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Neue Heilmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft
neue Heilmittel zur Behebung von Muskelkrämpfen, insbesondere von Krämpfen der glatten
Muskulatur (mit Ausnahme von Krämpfen mechanischen Ursprungs) und von hypervagotonischen
Erscheinungen in Form von Derivaten des Carbalkyloxypiperazins der nachfolgenden
allgemeinen Formel
in der die Reste R1, R2, R3 gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen,
gesättigte oder teilweise gesättigte zyklische ruppnf stickstoffhaltige, schwefelhaltige
oder sauerstoffhaltige hetrozyklische Gruppen, (des groupes hétérocycliques azotés,
soufrés ou oxygénés), Arylgruppen mit einem oder mehreren substituierten oder nicht
substituierten Kernen , sein können. Die Gruppen R1 und R2 kennen auch Wasserstoff
sein Schlie#lich kann eine dieser beiden letztgenannten Gruppen Wasserstoff und
die andere einen der vorgenannten Resale d te Die Stoffe können in Form ihrer freien
Base, in Form von Salses verschiedener Säuren oder in halogenalkylierter Form verwendet
werden Die entsprechenden Aminchuns@ans genide mit den in Betracht gezogenen Substituenten
warden mit einer der Aminograuppen des Piperazins verbunden während die andere Aminogruppe
mit dem Chlorkohlensäureester eines Alkohols oder Phenols R3-OH kondensiertwird,
In den nachfolgenden Beispielen wird die herstellung der erfindungsgemä#en Verbindung
und deren Eigneschaften und Anwendungsmöglichkeiten beschrieben.
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Beispiel 1: (N(ß-Diäthylamino)-äthyl-N' -carbäthoxy)-hexahydropyrazin,
ein neuea antiapaamolytiachea Derivat der nachfolgenden Formel :
ist gekennzeichnet durch 1. seine Summenformel C13H27N3O2 2. sein Molekulargewicht
von 257 3 seinen Stiokstoffgehalt von 16 54 % 4. seine physikalischen Eigenschaften
! es ist eine viskose in Wasser ausreichend lösliche Flüsigkeit, die in n Alkohol,
Äther, tons Benzol sehr löslich ist und deren Siedepunkt bei 1 mm Hg 130° beträgt
5 die Bildung von Halogenalkyl- Mineral- oder organischen -Salßen inebesondere :
das in Wasser mit mehr als 50% sehr lösliche Dichlorhydrat, dessen pH-Wert bei einer
10%-igen Lösung etwa 4 betrügt, das in gleicher Weise in Wasser sehr lösliche Monochlorhydrat,
dessen 10%-ige Lösung einen pH-Wert von etwa 7 aufweist.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun die besohriebene Base und ihre
verschiedenartigen Salze, die durch Kombination der Base mit Mineralsäuren, organischen
Säuren oder ihren Alkylhalogeniden erhalten werden* Die Herstellung von (N(ß-Diäthylamino)-äthyl-N'-Carbäthoxy)-hexahydropyrazin
erfolgt durch Kondensation von Diäthylaminochloräthan
mit dem Piperazin
und anschlie#ende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Chlorkohlensäureäthylester.
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Die Herstellung erfolgt nach folgender Vorschrift: 1. 1 Mol Diäthylaminochloräthan-Chlorhydrat
wird in 500 ml panser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren in der malte
tropfenweise in eine Lösung aus 500 Ml Wasser, 1 Mol Piperazin und 2 Mol Natriumearbonat
gegeben. Die Zugabe dauert etwa 3 Stunden.
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In die abgekühlte Reaktionsmischung werden 500 ml einer 50%-igen
Natriumcarbonatlösung gegossen, wodurch die organischen Basen freigesetzt und ausgesalzen
werden.
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Das Produkt wird mit Xther extrahierte über Nätriumoarbonat-Pellets
getrocknet, der Äther abgedampft und der Rücktand fraktioniert.
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Bas gewünschteProduktdeatilliMtb<i86tmtMeinwa Druck von 0,5 mm
Hg.
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2. 1 Mol des vorstehend erhaltenen Bto wird in 500 ml absolutem Alkohol
mit 1 Mol Chlorkohlensüureäthylester behandelt. Dabe wird 3 Stunden lang am Rückflu#
erhitzt.
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Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und mit 1 Mol Natriumcarbonat
versetzt. Dann werden 1000 ml Wasser sugesetzt und mit Äther ettrahiert. Die Ätherlösung
wird mit tasser gewaschen, ber Nätriumsulfat getroeknet und der Äther abgedampft.
Der Rückstand wird fraktioniert, wobei das Produkt unter einem Druck von 1 mm Hg
bei 130° übergeht.
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Stickstoffgehalt: berechnet: 16,34%, gefunden: 16,28% Das Chlorhydrat
umd dae Diohlorhydrat kSnnen in einer Azeto2l1Usung hergestellt und aus Alkohol
umkriatallibiert werden. Das Dichlorhydrat schmilzt bei etwa 2250 unter Zersetzung.
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Therapeutische Eigenschaften Die beschriebene Substanz besitzt gleichzeitig
die Eigensohaften des Papaverins und des Atropins. Ihre klinischen Indikationen
erstrecken sich auf die Therapie von Krämpfen der glatten Muskulatur, des Verdauungatraktea,
der den Blutkreislauf betreffenden Bahnen, der Bronchien, der Organe des kleinen
Beckens, und allgemeiner ausgedrückt, der St10rungen des parasympatischen Systems.
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Anwendungsart Die e erfindunggemä#e Substanz kann in löslichen oder
nicht löslichen medizinischen Kompositionen zur oralen, rektalen, lokalen oder parenteralen
Applikation verwendet werden, wobei dise Kompositionen die Komponente in Dosen oder
Konzentrationen oathaltont die für eine tägliche Verabreichung von 40 wg bia 2 g
an aktivem Bestandteil geeignet sind, ohne da# dieae Dosis jedoch f1r die therapeutische
Anwendung eine Grenze darztellt.
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Die Anwendung erfolgt insbesonders: in Ampullen mit 20 mg aktivem
Bestandteil, in Tabletten mit 2000 mg bis 1 g aktivem Bestandteil
in
Form des Salzes, welches für eine solche Zubereitung am geeignetaten ist und in
einem geeigneten pha uA schen Bindemittel, in Suppositorien mit 200 mg bis 1 g der
Substanz in Pora der Base odor der für diese zubereitung geeigneten Balsa in einen
natürlichen oder synthetischen inerten Bindemittel.
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Beispiel 2: (N ß-Diäthylamino)-äthyl-N'-carboisopropyloxy)-hexahydropyrazin,
ein neues antispasmolytisches Derivat der nachfolgenden Formel :
iot gekennzeichnet durch: 1. seine Suemenforael C14H29N3O2 2. sein Molekulargewicht
von 271 3 seinen Stickstoffgehal t von 15,49% 4. seine physitaliaohem Bige ton ist
eine viskose in tasser ausreichend lösliche Flüssigkeit, die in Alkohol, Äther,
Azeton, Benzol sehr löslich ist, und deren Siedepunkt unter einem Druck von 0,6
mm Quecksilber 135° beträgt.
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5. die Bildung von halogenalkyl,-Mineral- oder organischem Salzen,
insbesondere @
das in Wasser mit mehr als 50% sehr lösliche Dichlorhydratez
dessen g~tert r 1 rigen lasung etwa 4 betrSgt, das in gleicher Weise sehr lösliche
Monochlorhydrat, dessen ige Lösung einen pH-Wert von etwa 7 aufweist.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun die beschriebene Base und ihre
verschiedenartigen Salze, die durch Kombination der Base mit Mineralsäuren, organischen
Säuren oder ihren Alkylhalogeniden erhalten werden.
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Die Herstellung von (N(ß-Diäthylamino)-äthyl-N'-carboisopropyloxy)-hexahydropyrazin
erfolgt durch Kondensation von Diäthylaminochloräthan mit dem Piperazin. Das erhaltene
Triamin wird mit dem Chl@@@@hlenzäureisopropylester verb en.
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Diese Herstellung erfolgt nach folgen@@ @@@@ @@@@ 1. t Mol Diäth @aminochloräthan-chlorhydrat
wird in 500 ml Wasser golöst. Die erhaltene Lösung wird in der Kälte unter Rühren
tropfenweise in eine Lösung aus 500 ml Sasser, 1 Mol Piperazin und 2 Molen@Matriumcarbonat
gegeben. Die Zugabe dauert etwa 3 stands In die abgekühlte Reaktions@ischung werden
500 ml einer 50%-igen natriumcarbonatlösung gegossen, die ein Freisetzen und Aussalzen
der Bazen bewirken Ansq@@ie#end wird mit Äther extrahiert, über Natriumcarbonat-Pellete
getrocknet,
der Ather abgedampft und der Rückstand fraktioniert. Das gewünschte Produkt geht
unter einem Druck von o, 5 mm Hg bei 86° liber.
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2. Ein Mol des vorstehend erhaltenen Stoffes wird in 500 ml absolutem
Alkohol mit einen Mol Chlorkohlenetureisopropylester behandelt und drei Stunden
am Rückflu# orhitzt. Der abgekühlten Reaktionsmischung wird ein Mol Natriumcarbonat
zugesetzt. Dann werden 1000 ml passer zugegeben und mit Xther extrahiert. Die Xtherlosung
wird mit Wasser gewaschen, ilber Natriumsulfat getrocknet und vom Ather befreit.
Der Rückstand wird fraktioniert. Das gewünschte Produkt destilliert unter einem
Druck von 0, 6 mm Quecksilber bei 1350.
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Stickstoffgehalt: berechnet: 15,49% gefunden: 15,30% Die Chlorhydrate
werden in Azet@nischer Lösung @urch Zugabe der berechneten mené konzentrierter.
Chlorwasserstoffsäure gebildet. Das Dichlorhydrat schmilzt bei 230° unter Zersetzung.
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Therapeutische Eigenschaften.
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Die beschriebene Verbindung besitzt gleichzeitig die Eigenschaften
des Papaverins und des Atropins.
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IhreklinischenIndikationenMtMekenwtehMf Therapie von Krämpfen der
glatten Muskulatur, des Verdauungatraktes,
der den Blutkreislauf
betreffenden Bahnen, der Bronchien, der Organe des kleinen Beckens und allgemeinev
ausgedrückt der Störungen des parasympatischen Systems.
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Anwendungsarten.
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Die erfindungsgemaße Substanz kann in 10lichen oder nicht löslichen
medizinischen Kompsitionen zur oralen, rekatlen, lokalen oder parenteralen Applikation
verwendet werden, wobei diese Kompoaitionen die Komponente in Dosen oder Konzentrationen
enthalten, die für eine täglche Verabreichung von 30 mg bis t, 5 g an aktivem Bestandteil
geeignet sind, ohne daß diese Dosis jedoch f1r die therapeutische Anwendung eine
Grenze darstellt.
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Die Andwendung erfolgt insbesondere: in Ampullen mit 15 mg aktivem
Bestandteil, in Tablette. mit 150 bis 750 mg aktivem Bestandteil in Form des Salzes,
welches für eine solche Zubereitung am geeignetesten ist, und in einem geeigneten
phamazeatiaohan Bindemittel, in Suppositorien mit 150 bis 750 m@ der Substanz
in Form der Base oder der rar diese Zubereitung geeigneten Sol$*-in einem natürlichen
oder synthetischen inerten Bindemittel D (N (ß-Cyclohexylamino)-äthyl-N- carboisopropyloxy)-hexahydropyrazin,
ein neues anticholinergisches Derivat der nachfolgenden
Formel
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in der C6H1. den Cyolohexylrest darstellt, ist gekennzeichnet durch: 1. seine Summenforsel
at6 H) N3O2 2 sein Molekulargewicht von 297 3. seinen Stickstoffgehalt von 14,14%
4. seine physikalische Eigenschaften: es ist eine vizkose, in Wasser wenig lösliche
Flüssigkeit, die in Alkohol, Äther, Azeton, Benzol lözlich ist und deren Siedepunkt
bei einem Druck von 5 mm Quecksilber 180° beträgt.
