DE1593145A1 - Neue 0-(2-guanidino-aethyl)-oxime - Google Patents

Description

• «««-'739

Dr. rer. ησί Η. SCHÜLER "^ο/κ"

Patcsiur.uvali ^m

8 München 12, Ridlerstraße 87 ^'

N.V. PHILIPS' GTOFIT AMPENFABRIEKEN, EINDHOVEN / HOLUND

"Neu· O-(2-guanidino-Ethyl)-oxine".

lie Erfindung betrifft neue u-(2-£uanidino-äthyl)-oxiu· und Salze derselben, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, phareazeutische Präparate mit mindestens einer dieser neuen Verbindungen als Tiirksacen bestandteil und ein Verfahren zur Herstellung dieser Pr&parete*

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung haben die Form«1 Ii

^C . V - O - CH₂ - CHg - HH - C

wobei K₁ und 1. «in Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Alkyl-, Alkoxy- oder Halogen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aryloxy-alkyl oder Ar*Ilqrl« Gruppe ext 1 bis 12 Kohlenstoff atomen ocer gemeinsam eine £,egebenenf*lls ungeeatti_ate, mit Alkyl oder Aryl substituierte, oder nicht substituiert· mit einem oder zwei alicyclischen oder aromatischen Sinken kondensiert·

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oder nicht kondensierte alicyclisohe Gruppe mit 4 tie 14 Kohlenstoff ateaten bezeichnen.

Als Sturen, mit denen die Verbindungen nach car Erfindung geeignete Additionsverbindungen bilden können, laaaen sich t.B· erwlhneni Salzalure, Salpeterefture, Schwefelsaure, Phosphoralure, Sulfaainature, Ssaigature, fteinateinsture, Zitrons&ure, Aaoorbinslure, 3enzoe.slure, p-AainobenzoesSure, LandeIetür· und Salicylsäure.

Beispiele der erfindunoSgem&seen Verbindungen und dei-en Salze unter anderem mit den erwähnten SSuren aindt 0-( 2-guanidinolthy 1 )-cy clohexanor.oxi». 0-(2-tfu*nidinolthyl)-3_t3,5-triiaethylcyclohexen-p-onoxira. 0-(2-guanidinoÄthyl)-cyclopentanonoxiii. 0-(2-guanidinoathyl)-oyoloheptanonoxia.-0-(2-£uanidinolthyl)-cycloootanonoxi». C-(2-guanidinotthy 1)-4-Ββthy1-cyclohexanonoxim. 0>(2-guanidinoKthyl)-phencxVacetonoxin. 0-(2-guanidinolthyl)-fluorenonoxin. 0- (2-juanidinolthy 1 )-2_f 4~diuiethy lpentanon-3-oxim. 0-(2-guanidinoIthyl)-2,6-dichlorbenzaldoxiB. 0-(2-guanidinoJlthyl)-oxlm von Kampfes-·

Sie Verbindungen nach der Erfindung «eigen eine interessante, sich wahracheinlich auf Sperrung des Synpathicus gründende, bliitdrucker— niedrigende Wirkung. liese Wirkung wurde unter anderem bei Untersuchungen festgestellt, bei denen narkcy.sierten Hunden und Katsen intravenCs eine ieotonische Lösung einer ex-findungsgeicassen Verbindung in TVaaaer injiziert wurden.

In Vergleich zu bekannten, blutdruckerniedilgenden Guanidin-AbkOmmlingan wie dem bekannten Guanitidin der Formel Ht

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₂ ^ - CK₂ - CH₂ - HH -

V-CE₂ - CH₂- ^

haben die V· it Indungen nach der Erfindung den Vorteil, de«· naoh Verahwiohung der Blutdruokarniedrigung nur eine sehr kurze Periode der BIuW druckzur.ahcie voranjeht. Sin «eiterer Vorteil ist, dass Diarrhüe gaxus oder nahezu ganz unterbleibt.

Dank dieser Eigenschaften eignen eioh die Verbindungen besonder« t,-ut zur Eeretellung- von pbamaoeutisehen Präparaten zur Behandlung τοπ zu hchen Blutdruck.

Die Verbindunfc-en nach der Irfindung laaaen sich naoh den tiXr die Herstellung tron Terbindungen dieeer Art bekannten und durch lhnliohe Yerffcl.ren heretellen.

Von Bedeutung sind insbesondere diejenigen Verfahren, bei denen eine Anvino-Grup;-⁰ einer Verbindung der ForoeI Uli

Ii-O- CH₂ - CH₂ - HH₂,

in der B₁ und £*₂ die gleiche Bedeutung haben wie in Foreel I, oder ein Salz derselben, in eine Guanidino-Gruppe umgewandelt wird.

las ABin wird z.3. mit Cyanacid oder eit eines, reaktiven Ab de»selber, der Foaiael IV uegeseüttt

X-

in welcher Fonael X ein leicht duroh eine iaino-Gruppe iu ersettendes Badikai ist. Als solche lassen sich e.B. ervlhneni eine Alkoigr-Oruppe,

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eine Thioalkoxy-Gruppe v/ie cine L".ethcxj^r-, Äthojcy-, Kethylthio- und Äthylthio-Gruppe oder eine EOpS-Gruppe. Weiter seien erwähnt heterocyclieche Gruppen mit mindestens zwei Stickstoffatomen in dem Ring von von denen ein Stickstoffatom an dem .Kohlenstoffatom der itoidin-Gruppe gebunden ist, z.B. eine gegebenenfalls mit niedrigeren Alkyl-Gruppen substituierte fyrazolyl-, Amidazolyl-, Triazolyl- oder TetrazoIy1-Gruppe,

Gute Resultate werden z.2. erzielt t.ei Anv/endung reaktiver Cyanamid-Abkömmlinge der Formel IV, wobei X ein Dialkyl-pyrazolylhadikal der Formel V. ist.

alkyl

H-

alkyl

Die in dem iyrasol-Eing substituierten Alkyl-Gruppen sind vorzugsweise Alkyl-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen. Ein Amin der Formel V v/ird z.3. Bit einem Säureadditionssalz z.B. dem Salzsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure- und Salpeters&uresalz einer Verbindung der Formel VI umgesetztt

S- ³

wobei unter Abtrennung- von 3,5-Dimethyliyrazol das Säureadditionesals des Guanidine der Formel 1 gebildet wild. Lie Eeaktion erfolgt voreugsweise in einen LBeungsmittel vie ζ.3. Wasser, einem Alkohol wie Äthanol oder Lethanol, DitBethylformamid oder Gemischen dieser oder anderer für

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die Beaktion,inerter LSeungsmittel·

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Es wurde gefun. en, dass die Yerbindur.gen nach der Erfindung mit guter Ausbeute erhalten werden können, wenn ein Arnin der Formel III oder ein Salz desselben mit Cyanamid umgesetzt v/ird. 'Vorzugsweise wird ein Salz des Amins mit einer starken Säure wie e,3. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Pikrinsäure verwendet. Tie Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, indem die Reaktionsbestandteile gemeinsam durch Erhitzung geschmolzen werden. Es ist jedoch zu bevorzugen, ein Lösungsmittel anzuwenden.' Geeignete Lösungsmittel sind z.3. V7asser, Alkohole wie z-.E. Methanol oder Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Gemische solchex* Lösungsmittel, 'wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur zwiechen 20 C und 200 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches·

Es ist auch möglich, die Reaktion derart auszuführen, dass das Gyanamid in dem Eeaktionsmedium erst gebildet wird, 2.3. durch die Reaktion von Kalkstickstoff (CaCiO mit dem Lösungsmittel»

Es wird vorzugsweise ein guter (.2- bis 10~facher) Überschuss an Cyanamid angewandt, da während der .Reaktion ein Teil des Cyanamids durch Bildung von Dicyandiamid der Reaktion entzogen werden kann· Nach der Zugabe des Cyanamide zu dem Salz des Amins dar Formel V v/ird unmittelbar ein Salz des Oxims de τ Formel I erhalten, das als solches durch klassische Verfahren au3 dem Reaktionsgemiach abgetrennt weiden kann. Aus diesem Salz können in bekannter Weise andere Salze oder die freie Base gebildet werden. Andere Salze können z.B.

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ο dadurch erhalten werden, dass das Salz in einer v/ässerigen Lösung eine β

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Salzes gelöst wird, dessen Anion ein schwieriger lösliches Salz des

^ Guanidine bildet. Die freie Base kann z.B* dadurch gebildet werden, dass -» die Lösung eines Salzes des Guanidin» über einen basischen Ionenaustauscher *° in der l^ydroxyIforra geführt wii-d.

Die Verbindung der Formal III,"die bei diesem Herstellungsverfahren als Ausgangastoff dient, kann z.B. aus dem Oxim der Formel VII

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erhalten werden:

C = R- OK, ■—

wobei H₁ und ii die ^ioiche 3edeutiri£ haben wie in Formel I, inden der Stoff mit Aziridin, CH - CE oder mit 2-üalogen- oder 2-Tosyloxy-athyl-

amin. umgesetzt wird. Wenn eine 2-fialogen-Verbindun£ z.3. 2—Chloräthylamin angewandt wird", ergeben sich gute ISe sul täte _f wenn der Stoff z.Z.. mit dem !iatriumsalz eines Oxims der Fonael VII zur Eeaktion (gebracht wird. lie Seaktion kann in einem Lösungsmittel z.3« Äthanol, vorzugsweise bei Zirsrr.ertemperatur ausgeführt werden. ■

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung besteht darin, dass ein Cxim der Formel VII oder ein Salz derselben mit einem Kation, z.3. dae Natriumsalz vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit einem üthylguanidin d«r Formel VIII oder einem Salz derselben

X- CH₂ - CH₂ - HH

zur Beaktion gebracht v/ird, wobei X ein Halogenatom 2..3. ein Chloratom oder eine reaktive Ester-Gruppe z.B. eine Tosyloxy-Gruppe bezeichnet, · Wenn das Cxim selber zur Eeaktion gebracht wird, wirdvorzugsweiseein Säurebindemittel zugesetzt. .

Der .ausgangsstoff der Formel VIII kann durch an aich bekannte Verfahren hergestellt werden, 2.3, indem-man eine Verbindung der Formel

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X- CH- - CH₀ - NH₉ '

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ode. ein Sal?; derselben, wobei X die gleiche Bedeutung hat wie in Formel VIII z.U. mit Gyanarid reagieren laset,

Sin anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach der Erfindung besteht z.B. darin, dass eine Verbindung der Formel X,

C-N-O- CH₂- CH₂ Ϊ,

in welcher Formel T ein Halogenated z.B. ein Chlor- oder Jod-Atom oder tine Toeyloxy-Gruppe bezeichnet, mit Guanidin Eur Reaktion gebracht wird.' Tie lieaktion erfolgt vcrsu^sTjeise in Anwesenheit eines Alkoholate* t«B. Kaliutn-t-butylat in t-3utanol.

Dtr Ausgangsstoff bei diesem Verfahren der Formel X kann auf übliche Weise erhalten werden z.B. indem das entsprechende Oxim der Foir.iel VlI oder vorcugswsise ein SaIs desselben z.S, das Natriumsais mit 1., Σ-Pibromtthan oder 2-ToeyJoxy-lthylbiOmid eur .Reaktion gebracht wird. Liese Efcaktionerf clgt Tor alles mit gutem Hssuitat in einem geeigneten Lösungsmittel ζ·3· siedendem Äthanol.

Weiter kann einBeglichea Verfahren noch dasjenige sein, bei dem man einen Aldehyd oder ein Keton der Formel XI, wobei H. und h. die gleiche

O Bedeutung haben wie in Formel 1 mit 0-(2-guanidin-lthyl}-hydroxylaein O₀ reagieren liest, ti· Reaktion erfolgt Tcrsugsweiee in einen Lösungsmittel.

o> Qemlse der Erfindung «erden die neuen Verbindungen der Formel I

^ und ihre Salz« durch an eich bekannte Verfahren in eine therapeutiech ^₃ geeignete^ Verabreichungsform gebracht. Ss werden auf diese Weise neue pharmazeutische Präparate erhalten, die durch einen Gehalt an uindesttns

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einer der neuen Vex-fcindungen nach der £rfindung und eine Konzentration von 1 bis 1500 mg pro Dosierungseinheit gekennzeichnet sind.

Beispiele dieser pharmazeutischen Präparate sind Injektionsflüssigkeiten, Getränke, Pulver, Pillen, Zäpfchen, Tabletten und Dragßes.

