine, z.B. durch Umsetsung mit 3odamid9 herstellt und dann das Natriumsalz mit dem Ghlorpropyldiazabioyclooctan in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt. Zur besseren Erläuterung eines derartigen Alternatiwerfahrens wird in Beispiel 6 diese Methode beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung!
Beispiel 1: 3-Hydröxyäthyl-8-[10-(2-chlorphenothiazinyl)-propylJ-3,8-diazabicyclo-[3»201J-octan.
Zu 12 g 3-Hydroxyäthyl-3|8-diazabicyclo-[3,2flJ-octan in 200 ecm v/aaserfreiem Toluol und 12 g feinpulverigem WaOn v/erden 23ϊ6 g 2-0hlor-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, durch Filtrieren von anorganischen Salzen befreit und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit konzentrierter HaUH unter Kühlen alkalisch gemacht. Das Phenothiazlnderivat wird mit Mäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO^, getrocknet, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. .Der Rückstand wird mit HCl unter Bildung des Dihydrochloride behandelt, Schmelzpunkt 205-O0O.
Beispiel 2: 3-Methyl-8-ClO-(2--chiorphenothiazinyl)-
propylj-3»8-diazabicyclooctani
Zu 35 g feihpulvorigem HaOH und 4Ό g 3-Methyl-3,8-diaBabioyclo-C3,2,lJ-octan in 4-00 ecm wasserfrei·· Toluol werden 88 g 2-Ghlor-iO-(3-chlorpropyl}-phenothiazin tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, lach de* Kühlen und Waschen alt Wasser wird die organische Lösung alt 10 % HCl extrahiert. Die sauren Wasserextrakte, die unter Kühlung Bit VaOH alkalisch gelacht wurden, werden mit Diäthyläther
9 0 9 8 81 ϊ 11U 6 8AD
extrahiert, mit Holzkohle behandelt, über NagSO^ ge trocknet und zur !Trockne eingedampft. Daa Rohprodukt wird dann mit HOl behandelt und ergibt das Dihydrochlorid; Üohmelispunkt 232-40O.
Beispiel 3* 3-Methyl-8-[10-(2-methoxy-phenothiazinyl)-
propylJ-3t8-diazabicyclo-[3,2,1]-octan.
Zu 32 g 3-Methyl-diaeabicyolo-[3,2,l]-octan und 32 g NaOH in 25 ecm wasserfreiem Toluol werden 70 g 2-Methoxy-10-(3-chlorprupyl)-phenothiazin tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, die anorganischen Salze werden abfiltriert und die organische Lösung wird mit verdünnter HOl extrahiert. Die Extrakte werden mit NaOH alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Holzkohle behandelt, über Na2SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86-80C erhalten wird.
Beispiel 4t 3-Hydroxyäthyl-8-ClO-(2-trifluormethylpheno-.thiazinyl)-propyl]-3,8-diazabicyclo-[3,2,13-OOtan. ,
Zu 20 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-dia«abiöyolo-l3.2tll-ootan und 20 g VaOH in 250 ecm wasserfreiem Toluol werden 52 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothia«in in 250 oca wasserfreiem Toluol sugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren 15 Stunden unter Rüokflußkühler erwärmt. lach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze wird die Lösung mit verdünnter HCl extrahiert, und die Extrakt· werden mit VaOH alkalisch gemacht. Dann wird die Lösung mit Diäthyläther extrahiert und sur Trockne eingedampft. Die Ausbeut· beträgt 31 g. Das Dihydroohlorid schallet bei 222-40O.
Beispiel 5i 3-Hydröxyäthyl-e-(lO-phenothlaKiaylpropyl)-3« 8-dia»abioyolo-[3.2.11-ootan.
90 9 88 7 / 17 4 6 BAD ORIGINAL
Diese Verbindung v/ird genau nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren unter Verwendung des gleichen Diazabieyclooctanderivats und 10-(3-Chlorpropyl)-phenothiazin als Ausgangsmaterialieri hergestellt. Die Ausbeute beträgt 68 #. Das Dihydrochiorid schmilzt bei 235-2380C.
Beispiel 6; 3-Methyl-8-[lü-(2-trifluormethylphenothiazinyl)-
propylj-3»8-diazabicyclo-[3|2,l]-octan.
Zu 3»9 g NaNH2 in 500 ecm wasserfreiem Toluol werden 26,7 g 2-Trifluormethyl-phenothiazin zugesetzt. Die Mischung vird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluflkühler erhitzt, und 18,7 g 3-Methyl-8-(3-chlorpropyl)-3,8-diazabloyclo-[3»2,l]-octan in 150 ecm wasserfreiem Toluol werden zugesetzt. I)Ie Rückflußbehandlung wird 6 Stunden lang fortgesetzt, dann wird die Mischung gekühlt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter HGl extrahiert. Die wässrige saure Schicht wird alkalisch gestellt und mit Dläthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO. getrocknet, mit Holzkohle behandelt und sur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird dann mit einer gesättigten Lösung von HCl in Diäthyläther behandelt, wobei das Dihydrochiorid erhalten wird. Schmelzpunkt 240-3°C«
909887/Ί7 46

