DE1593772A1

DE1593772A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(m-Oxyphenyl)-2-Amino-1-Propanol-Metaraminol

Info

Publication number: DE1593772A1
Application number: DE19671593772
Authority: DE
Inventors: Raffaele Dr Pessina
Original assignee: BIOIND SpA
Current assignee: BIOIND SpA
Priority date: 1967-04-06
Filing date: 1967-04-06
Publication date: 1970-08-20

Description

DR. EULE DR. BERG DiPL.-iNG. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2, HiLBLESTRASSE

Dr. Eule Dr. Berg- Dipl.-Ing, Stapf, 8 MOnditn 2, Hilblwtrae· 20 Ihr Ztldien Unnr Ztidrwr

J/Gä. 1.6

j£aviraiItsafct-eitt*»Sr« 16 144

Datum

a.p.Ä., Sövi Idgnre_r Italien

"Verfahren zur Herstellung von t"-(m-0xypiienyl)~2-Amina-1 Pro-p-ano-l-Iist-ar amino I, "

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein neues Herstellunga· v@rfsntfen für Metaritioinöl, d»h, eines aympathomimetisoiien Amins» darstellbar als laevo-1-(m»Oxyphenyl)-2-amino«1-der

OO&I34/1031

BAD ORIGINAL

ι mm ,ι m**m,m*

VII

GH-CH-GiU OH

Es sind gegenwärtig verschiedene Herstellungsverfahren für Metaramino1 "bekannt, welches die wichtigsten- positiven Eigenschaften der verschiedenen Adrenenergeenen gezeigt hat, ohne dabei die negativen Kennzeichen in sich zn tragen; es erweist sich somit als ein ideales SympatondLmeticuni..

Bei den "bekannten Verfahren zur Herstellung von Metsraasinol werden als Ausgangsprodukte m-Oxypropio-phenoia^ mr-Qxj~ phenylacetyloarbinol oder deren Benzylither verwendet? die angewandten Verfahren sind zumeist die herköDüffllicfeem für die Darstellung der sympat&omimetischen Amine, erfordern aber zur Durchführung Rohstoffe, die nicht in techmischen Mengen erhältlich sind und daher durch Verfahren hergestellt werden müssen, die trotz ihrer Einfachheit aufgrund ihrer geringen Ausbeute sehr teuer sind,

Ia Grunde genommen liegt jedoch die wirkliche Schwierigkeit dear bekannten Verfahren nicht in der Einführung eier Aaadno-Sruppe iß die 2-Stelltmg der Seitenkette, sondern in der richtigen fahl,synthetisch oder gürend, des Verfahrens um

609934/1811

BAD ORIGINAL

das m-Oxypropiophenon oder das m~Oxyphenylacetylcarbinol in zufriedenstellenden Ausbeuten zu erhalten.

In der vorliegenden Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung des Metaraminols bei Verwendung leicht erhältlicher Rohstoffe und neuer Zwischenprodukte beschrieben· Das neue Verfahren ist vorteilhafter als die früher beschriebenen, weil es auch bei einer Grosserzeugung auf industrieller Basis eine hohe und konstante Ausbeute liefert.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung kann in folgendem Formelschema zusammengefasst werden :

« 4 -^009834/1831 BADORIGINAL

öo

(W)

C-CH₂-CK₃

IvH

CH₃CH₂J

R-CCl

C-CH-CH N-MgJ

OA

R-OH

HCl '

(IV)

OA

CO-CH-CH-1 3

y/c

xo;

CH-CH-CH,, ι ι 3 OH, NH

(VI)

IH-CH-CH OH NH

(VII)

worin A ein einfaches oder substituiertes Aralkyl darstellt.

Das vorstehende Schema wird nur beispielsweise gegeben und kann wie folgt erläutert werden s

■· 5 *·

009834/1831

a) m-Arylalkyloxybenzonitril der Formel (l) (hergestellt nach der von Bumm "beschriebenen Methode aus m-Oxybenzaldehyd über m~Arylalkyloxybenzaldehyd und m-Arylalkyloxybenzaübxyim) wird mit Äthylmagnesium-Jodid in einem zur Reihe der aromatischen, alicyklischen und aliphatischen oder zur Gruppe der Äther gehörigen, organischen Lösungs» mittel zum Magnesiumhalogenid (II) des Ketimins (Hl) umgesetzt.

b) Das Magnesiumhalogenid (II) des Ketimins (III) kann sowohl mit wasserfreiem gasförmigem Ammoniak, als auch vorzugsweise mit einem wasserfreien aliphatischen Alkohol zersetzt werden, wobei letztere eine weit höhere und insbesonders eine konstante Ausbeute an Ketimin gewährleisten.

Während nämlich die Zersetzung von (II) mit gasförmigem Ammoniak ein umlösliches, fast immer gummiartiges, nur schwierig und langsam filtrierbares Produkt ergibt, wobei die Möglichkeit einer Zersetzung des entstandenen Ketimins (III) besteht, ergibt die Zersetzung von (II) mit einem wasserfreien aliphatischen Alkohol ein unlösliches, kristallines Alkoxymagnesiumhalogenid, das sich sehr leicht und rasch filtrieren lässt} dadurch werden die Reaktionszelten und vor allem die Trennselten abgekürzt und infolgedessen die Möglichkeit einer Zersetzung des Ketimins (III) auf ein Mindtstmass unter Verbitterung der Ausbeuten herabgesetzt·

_{Ä A A A} rf ;s i BAD ORIGINAL * 6

CÖ983W1831

c) Das Ketimin (III) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen, wasserfreien Kohlenwasserstoff mit Hypochlorit, vorzugsweise mit tert. Butyl-Hypochlorit, bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen -5 und +25⁰G, insbesondere bei ca 10⁰G umgesetzt, sodass N-GhIor-Ketimin der Formel(IV) entsteht,

d) Letzteres wird in wasserfreier Lösung,gegebenenfalls auch ohne Zwischenisolierung mit einem Metall-Alkoholat, vorzugsweise einem Alkali-Alkoholat und anschliessend mit einer wässerigen Mineralsäure zur Herstellung von 1-(m-Aryl-alkyloxyphenyl)«2-Amino-1-Propanon der Formel (V) behandelt. Die Gesamtausbeute beträgt nach,Isolierung in Form des Chlorhydrates, ca 80?& der Theorie, bezogen auf m-Aryl-alkyloxybenzonitril (I) als Ausgangsprodukt.

e) Das Ghlorhydrat des «^-Aminoketone (V) ergibt nach katalytischer Hydrierung und gleichzeitiger Hydrogenolyse bei einem Druck zwischen 2 und 10 Atmosphären und bei einer Temperatur zwischen f10 und 46O⁰C in einem niedrigen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators der VIII·Gruppe, gegebenenfalls auf einem Kohlenträger, eine Ausbeute von 95?& der Theorie an Metaraminol, d#h. 1-(m-Oxyphenyl)-2-amino-t-propanol-Chlorhydrat der Formel (VII).

Nach einer Variante der vorliegenden Erfindung, kann die

009834/1831 ^:bad orkunal

Hydrierung des Ch.lorh.ydrats ?5f des «£~Aminoketons (V) "bei Normaldruck in Lösung in einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit einem Oxyd eines Metalls der VIII.Gruppe als Katalysator durchgeführt v/erden, wobei das Ghlorhydrat eines Zwischenproduktes, nämlich i-(m-Aryl-alkyloxyphenyl)-2-amino-1-propanols der Formel (VI) erhalten wird; dieses ergibt dann nach katalytischer Hydrogenolyse unter den obengenannten Bedingungen das Metaraminol (.VII).

Vile aus den vorstehenden Ausführungen ersichtlich ist ,/gibt das erfindungsgemässe Verfahren konstante und sehr hohe Ausbeuten C76/» d«. Th. bezogen auf m-Arylalkyloxybenzonitril), und zwar unter Einsatz von leicht zu beschaffenden Rohstoffen ο

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung einiger Beispiele mit den wichtigsten dtufen der erfindungsgemässen Darstellung, die den Gegenstand der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von (m-Benzyloxyphenyl)-äthylketimin (III)

Zu einer Atherlösung von Äthylmagnesium-Jodid (hergestellt aus 275 g Magnesium und 1732 g Äthyljodid in 6 Liter wasserfreiem Äther) wird eine Lösung von 2090 g m-Benzyl-

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oxybenzonitril (I) in 2,5 Liter wasserfreiem Äther zugesetzt mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Mischung "bei konstantem schwachen Rückfluss gehalten wird. Das Magnesium trennt sich sofort als öliger Niederschlag ab, welcher im weiteren Verlauf der Umsetzung in einen pulverförmigen festen Stoff umgewandelt wird. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht»

Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden im Laufe von 90 Minuten langsam 2 Liter wasserfreies Methanol zugesetzt: schon nach den ersten Methanoltropfen erfolgt unter Aufkochen der Mischung eine kräftige exotbe-fe Reaktion.

Die Zersetzung wird vervollständigt, indem man 90 Minuten unter Rückfluss hält. Dann wird auf -5°C abgekühlt und ita Vakuum unter sorgfältigem Waschen.des Rückstands mit . wasserfreiem Äther bis zur Farblasigkeit der Wasehmsser» filtriert. Das mit den Waschwässern vereinigt© Filtrat ergeben nach Abdampfen des Lösungsmittels bei niedriger Temperatur im Vakuum 2250 g t'94$ d»Ku) eines Öls ι welches hauptsacnlich. aus dem gewünschte» oxypaemyl)-Itiivl-Eetiffliii (III) nach &€» der nicht mass erigen Bestifflarnng fter Alkalimität vöh und Iddiags besteht.

Wegen der hohen !Instabilität des Ketimins (III) und der Unmöglichkeit seiner Isolierung im chemisch reinen Zustand, wird zu dessen Identifizierung eine Probe des Rohprodukts in wasserfreiem Äther gelöst und in das Ghlorhydrat durch Zugabe einer wasserfreien ätherischen Lösung von gasförmiger Salzsäure bei kräftiger Kühlung umgewandelt. Die sich abscheidende kristalline, gelbliche Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanolwasserfreiem Äther bei 145-146,5°C.

für G H UO.HCl ^berechnet > ^G 6?,67|H 6,53, N 5,08,Cl 12,8$

gefunden % C 69,78jH 6,59, N 5,04,01 12,79

Beispiel 2 Herstellung von (m~Benz.ylox.yphenyl)-äthyl»N-ohlor»ketimin (IVJ

Zu einer gut gekühlten und durchgerührten Lösung aus 1195 g rohen (m-Benzyloxyphenyl)-äthylketlmin (III) in 4 Liter wasserfreiem Benzol wird unter Konstanthaltung der Innen« temperatur auf 8-10⁰C langsam eine Mischung von 597 g t-Butyl-hypochlorit und 1,5 Liter Benzol zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Temperatur der Mischung langsam auf Raumtemperatur gebracht und das Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt.

Diese Mischung wird unmittelbar zur Herstellung deset-Amlno-Ketons (V) verwendet.

- 10

009834/1131, bad original

Beispiel 3

Herstellung des Chlorhydrates von 1-(m-Benzyloxyphenyl)-2-

amino-1-propanon (V)

Der nach Beispiel H erhaltenen üenzo!lösung des N-ChIoro ketimins (IV) werden unter Rühren, und bei einer derartigen Tropfgeschwindigkeit, dass die Mischung am Sieden erhalten wird, 404 g Natriummethylat in 4 Liter wasserfreiem Methanol zugesetzt. Die Reaktion wird dann durch Kochen unter Rückfluss von 90 Minuten und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur vervollständigt.

Nach Abfiltrieren vom ausgeschiedenen Natriumchlorid wird die mit isenzol auf ein Volumen von 10 Liter verdünnte Lösung in 20 Liter kalter 2N~Salzsäure eingetragen. Nach Abtrennung der Benzolschicht wird die Benzolschicht noch 2 mal mit je 10 Liter 2N-Salzsäure ausgezogen. Aus den vereinigten sauren und wässrigen Schichtet scheidet sich nach kurzem Stehenlassen ein weisses kristallisches Produkt ab, welches filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet wird: 915 g mit einem Schmelzpunkt 173-175⁰C. Das wässrige i'iltrat wird bei 40⁰C und erniedrigtem Druck auf ein kleines Volumen reduziert und ergibt weitere Kristallfraktionen von insgesamt 330 g Gewicht und ebenfalls bei 173-175⁰C schmelzend.

Gesamtausbeute , 1245 g (85^ der Theorie "bezogen auf das Roh-Ketimin). Eine durch Kristallisierung aus Isopropanol

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~ 11 -

gereinigte Analysen-Probe hatte einen Schmelzpunkt von 174-175°C.

gefunden ψ C 65,69; H 6,18; N 4,92;C1""12,1T Für G_i,-H₁₇NO^HCl:

^{1D l}' ^ feerechnet: 65,85; H 6,17; N 4,80; Cl"12,17-

Beispiel 4

Herstellung von 1"(m-Benzyloxyphenyl)~2-Ainino-1~Propanol-

Ohlorhydrat (Vl).

Eine lösung von 583 g 1~(m-Benzyloxyphenyl)~2-aniLno~1« Propanon-Chlorhydrat in 8 Liter Äthanol wird bei Raumtemperatur in Gegenwart von 60 g Platindioxyd unter Druck hydriert. Die Hydrierung geht rasch von statten und ist nach Aufnahme der theorethischen Menge an Wasserstoff beendete Mach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen der Athanollösung werden 582 g eines weissen, festen Material mit einem Schmelzpunkt von 15O-153°C erhalten, welches nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Athanol-Äther 505 g (86y* der Theorie) a* weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von T65~166 C ergibt .Eine mehrmals aus wasserfreiem Äthanol-Äther umkristallisierte Analysen-Probe weist einen Schmelzpunkt von i66~f67°G auf.

B e !spiel 4a Isolierung des 1-(m«'Benzyloxyphenyl)»2-aaino-1-propanols |¥l)

aus dem Chlorhydrat, 65ü mg i-Cm-Jienzyloxyphenyli-E-ainino-prQpanol-Chlorhyd.rHt im

~ 12 8AD ORJGiNAL

2 cc wasserfreiem Methanol gelöst, werden unter Umrühren 16 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 130 g Kaliumkarbonat behandelt. Nach Abfiltrieren des Kaliumchlorids im Vakuum und Eindampfen des Methanolfiltrates bis zur Trockene, werden 520 mg eines festen .Rückstands erhalten, der aus Äther umkristallisiert wird. Es werden 400 mg weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102-103⁰C erhalten.

Eine mehrmals aus Athernprobe umkristallisierte Analyse

~104°C.
gefunden f> C 74,58 ; H 7,64 N 5,30

schmilztbei 103~104°C.

Für O₁₆H₁₉₂

^{ID iy} ^ά berechnet °/o 74,70 ; 7,39 5,44

Beispiel 5 Herstellung von 1-(m-Qxyphenyl)»«2-amino~2-propanol (VII)- Chlorhydrat.

a) aus 1-(m~Benzyloxyphenyl)~2-amino~propanol-Chlorhydrat (Vl) :

2,935 g (0,01 Mol) an (VI)-GhIorhydrat in 50 cc Äthanol werden durch Hydrogenolyse bei Raumtemperatur 3 at und in Gegenwart von 300 mg 1Obigem Palladium auf Kohle entbenzy- liert. Nach Beendigung der raschen Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert und die Äthanollösung im Vakuum bis zur Trockne verdampft. Der weisse, kristallische Rückstand wird zur Entfernung der restlichen Toluol«Spuren mit wasserfreiem Äther gewaschen: Es wurden 1,95 g (96$ der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 176*»178°G erhalten.

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⁰AD ORIGINAL

Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergibt ein Reinprodukt mit einem schmelzpunkt von 179-180⁰G, welches bei Zumischung einer nach einem Literatur-Verfahren hergestellten Probe von (VII) -GhIorhydrat keine Schmelzpunkts-I)epression zeigt.

b) aus 1-(m-Benzyloxyphenyl)-2-amino-1-propanon-(V) -Chlorhydrat :

583 g (V)-GhIorhydrat in 10 Liter Äthanol werden gleichzeitig einer Hydrierung und Hydrogenolyse in Gegenwart eines 1U?oigen Palladiums auf Kohle-Katalysators bei 3 At und Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme unterworfen.Hach Abfiltrieren des Katalysators, Eindampfen der alkoholischen Lösung im Vakuum bis zur Trockne und Waschen mit Äther wird ein kristalliner Rückstand von 385 g der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 176-178⁰C erhalten; der Schmelz^nkt steigt nach umkristallisation in Isopropanol bis 179-18U⁰C an und ergibt weder in Mischung mit einer gemäss a) erhaltenen Probe noch mit einer gemäss den in der Literatur beschriebenen Verfahren erhaltenen Probe eine Depression. ^

i'ür C H NO .HCl: Sefunden/C 52,95|Η'"6,51 |N 6,79? Cl 17,36

berechnet > C 53,O7jH6,43; N 6,87? Cl 17,41

Obwohl.nur eine Ausführungsweise, des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben, wurde, dürfte te dem jfaphmann anhand der .Lehre der vorliegenden Erfind/unjj nicht schwer fallen zahlreiche ^wandlui*gen,und,Änderungen auszuarbeiten, welohe demgtmass alle als in den Bereich der vorliegenden Erfindung nk zu betracht« sind. _{r t} g ί W. ·?>■ ^₀J₁₁₀ - _U -

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(m-Oxyphenyl)-2-amino-1-propanol der i'ormel (VII), dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung der aus in-Arylalkyl-Üxybenzonitril (I) und Äthylmagnesium-Jodid hergestellten Magnesiumverbindung zu (m~Benzyloxyphenyl)-Äthylketimin (III) mittels wasserfreiem Methanol durchgeführt, dieses anschliessend mit tert.-imtyl-Hypochlorit in das i>i-ChIo ro ke timin (IV),überführt, aus diesem durch darauf folgender behandlung zuerst mit Metallalkoholat und anschliessend mit balzsäure 1-(m-Benzyloxyphenyl)~2~amino-1-propanon (V) hergestellt, welches durch Hydrieren und gleichzeitiger katalytischen Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium auf ivohle in 1-(m-0xyphenyy-»2«amino*«1-propanol-Ghlorhydrat (VII) umgewandelt wird«

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man die Hydrierung des Zwischenprodukts (V) in Anwesenheit von Platindioxyd zur Herstellung de» Chlorhydrates von ' 1-(m-Benzyloxyphenyl)~2«amino-1-propanol (Vl) vornimmt, welches durch katalytische Hydrogenolyse in Anwesenheit von Palladium auf Kohle die Verbindung (VII) liefert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Ghloroketlmin (IV) ohne vorangehende Isolierung umsetzt.

009834/1831 bad o_RlGINAL - «. -

4. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ketimin (III) in wasserfreier .benzollösung mit tert. .butyl -Hypochlorit Ta ei 8 - 10 G umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindung (VIl) aus Verbindung (V) oder (VI) einen lu>'oigen Palladium auf i^ohle~Katalysator verwendet,,

009834/1831 BAD