Zur Herstellung ieser Präparate können die üblichen Techniken und Materialien angewandt werden. Ss werden 2..Ξ. zur Herstellung von Injektionsflüssiglceitea wässerige Lösungen vcn Salzen der neuen Guanidine in einer Konzentration von 1 bis 50 n^/ml mittels Kochsalz mit Islut isotoniach gemacht« Es können auch Gemische von Wasser und Alkoholen z.E. Glycerol oder Benzylalkohol als flüssige VerdUnnungsmittel verwendet T?erder.. ^::■ ■ - ^* ⁴- ^

Feste pharmazeutische Formstücke werden in üblicher Weise dadurch hergestellt, daas der wirksame Stoff in feste pharmazeutische Träger vie Milchzucker, Puderzucker, Kartoffelstärke, Talk, Magneaium-εteeret, Gummi-Arabicum, Gelatine, Calciumphosphat und/oder Titandioxyd aufgenommen wird worauf das Gemisch zu Tabletten oder Iragifes verarbeitet wird.
Beiapiel·
1a) Ö-(2~«mlpo~Itbyl)-cyeloh83csnorv>oxi»_t hydrochirid«

Einer LCeung von Katrium&thoxyd in absolutem Äthanol aus 15,15 g (0,224 Mol) Hatrium und 120 ml absolutem Äthanol wurde 11,30 g (Oj100 l£ol) Cyciohexanon-czim zugesetzt. Sie Lösung wurde auf Siedetemperatur gebracht worauf innex'halb von anderthalb Stunden eine LOsung von 13f0O g (0,112 KoI) 2-ChlorathylaBinhjrdrochlorid in 50 ml Äthanol zugetropft wurde· Nach weiterem Sieden während einer Stunde wurde die

co Losung abgekühlt und Ton dem niedergeschlagenen liatriuachlorid (12,96 g

.ν Dem Piltrat wurden 36 ml (2,85 ff(O,ioS Mol) alkoholische Salzsäure zugesetzt, worauf die Lösung bei 40 C im Vakuum auf ein Gewicht; von £5 g eingedampft wurde, liach Absaugen das niedergeschlagenen

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,/, ^: -9- PHN. 739

Matrium-Ghlorids wurde v/eiter bis auf ein "Gewicht von 22 g eingedampft.

Der Rest wurde zweimal mit jO ml Äther geschüttelt, um das noch vorhandene Cyclohexanonoxim zu entfernen. ler liest* wurde in IqI warmem Methanol .gelöst, abgekühlt, 1^ Stunden lang im iisschrank aufbewahrt und aber ein Olaafilter abgesaugt.-3s blieben 5»92 g fester Stoff zartick. Mach zweimaligem .kristallisieren aus einem Methanol— Äther Gemisch wurden 2,2u g Heaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt von - 156 - 165 G erhalten.

1b) Q-(2-^uanid.ino-at-hy 1 )»-oyclp^exanön-oxim-.hydronitrat. . ,_;i> 1,9,2 g (0,010 mol) ü-(2-aDino-ätijyl)-cyclohexanonoxim-hydro-

chlorid wurden,in 20 ml absolutem Äthanol gelöst, vvorauf 5 g (0»12 mol/ Gyanamid augesetzt v/urden, IJach 12 stündigem Sieden unter flückflus»kühlung wurde das ausgefallene Dicyandiamid abgesaugt, Das erhaltene Guanidin wurde mit absolutem Äther ale Ol aus dem Filtrat niedergeschlagen. Bas 01 wurdrf in 9 ^ml Wasser gelöst. Ivach 2usatz von 9,0 g Ammoniumnitrat kristallisierte das 0-(-2-guanidino-äthyl)-cyclohexanon-oxim als Uitrat aus. Das Produkt wurde abgesaugt und mit etwas V/asser gewaschen. !lach einmaligem IMkristallisiosen avis Äthanol wurden 1,47 S ^mi* einem Schmelzpunkt zwischen 152 und 153 C erhalten. 2a) ö-(2-aminoäthyl)-fluorenonoxim.h.ydrochlorid.

Einer Lösung von 8,3 g Natrium in 120 ml absolutem Äthanol '.vurde unter führen, nacheinander 17,6 g Pluorenonoxim und 37 g Ä-3romäthylarain-hydrobromid zugesetzt. Darauf wurde das Geraisch drei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Natriumbromid wurde

cp abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen, worauf das Filtrat und co

*** die Waschflüssigkeit im Vakuum auf 32 g eingedampft wurden, üach Zusatz

^. von 40 ml Wasser wurde dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Den gesammelten

—*' Ätnerextrakten wurden nach dem Trocknen über Na₀SO, 50 ml 2 H methanolische *Jl· 2 4

Salzsäurelöaung zugesetzt. Das auf diese Weise erhaltene, auskriatalli-. sierte iiydroohlorid wurde abgesaugt, mit absolutem Äther ,gewaschen und

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an der Luft getrocknet. Ausbeute 17»9 Si Schmelzpunkt 1o3 - 135 C (Zersetzung).

2b) 0-(2-guanidino-.äthyl)-f luorenonoxim.hydronitrat.

2j Ib S ^⁶S ii^8m^^3ä 2a) erhaltenen ---/droohloride wurden mit 3 £ Cyanamid in Ip ml absoluten Äthanol wahrend 13,5 Stunden gekocht. Dem abgekühlten Beaktionsgemisch wurden 65 ml absoluter Äther ^Utjcsetzt. Verdünnung des Filtrates mit 230 öl absolutem Äther ergab einen ölartigen Niederschlag des C-uanidinhydrochlorids. "ach Abgiessen dds 3.thex"3 wurde dieser Stoff in 20 ml Wasser ^elöst, worauf Id g Ammoniumnitrat der Lösung zugesetzt wurden.Nach etwa 12 standigen Stehen bei Zimmertemperatur wurde der erhaltene Niederschlag abgesagt, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 2,26 ^» umkristalli3ierung aus einem 3emisch von 7»5 ^ml absolutem Äthanol und 10 ml absolutem Äther ergab 1,3 g des ZTitrats mit einem Schmelzpunkt von-77 - 79 C (Zersetzung).
3a.) Q-(2~amino-athy 1 )-2^4-cliP9thylpent'anonr-3-oxim«hydrochlorid.

Einer Lösung von 9»7 S Natrium in 125 nil absolutem Äthanol wurde unter Eühren nacheinander 13|6 g 2,4-I)imethylpentanon-3-oxim und 43,3 g yJ-Bromathylamin-hydrobroniid zugesetzt. 3Jach 3 ständigen Sühren bei Zimmertemperatur wurde das erhaltene liatriumbromid ab_ae saugt und mit absolutem Äthanol und absoluten Äther gewaschen. Das Filtrat und die gesammelten Waechflüssigkeiten wurden im Vakuum auf 22,5 eingedampft. 3er Beat wurde nacheinander mit 100 und 50 ml absolutem Äther gerührt. Die Flüssigkeit -wurde dekantiert und es wurden 60 ml 2N methanolische Salzsäurelösung zugesetzt. Nach den Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und nach Zusatz von 50 ml 2ίϊ ITaOH wurde zweimal mit .50 und einmal mit 25 ml Äther extrahiert. Den Atherextrakten wurden nach dem Trocknen über Na SO. 40 ml 2N methanolische Salzslurelöeung zugesetzt» Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Zusatz von 50 nl

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petrol-lther ergaben "ein. Krietallisatdes vorerwähnten Hydrochloride. .Iac.; 12 stUndijen Stehen bei 0 C wurde ciioa abgesaugt, mit pe'trol^x Xther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute* ό§45 £ιSchmel.E-punkt. ο 7 - 88° C* 3b.) Q-{2-gaanidin-ltfayl)-2i4-diroetlfflpentanon-3-qxim«aydronitrat.

2,1 g des gernSss 3*5 erhaltene η Hydrochloride wurden mit 5 g. 3;.^ra:ianid in 10 ml absoluten Ethanol 17»5 Stunden lang gekocht. Dem a'jje.-rüiilten Keaktions^öiaisch wurden 25 ml al au later Äther zugesetzt und das ctuskristalliaierta Dicyandiamid warde abgesaust. Durch Vtrdünnunij dee Filtrates mit 250 ml absolutem. Xther wurde das Guanidinhydrochlorid aus der L8eu:itT niedergesshlajen. Darauf wurdu der Best nach Abgieaeen des fttaers in 7»5 nl Wasser gelöst. Indem axeser LPsung 7,5 g ,Aniaonixunnitrat • JUJuseV/.t wurd.mj kristallisierte das vorervrtlhnte Nitrat aus. Nach einijer Zn it .wurde dieses abgesaugt, mit etv/as Viasse r gewaschen und an aer Luft c-etrocknet· Ausbeute ι 1,8 g_t Schnelzpunkt 14j -146 C. Nach ttncristallisioruri^ aus einem Gemisch von äthanol und Ifuex" wurden 1,36 £ άββ Ritrat· mit ein^n Schaelapunkt von t"5"o- — 150° C erhrnltaE, (Sinterung bei 150° C)· 4») O-CZ-aiainoltlylj-cyclopentanonoxini.hydrochloride

Einer gerührter LSsang von 7,9'ό g liatrium in 12p ml absolutem Äthanol wurden 3,57 g Gyclopentanonoxim zu^eaetst· llaoh läioate von 35»4 £ 2-BrOaStIIylaain-kvasdrotaid wurde das Gemisch drei Stunden lang bei Zimmertemperatur geröhrt. I&s erhaltene "atriuabroaid wurde darauf abgesaugt und. mit absolutem Äthanol gewaschen. Die geaaoaelton Xthanolfiltrate o- - .

^ ".varden im Valcuum auf 24,5 S eiajedaiapft. Jach Lösung de« Mcketaadee

co "'■■·■

_w in 35 ral Wasser wurde dreiaal ttit 50 ml ather extrahiert· Den ltherextrak- •«s.-- ten wurde naobt dem Trocknen über Ha.SO- 25 al 2H cethasolische Salaslure-

K> ^{2 4}

^-» lösung zugesetst. Da« so «rhaltene, auskristallieierte %drochlorid wurde

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abgesaugtj mit Äther gewaBchen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 3,25 S» Schaelzpunkt T4o - t50° C (Sinterung bei 143° G >,» las derMutter lauge

wurden nach dea 3ntfeimen des L33ü-Tgsaittel isx Vakuum und nach Suaata

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von Aceton zu dem Rückstand noch 600 rag ifydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 143 - 150 C erhalten (Sintering,· bei 14p C) · 4b.) Q-(2-guanidino-athylj-cyclopentanonoxim,hydronitrat.

1|78 S des b'^einSs3 4a erhaltenen Hydrochloride wurden in 15 ml absolutem ethanol gelöst. Nachdem dieser Lösung 5 g Cyanamid zugesetzt worden war, wurde sie 18,5 Stunden lang gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum auf 9 S eingedampft. Durch Zusatz von I50 ml absolutem Äther au diesem Rückstand wurde das Guanidinhydrochlorid in Form eines CIs niedergeschlagen. Nach Abgiessen des Äthers wurde das 01 in 9 nil Wasser gelöst, worauf 9 S Ammoniumnitrat dieser Lösung zugesetzt wurden· Das auskristallisierte !Iitrat wurde abgesaugt, mit 1,5 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 1,92 g, Schmelzpunkt I42 - 143 C» Umlcristallisierung au» 4 ml absolutem Äthanol lieferte 1,80 g de» vorerwähnten Kitrats, Schmelzpunkt 152-154 C (Sinterung bei 146°-Cj,
5*·) 0-(2~amino&thjl)~oyclooctanonoxiiayhjdrochlprid»

Einer Lösung von 7»Q9 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wurden TQ »9 S Cyclooctanonoxim und 31,6 g 2-3romathylainin-hydrobromid zugesetzt. Bas Gemisch wurde wahrend drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dec Entfernen des erhaltenen Katriumbromids durch Filtrierung wurde der Alkohol aus dem Filtrat entfernt. Der Best wurde nach Zusatz von 35 ml Wasser dreimal mit 50 ial Äther extrahiert* Den über üa SC getrockneten Extrakten wurden 27 ml 23 raethanolische SaIz-

_o sfturelSsung zugesetzt· !fach dem Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum

ο _c -

co wurde der Best :ait 130 ^ml Petrol-lthei- (Siepunkt 40 - 60 ) gemischt»

co ■

^odurch das üeaktionsprodukt auskristallisierte» Dieses wuxde abgesaugt.

^₅ und mit etwas PefroL-Sther gewaschen.

*J 5^b·) 0-Cg-güanidino-athy 1)—eyelooctanonoxim.hydronitrat.

2,2 g des getnass 5») erhaltenen Eydrochloride rairden in 12j5 ■*! absolutea Xthariol gelöst und dieser LSsang wurde'mit 5-S Cyanamid

^ßAD

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18 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlung wurden 100 ml absoluter Äther der äeaktionsflüssigkeit zugesetzt, woi'auf eine beringe Men^e festen Stoffes ab filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 200 ml absolutem Äther verdünnt. Itfach Abdekantierendes Äthers und Lösung des Seates in 12,5 ^ffll Wasser und Zusatz von 12,;} g- Ammoniumnitrat kristallisierte da« Mtrat des vorerwähnten Guanidins aus. Dieses v/urae nach einiger Zeit abgesaugt, mit etwas Nasser gewaschen und an der Luft getrocknet· Ausbeute 1,6-1 g mit einen Schmelzpunkt von 145 C (Zersetzung). Kristallisierung aus 3 ral Äthanol lieferte 1,08 g mit einem Schmelzpunkt von 162,5 -

164,5° Ci, ,

ua.) 0-(2-amino~atiyl)-karapferoxim.hydroohlorid.

üiner Lösung von 8,45 g Natrium in 120 ml absolutem Äthanol vrarden nacheinander unter Hühren 15» 35 S Kampfβroxim und 37» 7 5 2—3romä-thylamiruhydrobromid zugesetzt. ITach 3»5 ständigem itöhren bei Zimmertemperatur wurdedas erhaltene Natriumbromid abgesaugt und mit absolutem Äthanol gewaschen. Aus den gesammelten Äthanolf iltraten y/urde das Jlthanol im Vakuum entfernt. Der liest wurde nach Lösung in 40 ml Wasser dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Den Über Ha₉SO ge^roc^e^en Ätherextrakten '.mrden 42| j ml 211 methanolische S al ζ ζ Sure 18 sung zugesetzt, liech dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum \7urden aerr. Best 500 ml absoluter Äther zugesetzt. Das auskristallieierte Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Äther £,e"ivaschen und an der LvSt getrocknet. Ausbeute 13 g mit einem '.Schmelzpunkt vcn 174 - 176 C (Sinterung bei I57 C). ITach ümkristallisierung· aus 30C ml llethyläthylketon wurden S_t9 g de« vorerwähnten

^ Bydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 188 - I90 C erhalten (Sinterung

co bei 165° -C)*

*■*- 6b» Ö-tg-guanidinö-athyD-kampferoxim.hydronitrat«

•^ ' 2»47 ε desgemäss 6a) erhaltenen Hydrochloride wurden in 12,5 ^ml

absolutem Äthanol gelöst, und dieser Lösung wurden 5 S Cyan&mid augesetct.

Das Gemisch wurde 18,5 Stunden lang erhitjtt. ITach Abkühlung auf Zimmer»

BAD

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temperatur vrurde eine geringe !.!enge festen Stoffes übfiltriert und aers Filtrat wurden I50 ml absoluter Äther zugesetzt. Das auskristallisierte. Dicyandiamid wurde abfiltriei-t und das Filtrat vvuräe mit 10C ml absolutem Äther verdünnt. Das auskriatallisierte nydrochlorid v.iirde abgesaugt, mit absoluten Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 2,30 g Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 130 - 132 C.

1,5 g des liydrochlorids wurde in 6 ral Wasser gelöst und 8 g Ammoniumnitrat wurden dieser Lösung zugesetzt. Las auskristallisierte Nitrat v/ui'de abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 1,.^r4 St Sehneispunkt 176-178 C (Zersetzung). Umkristallisierung aus 3 ml Äthanol lieferte 1,o8 g des vorerwähnten !Titrate mit einem Schmelzpunkt von 179 - I6I C (Zersetzung). 7a.) 0«-(2«-aminoathyl)-ben2ophenonoxJjr..hydrochlorid.

Einer gerührten LOsung von 9,52 g Natrium in 145 ^l absolutem Äthanol v/urden nacheinander 20»4 g 3enzophenonoxim und 42,4 g 2-3romathylamin-hydrobromid zugesetzt. Nach dreistündigem Bohren bei Zimmertemperatur vrurde das erhaltene Natriumbromid abgesaugt und mit absolutem Äthanol und absolutem Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden im Vakuum troekengedanpft und der Beet wurde nacheinander mit 100 ml und 50 ml absolutem Äther gerührt. !lach Zusatz von 75 ml 2Ii methanolischejp SalzeäurelCeung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zusatz, von 200 ml absolutem Äther e.rgab ein Kristallisat des Hydrochloride. Ds« Kristallisat wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet·

Ausbeute 21,6 g, Schmelzpunkt I65 - 170° C. Kristallisierung aus 85 ml o
Q absolutem Alkohol und 25 ml absolutem Äther lieferte I4»5 Z C-(2-ajaino-

P₀ Ethyl)-benzophenonoxim.hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182»5 ^m t, ο

^.184 c.

~*Tb») 0-(2-guanidino-.athyl)~benzophenonoxim.hydrochlorid. "^³ 2,77 g des gemSss 7a) erhaltenen iydrochlorids wurde mit 5 g

Cyanamid in 15 el absolutem Alkohol 19 Stunden lang gekocht, nach {Susatz

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von too "Kl absolutem Äther wurde etwas Niederschlag abfiltriert. Das -FiI"trat .-/wurde mit 300 ml absolutem Äther verdünnt und das auskristellisierte !^^rdrocl:lorid r/urdo nach einigen Stunden bei 0 C abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Ausbeute 2,65 g mit einem Schmelzpunkt von I5-6 - 156° C. ::ach zweimaliger Itokristallieierung aue einem Gemisch von Äthanol und Äther wuitlen 1,42 g des vcrerr/Bhnten hydrochloride mit eineu Schmelzpunkt vcn 17^,5 — 173»5 C erhalten.
u, 0-(2--AmInOR¹ thy I )-4^ethyloyclohexanonoxiK-liydxochlorid,

Einer Lösung von 12,84 g natrium .'in I50 ml absolutem Äthanol wurde 17,8 g 4-Eethyl-cyclo'hexanonoxin und i>7»3 6 2-3romtthylamin-hydrobroffiid "ucesetEt. liach dreistündigem Bahren bei Simtrertemperatur/wurde der Äthanol von dem lieaktionsgemisoh im Vakuum entfernt. Ler erhaltene Best vrurde r.nch Zusatz von 75 ml Wasser mit insgesamt 3CC ml Äther eitrahiei-t. ler. gesarawel1-®n_? getrockneten Ätherertrakten wurde 32 ml 4»2K-ftthanoliBChe Salr.saurelösung sujjesetr-t. Buitsh Etttfenien des LCeungstaittels im Vakuum und durch Zusatz von 2QC ul alseIutem Äther an den erhaltenen Beet kristallisierte das vorerwähnte Uycrcehlorid aus. Dem uni-eiä*n Ii;rdrochlorid in eir.ei· LCsunj vcn 25 ml '.'asser Viurde 75 «1 21; IFaOH zufc-esetat, τ,-ci-auf das Gemisch mit dreimal 50 ml Äther extrahiert rrurd·. Von den auf I'a^SO. jetrociaieten Ätherextrakten vnirde nach Sueats von 11 nl 4»2H Ithanolische Salzsaui-elösung das lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Zusatz von Äther an den IjbsX kiistalliaierte das i^'arochlorid v.leder aus· Dieees Totrdc- τ.-eiter dv:rch üeiiristallisierun^ aus einem Gemisch vcn alsolutem Äthanol und absolutem Äther gexeinieit, Ausbeute 5,28 g, Scüuelspunkt 133»5 - 135 C.

to Ρ*** 0~(2^Güanidinoathyl)-4-ciethylcyclohexanonoxiB-ihprdronitrat«

CS 2,6 g des unter 8a erhaltenen i^rdrochloi-ids wuxdeitBit $ g

7** Q3^ranaciid in 12_e5 ^l absolutem Äthanol gelöst und wahrend 16 Stunden

^₃ gekocht, ilach Afckilhlung wurde das auskristallisierte Dicyandiamid und mit absolutem Äthanol und absolutem Äther gewaschen* Yei^dÖnnung des Filtrats rait 5CC ml acsolutejn Äthei achlugidas

. " BAD ORIGINAL

-16- PHN. 739

unreine Guanidinhydrochlorid in Form eines CIs nieder. Nach einigen Stunden bei Zimmertemperatur wurde der Äther abgeschüttet und der Best in 12,5 ■! Wasser gelost. Durch Zusatz von 12,5 £ Ammoniumnitrat an diese Lösung kristallisierte das vorerwähnte Nitrat aus. Dieses wurde nach gewisser Zeit abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Ausbeute 2,83 g; Schmelzpunkt 112 - 114 C«Hekri»tallisiei-ung aus 3,5 *1 absolutem Äthanol lieferte 1,1 g lütrat, Schmelzpunkt 117»5 -

1i8° C (Sinterung bei 115,5° C)· Durch Verdünnung der ilutterlauge mit absolu tem Äther wurde noch 1,12 g Nitrat mit Schmelzpunkt 115»5-117 C erhalten^

9*· 0~(2-aBiinoathyl)-cyoloheptanonoxim-hydrochlorid.

Di· Synthese dieser Substanz erfolgt in gleicher V/eise wie die der Verbindung nach Beispiel 5^a· Ei^e Ausbeute war nach Kristallisierung aus Aceton 20 % Schmelzpunkt 12C -121 C. 9b. 0-(2-guanJL«iinoathyl)-cycloheptanoiK>xim-nitrat.

Diese Substanz wurde auf die V.eise nach 3eispiel 4^a mit einer Ausbeute von 83 _fi erhalten. Schmelzpunkt 146,5 - 148 C. 10a. 0-(2-aainoathyl)-adamantanonoxim-hycrochlorid.

Einer _oerührten Lösung von 6,2^ g 1·at-ium in 125 ml absolutem Äthanol wurde in lieihenfolge 14,93 g Adamantanonoxim und 36,8 g 2-Bromathylamin-hydrobiOmid zugesetzt. Nach dreistündigen· führen bei Simmerteeperatur wurde das erhaltene Natriumbromid abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen. !'as FiItrat und die gesammelten WaschflOspigkeiten wurden im Vakuum auf 35 g konzentriert, worauf dem

O Konzentrat 30 ml ..asser zugesetzt wurde. Darauf wurde der gelöste to -

Stoff mit tnngrift 90 ml Äther extrahiert« Nach Trocknen der gesammelten

>^ Ätherextrakte auf Natriumsulfat wurde 21 ml 4ΙΓ Sthanolische Salzslure

-» dieser Lösung zugesetzt. lie Lösung wurde im Vakuum auf 23 g kon-""^ zentriert, worauf diesem Konzentrat 4S ml 2N Natronlauge zugesetzt

wurde, las Amin wurde wieder mit Äther extrahiert und den auf Na₉SO.

. BAD ORIGINAL

-17- PHN. 739

getrockneten Ätherextrakten wurde 4N äthanoliaohe SalzstturelOsung bis zu einem pH Wert von 4 zugesetzt wurde. Durch Trockendaupfen dieser Lösung im Vakuum und durch Sisatz eine· Gemische* von 30 ml Aceton und 150 ml absolutem Äther kristallisierte das vorerwähnte lydrochlorid aus. Dieses wurde nach einiger Zeit abgesaugt, mit Äther ^ewaechen und in Luft getrocknet. Ausbeute 6,75 g» Schmelapunkt 137 - 140 0. ^kristallisierung aus einem Geroisch von 25 ml 3utanon-2 und 30 ml Äther lieferte 4,93 g, Schmelzpunkt 162 - I64 C (Sinterung bei 1^6° C). IQb. Q-(2-guanidinoathyl)-adamantanonoxlm.

Diese Guanidino-Verbindung wurde auf die in Beispiel fb beschriebene Yfeise mit einer Ausbeute von 59 > erhalten. Schmelzpunkt -1-9e. - 197° C»
1 la. 0-(2~aiainoäthyl)-1~inaanonoxiBi-hydrochlorid. .

Einer Lösung von 7»58 S Natrium in 125 *1 absolutem Äthanol wurden unter Eühren nacheinander 12,1 g 1-Indanonoxim und 33,6 g 2-BromathyiaminhydrobiOmid zugesetzt. Nach dreistündigtm >töhxen bei Zimmertemperatur wurde das erhaltene liatriumbromid abgesaugt und mit absolutem Äthanol und absolutem ilther gewaschen. las FÜtrat und die gesammelten Waeohflüssigkeiten wurden gemeinsam im Vakuum auf 26 g eingedampft. Dex erhaltene Best wurde nach Zusatz von 40 ml W»«»er dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Den gesammelten Ätherextrakten wurde nach Trocknen auf 'Ja_SO 40 ml 2ff inethanolische Salzsäure lösung ' zugesetzt, worauf das vorerwähnte Ifyärochlorid auskriet*llisierte_?

O Dieses vmrde nach gewisser Zeit abgesaugt) mit absolutem Ither ge-O- " _-, - - -

waschen und in Luft getrocknet. Ausbeute 9,8 g, Schraelapunkt 197 -

198 ^c (Zereetzung). Nach Rekristallisieixing aus einem Gemisch von I50 ml

■ - ■ ■

absolutem Äthanol und 25 ml absolutem Äther v.-urde 7,12 g i^ydrochlorid erhalten Schmelzpunkt 200*5 - 201° C (Sersetzungj Sinterung bei 190° C) 11b. 0-(2-M"anidinoKthyl)-1-indanonoxim-hydrochlorid« 2,27 g des unter a) erhaltenen Ifydrochloride wurdienmit 5 g

BAD ORIGINAL

-18- PHN. 739

Qyanamid in 20 ml absolutem Äthanol wlhrend 19 Stunden gekocht» Nach Verdünnung de« Gemisches mit 125 °1 absolutem Äther wurde etwa· Miede rsohlag filtriert. Aus dem FiItrat kristallisierte nach Verdünnung mit 250 ml absolutem Äther aas Ejydroehlorid. Dieses wurde nach einigen Stunden bei Zimmertemperatur abgesaugt und mit Äther gewaschen· !lach swei Bekristallisierungen aus einem Gemisch von Äthanol und Äther wurde>v76O mg des vorerwähnten fydrochlorids erhalten; Schmelzpunkt 151,5 - 152,5° ^c·

12»·. 0-(2-8ηίΡθ8ΐί^1)~1ο,11 ~ dihydro-dibengo-(a,d)-cyelohepten-5-on<-oxim-hydroc hlοri d.

Dieser Stoff wurde auf die in Beispiel 4a beschriebene Weise mit einer Ausbeute von 34 7* erhalten; Schmelzpunkt 242 - 243 C. 12b. 0-(2-guanidinoathyl)~iO_i11- dihydro-dibenzo-Ca, d)-cyclohepten-5-on-oxim-nitrat.

Auf die im Beispiel 4b beschriebene Weise wurde dieser Guanidine-Abkömmling mit einer Ausbeute von 65 $ erhalten. Schmelzpunkt 178-179⁰ C. 13a, 0~(2-*minoathyl)-2_t6-aiohlorben2aldehyd-8yn-oxim-hyarochlorid.

Biner gerührten Lösung von 7,94 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wurden nacheinander 16,4 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd-eynoxyn und 35,4 β 2-BromIthyiaoinhydrobxomid zugesetzt· Nachdem das Eeaktionagemiscb. wahrend 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt war, wurde das erhaltene Natriumbromid abgesaugt und mit absolutem

Äthanol und absolutem Äther gewaschen. Das Filtrat und die Wascho .

O flüssigkeiten wurden im Vakuum auf 29,5 g eingedampft und das Besiduum

<o ■ . ■ -

®° wurde viermal mit Äther extrahiert^ Nach Trocknen d·· Ätherextraktes

«^ auf natriumsulfat wurde«,"32 ml 211 methanolische Salzsäure IC sung cuge-

to . .

-a setst, so dass da· fiydrochlorid vorerwähnten Amine Huekristallisierte·

ο ?ί

Di···· wurde nach gewisser Zeit abgesaugt, mit Äther gewaschen und in luft getrocknet. Auebeut· 8,9 β- SchnelBpunkt 92 - 94 C* Einig«

^r BAD

1503145.

-19- FKl.

talliiierungen auβ einem Geuisch von Äthanol und Äther liefert· eine Sihöhuag ά·β Sohnelepunkt·· auf 120 - 122° C (Sinterung bei etwa Tüü° C). Das Bydrochlorid enthielt etwa 6 £ Wasser.

1,42 g de· unter a) erhaltenen Hydrochloride wurde Bit 3,5 g Cyanaaid in IC ml absolutem Äthanol wahrend 1S,5 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wurde das auekriatallieierteDicyandiamid aιgeeäugt und darauf nit I50 ml absolutem Ither verdflnnt. Das unreine Guanininchydrochlcrid «ohlug in Fona eines 01· au· der LOaung nieder. !!ach Abschatten des Äthere wurde da» üeeiduiui in 7,5 al Vaster fc-elOst. lurch 2u«atz von 7,5 ^ Ammoniumnitrat an diese LCeung krietallieierte cae Kitrat vorerw&hnten Guanidine aus. Dieses wurde nach gewieser üeit abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Ausbeute 1,1 gj Schaeispunkt $6 — 96 C. Durch Eekrietallieierung aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und absoluten Äther wurde 720 a£ Nitrat mit Schnelzpunkt von 102 - 104^C C erhalten. Aus der

vux-ae duicl·. Verdünnung «it sehr Äther nooh 0,31 S erhalten; Sohmelspunkt IGO - 102 C.

Claims (1)

1. -20- PHN. 739

   PATEKTANSPHtJECHEi

   1. Verfahren zur Herstellung neuer 0-(2-guanidino-Ithyl)-oxime d.g«, dass Verbindungen der Formel I

   \ /^H

   ^XC - N - 0 - CH₂ - CH₂ - NH - C.

   f ' TJH.

   ² .

   in der B₁ und H ein 'Vasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aryloxyalkyl oder A-lelkyl-Gruppe Bit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine gegebenenfalls ungesättigte, mit Alkyl substituierte, oder nicht substituierte mit 1 oder 2 alicyclischen oder aromatischen Eingen kondensierte, oder nicht kondensierte alicyolische Gruppe mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bezeichnen, und Salze derselben durch Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannt sind sowie durch ahnliche Verfahren*

   2. Verfahren nach Anspruch 1, d.g,, dass die Aninogruppe einer Verbindung der Foimel IIIι

   ^VC « N - 0 - CH₂ - CH - NI

   wobei H. und S die gleiche Bedeutung haben τ.ie in Formel I oder ein Salz derselben durch ein bekanntes Verfahren in eine Guanidin-

   *H Gruppe ungewändeIt wird.

   C₀ 3* Verfahi··η nach Anspztioh 2, d.g., dass eine Verbindung der

   CO .

   €fi Formel III oder ein Salz derselben mit Cyanaruid zur reaktion gebracht

   *J wird.

   ^₃ 4. Verfahren nach Anspruch 2, d.g., dass eine Verbindung der Formel

   III oder ein Salz derselben Bit einem reaktiven AbkCenlung von Cyanwaid

   mit der Foroel IV

   -21- pay 739

   zur Reaktion gebracht wird in welcher Formel X ein bequem dui*ch eine Amino-Gruppe zu ersetzender Best ist.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, d.g., dass eine Verbindung der

   Foirael III oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel

   zur Reaktion gebracht wird, in welcher Formel X eine der nachfolgenden Gruppen bezeichnet: eine Al kosy-G rupee, eine Thioalkoxy-Gruppe, eine Sulfenyl-Gruppe, eine mit niedrigeren Alkyl-Gruppen substituierte oder nicht substituierte Pyxazolyl- Amidazolyl- Triazolyl oder Tetrazolyl-Gruppe. ' -

   6« Verfahren nach Anspruch 1, d.g., dass neue Verbindungen der Formel I und Salze derselben durch die Reaktion einer Verbindung der Formel VIIs ·

   wobei H und S die gleiche Bedeutung haben wie in Foimel I, mit

   ^ö einem Äthylguanidin der Formel VIIIx

   CD - -"■ ■■"■ ·"'■ '

   CO X- CH₂ - CH₂ - NH - C

   --:■■■ - : ■ NH ·

   -Jl . . - ■ ■ . ■ C

   *<3 oder mit einem Salz desselben hergestellt werden, in rreloher Foxvitl X ein HalogenAtom oder eine reaktive Ester-Gruppe bezeichnet«

   -22- PH». 739

   7· Verfahren nach Anspruch 1, d.₆., dass Verbindungen der Formel I

   und Salze derselben durch die Beaktion einer Verbindung dar Formel Xt

   •\

   - CH₂ T,

   in der Y ein Halo^enatoo oder eine Tosyloxy-Gruppe bezeichnet, mit Guanidin hergestellt werden.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, d.g., dass Verbindungen der Formel I

   und Salze derselben durch die Reaktion einer Verbindung der Formel XIt

   >■

   wobei B und B. die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I mit 0-(2-guanidino-athyl)-hydroxylamin hergestellt werden. 9· ) Verbindungen der Formel It B.