Claims (1)

  1. Patentanspruchι .
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    I1 '
    CH2CH2GH2N
    in der R Vvaaöerstoff, Halogen, eine Alkoxy- oder Trihalogenmethylgruppe und R1 eine niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 bis 15 Stunden lang etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazine der Formel
    CH2GH2CH2Ol
    und eines Diazabicyclooctane der Formel
    ■ ' . β BAD
    909887/1746
    - "\1T-H1 /
    in der R und B* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkali-■etallhydrozyda in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erwärmt.
    Für Lepetit S.p.A.
    i/K RecMtaanwalt
    .9.09 88 7/"! 74.6
DE19651595875 1964-03-18 1965-03-04 Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclooctanderivaten von Phenothiazinen Withdrawn DE1595875A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1143464 1964-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1595875A1 true DE1595875A1 (de) 1970-02-12

Family

ID=9986187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651595875 Withdrawn DE1595875A1 (de) 1964-03-18 1965-03-04 Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclooctanderivaten von Phenothiazinen

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3337544A (de)
AT (1) AT250377B (de)
BR (1) BR6567896D0 (de)
CH (1) CH457441A (de)
DE (1) DE1595875A1 (de)
DK (1) DK107227C (de)
ES (1) ES310620A1 (de)
FI (1) FI45046C (de)
FR (1) FR4442M (de)
GB (1) GB1084192A (de)
IL (1) IL23097A (de)
NL (2) NL6503372A (de)
NO (1) NO121154B (de)
SE (1) SE349041B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2210382A1 (de) * 1972-03-03 1973-09-06 Nii Farmakol Akad Med 10'-(omega-n-/1,4-diazabizyklo/4,m, o/-alkanyl/acyl)-phenothiazine, ihre saeureadditionssalze und ihre quaternaeren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985654A (en) * 1956-08-09 1961-05-23 Schering Corp Piperazino derivatives and methods for their manufacture

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2210382A1 (de) * 1972-03-03 1973-09-06 Nii Farmakol Akad Med 10'-(omega-n-/1,4-diazabizyklo/4,m, o/-alkanyl/acyl)-phenothiazine, ihre saeureadditionssalze und ihre quaternaeren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI45046C (fi) 1972-03-10
FR4442M (de) 1966-09-19
AT250377B (de) 1966-11-10
GB1084192A (de)
SE349041B (de) 1972-09-18
FI45046B (de) 1971-11-30
BR6567896D0 (pt) 1973-08-07
US3337544A (en) 1967-08-22
CH457441A (de) 1968-06-15
ES310620A1 (es) 1966-01-16
NO121154B (de) 1971-01-25
DK107227C (da) 1967-05-08
IL23097A (en) 1968-09-26
NL6503372A (de) 1965-09-20
NL124857C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH615920A5 (de)
DE1670048B2 (de) Neue Norscopolaminderivate
DE2164058B2 (de) Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1545575C2 (de) N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
EP0132811B1 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte
DE2733291A1 (de) (3-amino-5-substituiert-6-fluorpyrazinoyl- oder -pyrazinamido)-guanidine und ihre an den guanidino-stickstoffatomen substituierten derivate
DE2217155A1 (de) Piperazin-Derivate
DE2745598A1 (de) Arylschwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE1595875A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclooctanderivaten von Phenothiazinen
DE2438413A1 (de) Heterocyclische verbindungen und verfahren zur herstellung derselben
DE2757532A1 (de) N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung
DE2609746A1 (de) Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE1593797C3 (de) Dioxolan-4-yI methyl-guanidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE1695855B2 (de) 4-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-Chloranilid) und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen
DE1595875C (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1518311B1 (de) N-(2-Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-3,4- bzw. 4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze
EP0000727A1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE1131679B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen
AT221495B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptanderivaten und deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
DE1062245B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen
DE1795153A1 (de) Neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen,ihre Verwendung und Herstellung
DE1182237B (de) Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten
AT367030B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoesaeure- derivaten und deren estern und salzen
DE1595875B (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herste (Jung

Legal Events

Date Code Title Description
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee