DE1545847A1

DE1545847A1 - verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5gamma-halogen-Propylthiazol

Info

Publication number: DE1545847A1
Application number: DE19651545847
Authority: DE
Inventors: Lepape Pierre-Adolphe Charles; De Laire Joseph Marie Jean
Original assignee: PROD DE CHEMIE ORANGIQUE de la
Current assignee: PROD DE CHEMIE ORANGIQUE de la
Priority date: 1964-08-12
Filing date: 1965-08-11
Publication date: 1969-11-20
Also published as: FR3815M; SE322216B; FR1450417A; GB1053696A; CH438317A; BE668231A; NL6510389A

Description

lieiätsiluiig von 4-=Metliyl«5iT thiaiöi

Sis ^Or^-Iielende Srfihdun-?; betrifft ein "Verfahren aiii* Herstellung you 4-Methyl-5|f-Iialogen-pröpyl-thiäzolen die der Formel

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wefeei Hdtl eiii Ealogenatom, iBbeäöndeie Öitlöi toei und deisii SalMe die öle init Säuren toil den, welshes dagelt-eänsjäi.ehnet ist j dass siöii 4-Methyl-5-ß-iijtii"ox^ätliyi-

mit iui-onyHi-aloganii au der Sp-oliloräthylisrte ITerbindung uniäet^t, die fealö genierte Y ei bindung Siöii mit Alkali-2/aniä Mu einöS Sit^il uaästzij da-s liitril zur SiIdung dei ent spreönenden Satire hydrölyäiert #ird., die Säur"e Slit l.thän§i •Verestert - \iita def Ester z*B* mittels Lithium- Muminiumhydrid öler IiithiUmbö.ihydrid reduziert 'Aidrd und schliessÜGh das 4- :. ebii/i-5-lf-hydioxypropyl-thiaEol mittels ihionyihälögenid geniert wird»

BAD ORIGINAL

Wenn inän den Best ■ ■. -/_ . ... _:. _ -,-. . . .- ,_-, ,_51> ..„..., ..

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mit K öezeiehnet, können die Reaktionen auf folgende Weise erläutert 7ferdeni_

8'- OU₂- GH₂OH —4 E - OH₂- OH-Ol ä) B- OH₂ - OHgÖl t -OH₂ - OH₂ - öi b) 1 « OH- - ÖH„Öf . E - OH₀ - OH₉ - ÖOOH c) E- OH₂ « OH₂ *-- OÖOH . β ^ OH₂ - OH₂ - 000O₂H₅

H - OH₀ - 0H₀ - 00OC₀Hf- "B _ 0H₀ - 0H₀ - 0Η_ο0Η^β^ ti ά d D cad.

S-- OHg - OH₂ - OH₂OH ——> E- OH₃ -_; GH₂ - OH₂HaI, t)

Anscliliessend-kann man das 4-*''ietii3rl--5.|f

in einer wasserfreien orgardacnen KLiissigkeit y/ie Äoeton^ Methyl* äthylketönj iÄeth.anol_f Ithanol oder laöpröpanöl in ein SaIa, ins-* besondere in ein itliandisulfonsäur'esalEj öder Eampiiersulfonsäureaalz umsetzen* , ... . . .

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung fön 4-M 5-iC-h^dföxfipropji-tliiazei und eines äeiner Salze_# des neuträ*

Beispiel
a) 4--»ii

In einen Kolben werden 7 Liter Benzol Und 5 kg gegeben} dann fügt man innerhalb von 4 Stünden eine lösung von 2j4 kg Methylhydfö^-äthyl-tlii&zoi in 3 Liter Benzol die $emp.ei*atiii·,; unterhalb von iÖ^öÖ gehaiieh wird* -ifaöii dtf

BAD ORIGINAL

■etzung des Thionylchloridüberschusses wäscht man das produkt mit Wasser und dann mit Soda, um die chlorierte Base von ihrem Hydrochlorid zu befreien, dann destilliert man das Benzol ab und rektifiziert unter Vacuum das erhaltene Methyl-ehloräthylthiazol, welches bei 100 bis 105⁰C und 4 mm siedet. Die Ausbeute beträgt 2,3 kg.

b) ^-Methyl-S-propionitril-thiazol

In einen Kolben werden 250 g Methyl-chloräthyl-thiazol, 250 g Natriumzyanid und 1 Liter absoluter Äthylalkohol gegeben. Nach 36-stündiger Erhitzung am Rückflusskühler werden die gebildeten Salze abgetrennt, und nachdem ler Alkohol abdestilliert wurde, wird der Rückstand unter Vakuum rektifiziert. Das erhaltene Propionitril destilliert bei 110 bis 112⁰C bei 0,14 mm/Hg. Die Ausbeute beträft 150 g.

c) 4-Methyl-thiazol-5-propionsäure

i.. einen Kolben werden 192 g des vorgenannten riitrils, 180 ecm Wasser und 420 ecm konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückflusskühler ernitzt, dann wird das durch Kühlen erhaltene- feste Produkt abfiltriert. Die Ausbeute dieses Arbeitsganges ist im wesentlichen quantitativ. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 179°C

d) 4-?>?^<ethyl-thiazol-5-äthylpropionat

In einen Kolben werden 220 g Methylthiazolpropionsäure, 800 ecm absoluter Äthylalkoiiol und 500 ecm mit Salzsäure gesättigter Äthylalkohol gegeben. Die Mischung wird 40 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und die Reaktionsprodukte werden anschliessend destilliert. Das erhaltene Methylthiazol-äthylpropionat siedet bei 124°C und 4 mm. Die Ausbeute beträgt 195 g*

e) 4-:;dthyl-5-i-hydroxyi-ropyl-thiazol

Jec voi'sta.-βηϊβ Ester wird entweder mittels Lithium- und Alumi-

BADORlGlNAt 909847/1178

niumhydrid in wasserfreiem Äther oder mittels Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran reduziert.

Das erhaltene 4-Methy 1-5 2Γ-hydroxypropyl-thiazol dßdet bei bis 142⁰C und.5 mm.

f) 4-Methyl-5-S-chlorpropyl-thiazol

In einen Kolben v/erden 3 kg Thionylchlorid und 6 Miter Benzol gegeben. Anschliessend werden 2,6 kg Methyl-hydroxypropylthiazol gelöst in 3 Liter Benzol zugesetzt, wobei dafür Sorge getragen wird, dass die Temperatur unternalb von 10⁰G gehalten wird. Die Mischung wird übernacht stehen gelassen, dann mit Wasser zersetzt und die chlorierte Base mit Soda freigesetzt. Fach der Destillation des Benzols erhält man etwa 2,3 kg chloriertes Derivat, welches bei 90 bis 100⁰C und 3 mm siedet. ·

g) 4-Methyl-5-$ -chlor-propyl-thiazoläthandisulfonat

Es werden 1,6 kg Äthandisul fonsäure in 6 Liter Isopropanol gelöst, dann werden 2,5 kg Methyl-chlorpvopylthiazol gelöst in 5 Liter Isopropanol zugesetzt. Das Äthandisulfonat kristallisiert sehr rasch. Nach vollständiger Abkühlung wird es an der Luft getrocknet, mit einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen und unter Vacuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt £2_T 3,2 kg«

Das Äthandisulfonat (Additionssalz aus einem Mol der Säure und 2 Mol der Base) von 4-Methyl-5j -chlorpropyl-thiazol schmilzt bei 167-168°C.

Das Interesse an den neuen Methyl-halogen-propyl-thiazolen beruht auf ihrer fungiziden Wirkung in vitro und in vivo.

Die Versuche haben sich im wesentlichen auf das neuliBle Äthandisulfonat des chlorierten Derivats erstreckt, dessen Eigenschaften nachstehend angegeben sind:

Toxizität:

Obwohl es sich um ein produkt handelt, das im Prinzip für die

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BAD ORiGINAt

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vorgesehen ist j wurde seine Töxizitgt

bei Yet"ä?b*i?eifhußg an Έίαίθ- auf allgemeines]; wege üntersTitöhrt *■

lie W 50 CiföfaÜeiis für 50 ^ der Eiere) betrug bei Mausen Ö Bg/feg feel intravenöser Verabreichung ttnd 1200 mg/kg "bei

Die ?eiⁱgI_:f"§Ui|sSeE^fSo^:hei2attigeH vntT'len- beim Kaniriöiae-rtj "ββΐ latte und/bei d-er' Maus untermiökt» Bä Jaandelt siöh iia weaent'~ liötien hk eiiif. W&ftesaion deä zejatealern STervensyalieias,- die · maiidiimäi; θί-ή&η e1?Waö Veriäfigertert Schlaf bewi:££t tind regelmäs-Äteffibesölrvvertfen m±"6 je naoh. der Poaia mehr oder weHi-ger

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dlngörge'n iäi eg hi.a zu einer Konzentration VOnIOOO ffi/isrsr

inaOpiif gegen FrOteus*-. Ööli* Bbertii und Ζ, -Methode mif getr'änfeteni Fapler*'

Die kieinsfie heiniaende Konzentration der nmen Yerbihdung Ist _A

IQÖÖ t/amr Ivlediuai bei Staphylokolkeni 5ÖÖÖ 0 /^Qm Medium bei Bberfch und Fyöffyäni und mehr ali 50ÖÖ bei Froteüs«

Vör'd'KnnüngaiHethöde ϊβι flüssigen Medium«

llelnste bäkterlostatlsohe Ko-nMeiit^ötiöh der" neuen beträgt! " ' '

5 7° füp gtaihylööoöQUs aureus (örampföÜive Klasse de* 5-^- i'iir StreptöQ'0ööus häemülytiems . ' .. .- · .

10- $■ für¹ Mnierööeöeitis- ■ . . - '■ --.

5 fo far famiäamonaa aeruginosa " ■ ·

2*5¹^ fiii« froteus
1 ⁱ/o für ^söheisGhia ooii (Gram-negative BaHÜlenklässe}

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i y/irlöMI (

■^: 200	■ 400
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Die winsamen Konzentrationen gegen Candida- aii-öa-fiig sind:

- HemnniHg des faciistüms ■ . . . - .. & $

- Abtötung des Pil-ziea 0_f

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β 147/HTI ;

Toleranz nach Anwendung auf der Haut von Tieren·

1. Kurzfristiger Versuch.

Eine Salbe mit 4 # 4-Methyl-5-|^k -ohlorpropylthiazol-äthanidisulfid wurde auf die zuvor rasierte Haut der linken Seite von sechs Kaninchen zweimal täglich während aufeinanderfolgender fünf Tage angewendet. Auf der rechten Seite wurde lediglich der Medikament träger auf gleiche weise aufgebracht. Diese Behandlung hatte weder irgend ein Anzeichen für eine allgemeine Vergiftung noch eine örtliche Reizung zur Folge.

2. Langfristiger Versuch

Die neue Verbindung wurde in drei verschiedenen Formen angewendet: 4-prozentige Lösung in 50$igem Alkohol ve-aa, 4-prozentige Salbe und 4-prozentiger Puder. Zwei Tierarten wurden mit drei Behandlungen pro Woche dreizehn aufeinanderfolgende Wochen lang behandelt. Die Anwendungen erfolgten auf zuvor rasierter 'iaut.

Für jede Form des -Produktes wurden verweriet:

- eine Gruppe von 24 Ratten (12 männliche und 12 weibliche Tiere)

- eine Gruppe von 40 Mäusen (20 männliche und 20 weibliche Tiere)

- eine Kontrollgruppe von 20 Ratten (10 männliche und 10 weiblicne Tiere)

von 40 Mäusen (20 männliche und 20 weibliche Tiere)

Ergebnisse:

1. Keine Veränderung des qewichts der Tiere (Gewichtskurve der behandelten Tiere ist mit der der Kontrolltiere identisch).

2. Keir Zeichen für eine lokale Reizung makroskopisch feststeilbar.

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3. Es wurden Erhöhungen der Haut an den behandelten Stellen verursacht« Histologische Schnitte, die dreifarbig nach dem ' Verfahren von Masson gefärbt worden waren und an diesen Erhöhungen durchgeführt worden waren, hatten unter dem Mikroskop ein normales Aussehen.

Therapeutische Resultate.

Es wurden therapeutische Versuche mit drei Ausführungsformen durchgeführt, die 4 % und 5 $ ^-we-thyl-S-f -chlorpropyl-thiazol~äthandisulfid enthielten:

- eine wässrige, alkoholische Lösung,

- eine Salbe,

- ein Pulver.

Aus den bis jetzt gemachten klinischen Beobachtungen lassen sich die folgenden Schlüsse ziehen:

a) Toleranz: ausgezeichnet, selbst in dem Fall, in dem andere Medikamente eine Reizung verursachten.

b) Erzielte Ergebnisse: günstig in den folgenden Fällen:

- kutane Levurosen

- kutane Mykosen ("Athletenfuss", Pityriasis versicolor, Epidermophyties inguinales, Trichophytärer herpes circine, sommerliche Haut ab schälung an der Luft und Trichomykose der Achsel

- Pyodermites (Acne, Folliculitis, Impetigo) -infizierte Dermatosen (infizierte Ekzeme)

- Infektionen der Hautfalten (Intertrigo)

Das neutrale 4-Methyl-5-j* -chlor-propyl-thiazol-äthandifeulfonat das in vitro eine schwache Wirkung gegen Mikroben und eine deutliche fungizide Wirkung besitzt, ist durch seine auegezeichnete Toleranz gegenüber der menschlichen Haut gekennzeichnet und besitzt eine zufriedenstellende therapeutische Wirkung auf die

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meisten.Bematosen,^die primär auf Mikrobeii, . Myk^pgen-odfr Hefepilaö. aiiriiökÄUfüiireii sind oder sekundär dureh diese Sr-, reg0jp_; iit ^

Esiöf bei der menschlichen' v,eiia.nal\xng nicht nur äusserlieh anzu.vanden^ sondern ist auch bei oraler Verabreichung in Dosen zwischen Oj 5 und 1 g pro Ta.^ Vertraglich;,

Äussör dem Thiäzo!derivat kann das Äiedikament eine Salicylverbindung und/oder" eine eorticoide Substanz enthalten, wie man sie' in der Deriaatologie verwendet.

BAD ORfQfNAL

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Claims

Vf —— 0

ν/ν

\q / /kit ■ antti ftti

^ O \>il ~ — Oil ~ — \jtt ^ —

wobei Hal ein ilalogenatom bedeutet und dessen Salze dadurch gekennzeichnet, dass sieh i-vsthyl-J-p-hy

" thiazol mit Ihiöiiylhälogenid zu einer in 5-Stellung ß-ehlor-

äthyiierteh Verbindung umsetzt, die hgilogenierte Verbindung sich mit Alkalieyanid zu einem ütril umsetzt, das -Nitril unter Bildung der entsprechenden Säure hydrolysiert wird, die Säure mittels Äthanol verestert wird, der Ester z.B. mittels doppeltem Lithium-Aluminium-hydrid oder Lithiumborhydrid reduziert und sehliesslich das 4-Methyl-5- T-hy iroxypropyl-thiazol mittels .Ohiony!halogenid halogeniert wird und gegebenenfalls mit Säuren wie Äthandi sul fonsäure oder Kampher sul fonsäure in einer wasserfreien pr ganischen Flüssigkeit -wie Aceton, Me thy 1-äthyl-ketön, Methanol, Äthanol und Isopropahoi umgesetzt wird.

, 2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

als jChiony!halogenid thionylchlorid verwendet*

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalieyanid, Kalium - oder Fatriumcyanid ver.venieti

Für Fabriques de PrGduits de

Chemie Oiganique de iaire S.A.

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