   ^C - N- 0 - CH₂ - CH₂ - HH-C

   ^B2 ■ ■ . ^m2

   wobei B. und B ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aryloxyalkyl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine . gegebenenfalls ungesättigte, mit Alkyl oder Aryl substituierte oder nicht substituierte, mit 1 oder 2 »!!cyclischen oder aromatischen Hingen kondensierte oder nicht kondensierte alicyclisohe Gruppe mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bezeichnen, und Salze derselben. \ -

   - . - ■■■■■-. ^: I

   10. 0-(2-guanidino-athyl)-fyclohexanonoxim.hydronitrat.

   11. 0-(2-guanidino-athyl)-fluorenonoxi»»hydroni-|rat.

   . . ff

   12· 0-(2-ffuanidino-athyl)-2,4-dimethylpentanoiv-3-oxia.hydronitrat. V?

   13 · 0- (2-eu*«i#tno-6thy 1 }«oyο lopihtiÄonoxüiiiJbydfonitJNtt» ,_{Λ α Λ}. .

   ■ -■ - .'"■■■ ·' BAD

   -23- PHN. 739

   14. 0-(2-gnanidino-athyl)-cycloootanonoxiin.hydronitrat· 1J. 0-(2-guajiidino-Itb^l)-kampferQXim*hydronitrat.

   16. 0-(2-^tianidino-Sthyl)-benzophenonoxiii«hydrochlorid· ~ 17· O-^-guanidino-athylJ^-methyl-cyclohexanonoxie-bydronitrat·

   16. 0-(2-guanidino*tthyl)-cyclohaptanonoxiit-bydroiiitrat·

   19. 0-(2-guanidino-athyl)-adaoantanoiioxiffl. '

   20. G-(2-gTianidino-athyl)-1-indanonoxim-hydrochlorid,

   21. 0-(2-Guanidino-Sthyl)-10,11- dihydro-dibenzo-(a d)-cyclohepten-5-on-oxim-hydronitrat· -

   22. 0-(2-guanidino-atliyl)-2,6-dichlorbenaald«hyd-agrn.-oxii6-bydronitrfat 23· Verfahren zur Herstellung phamaseutischer Präparate, d.g,, dass eine Ve !bindung der Foiinel It ·

   \ /^m

   ^C- K - 0 - CH₂ - CH - M - C^

   wobei R und fl. ©in KasBeretoffatom, eine Gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, oder Halogen substituierte Alkyl-, Axyl-, Axyloxyalkyl-, oder Aralkyl-Gi-uppe nit 1 bis 12 Iohlenstoffatoeen oder gsmsinaea gegebe- -nenfalls umgeeBttigte, mit Alkyl- oder Aryl substituierte oder nicht substituierte, mit 1 oder 2 alicycliechen, oder aromatischen Ringen kondensierte öder nicht kondensierte alicyclisch· Gruppe sit 4 bis Η Kohlenstoffatomen bezeiciinen oder ein Salz derselben tut bsw_# in einen phaznaseutischen TrlgeXnaterial gemischt bzw. gele st trird.

   - -

   _o 24. Fharnaceutische Prlparate gekennzeichnet durch einen Gehalt

   «.'■■■

   ce an mindesten« einer der Verbindungen der Fcniel Ix

   ^E1 J^

   -IO- CH₂ CH₂SH C^

   wobei B₁ und E₃ fin Wteeeretoffatoei, eine gegebenenfalls ait Alkyl,

   ■/-...._■■■■ ■> BAD ORIGINAL

   1SÖS145

   Aiko ay oder Halogen »ubetituierte Alkyl-, Aryl-* Aryloxylalkyl-

   Aralkyl-Gruppe mit 1 bia 12 Kbhlenatoffatoiaen oder gemein·«» eint' gegebenenfalla ungeaattigt·, mit Alkyl oder Asyl eubatltuifrt» edpr nicht eubatituierte, mit 1 oder 2 alieyelieehen oder arom»tischen Ein^n kondeasierte oder nicht kondensierte alioyolische Gruppe mit 4 Mi 14 JSiiilaiv· -_ atoffatomen beaeiohnen» oder eine» Sale derselben.

   23, Phamaaeutiech« Prlparat» gpkenaseiohnet durch einen Gehalt »ft

   0-(2-guanidino-Äthyl)-oyolohe2t»nonoxiJi.hydronitrat. '

   26. Pharmazeutieche Präparat· gekenriMiohnet durch einen Gehalt an , 0~(2-guanidino-atbyl)-fluorenonoxiffl.hydronitrat. · · '

   27. Pharsiazeutiaphe Präparate gekenneeichnet durch einen Gehalt an 0-(2-guanidin©-iithyl)-2,4-dimethylpentanon->-<©xi».hydronitwit· '

   28. Pharmaaeutiuche Präparate gekennzeichnet durch eitlen Gehalt

   an 0~(2-guanidino-athyl)~C3rclopentanonoxim.hyaronitrat. .

   29» Fhstreaseutisehe Frlparate gekennBeiehnet durch einen Gehalt an

   0-(2-^anidino-4lthyl)--oyol®eisSanonoxiJi»hydronitrat.

   30. Pharmaeeutisohe Pr»pairate gekennseiohnat duroh einen Gehalt an 0-(2-guanldiao-lltbyl)-ka«pferoxi«*hjrdronitrat». .

   31. - Pharoaeeutiach· Prlparate gekenneeichnet dureh einen Gehalt an 0-(2-guanidino-athyl)-.benzophenonozijB,bydroeUlorid.

   32· Pharmaeeutiache Prlparate» gekennaeichnet durch einen Gehalt an

   0- ( 2-guanidino-Bthy 1) -4-methyl-cyclohexaaonoxie-hydronit rat■*- " 33. Pharmazeutiache Präparate gekennzeichnet duzen «Inen Gehalt an

   0-(2-guanidino-Rthyl)-oyoloheptanonoxim-hydroniti*at_# Q 34· Pharmazeutiache Prtparate^ gekennzeichnet durch einen Gehalt aa

   O₀ 0-(2-guanidino-Ethyl)-adaasantanonoxim.

   -,-.-■■■ ■ -.

   Φ 35· FhanaaEseutieche Priparate gekennzeichnet dureh einen Gehalt aa

   O-Cz-guaaidino-tthylJ-l-indanonoxia-bydrochlorid. .

   15Ö3145 -25- ⁱ

   36· ' PhsxBHMuiiioh· Prlp»r»t· g«toMuu»i*kii«t durob

   0-(S-guwiidino-tthyl)-!0,11- djrhidro-dib^rao-ia, d)-cyoloh*pUö-

   37· Pbmimwseu-tieoh· Prlpamt· gekenn«·lehnet diiroh ·1η·η Gth*lt an

   009880/2177 bad original