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5. die Bildung von Mineral- oder organischen Salzen, insbesondere:
das Dichlorhydrat, das in Wasser mit mehr als 40, sehr löslich ist und dessen pH
Wert in einer 10 % igen wässerigen Lösung etwa 4 beträgt, das in gleicher Weise
sehr lösliche Monochlorhydrat, deno*n wässerige Lösung einen pH Wert von etwa 7
aufmoisit.
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Die e vorliegande Erfindung betrifft nun die beschriebene Base und
ihre verschiedenartigen Salze die durch Kombination der Base mit Mineralsäuren oder
organischen Säuren erhalten werden.
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Die Herstellung von (N (ß-Cyclohexylamino)-äthyl-M- carboisopropyloxy)-hexahydropyrazin
erfolgt durch eine vorhergehende Kondensation des Cyclohexylaminbromäthans mit den
Piperazin. Das erhaltene Triamin wird dann mit dem Chlorkohlensäureisopropylester
verbunden.
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Die Herstellung erfolgt nach folgender Vorschrift: 1. ß-Bromäthylcyclohexylamin
(Bromhydrat 100 g Cyolohexylaminoäthanol werden in einer Niachung von 80 ml Wasser
und 215 ml Bromwasserstoffsäure mit einer Dichte von 1,58 gelöst. Die Mischung wird
am Rückflu# 1 Std, erhitzt und dann destilliert bis die Temperatur t Die Destillation
wird dann unterbrochen und erneut 1 Stunde am Rückflu# erhitzt.
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Der gleiche Proze# wird dreimal wieder@oit@ @@ckflu# gefolgt gt von
einer Destillation). Nach der 3. Destillatio@ des Wassers wird die Hiaohung sum
letsten Mal drei Stunden an Rückflu# erhitzt. Dann wird das Wasser und anschlie#end
das stabile azeotrope Gemisch von HBr (Siedepunkt von 126°) destilliert, bis insgesamt
zusammen mit den vorhergehenden Destillaten eine Menge von 250 ml aufgefangen wordeniet.DaaabgekühlteProduktwirddurchZugabevon
Azeton zur Kristallisation gebracht. Es wird abgezaugt und aus Äthylalkohol umkirstallziert.
Das Produkt soll 55 bis 56 % Brom enthalten. Der Schnelzpunkt beträgt 240° unter
Zersetzung.
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2. Kondensation mit dem PtBerasin 1/2 Mol des vorstehend be3chriebenen
BromderivatB wird in 500 ml Alkohol von 96° gelât. Unabhänsiß davon wird 1 1/2 Mol
Piperazin in 580 ml Wasser gelöst. Die Lösung des Piperazins wird zum Sieden erhitzt,
dann tropfenweise im Verlauf von etwa 6 Stunden unter Rühren die alkoholiaohe Loaung
de Bromderivats zugegeben.
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Die Reaktionsmischang wird im m Vakuum eingedampft. Dabei kristallisiert
das Hydrobromiddes Piperazins nus, welches von Zeit zu Zeit abgetrennt wird, in
ein weiteres Konzentrieren bis su aines Bndvolumen von etwa 270 ml zu ermöglichsn.
Dann wird ein gleiches Volumen einer konzentrierten Sodalauge zugegeben* Die Mischung
wird gerührt und dann über Nacht absitsen gelassen. Die wässerige Phase wird abgetrennt
und mitÄtherextrahiert.Die Ätherlösung wird zu der vorherge@onden oberen Schicht
gegeben, wodurch eine noue Abtrennung von Wasser bewirkt wird.
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Die Ätherschicht wird dann vom Äther befreit und der Rückstand im
Vakuum destilliert. Das Produkt destilliert unter einem Drue von 7 bd s 8 mm Hg
bei 140 bis 145°.
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3.KondenaationmitdamChlorh.eBaur<mMei<MP 2 Mol des vorgenannten
Produktes werden in 2000 ml Bonzol gelöst. Unter Rühren wird 1 Mol Chlorkohlecod@relsepropylester,
der
mit dem gleichen Volumen Benzol verdünnt rot, zugegeben.
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Die Reaktion verläuft exotherm. Die Mischung wird abkühlen gelassen
und dann unter Rühren mit etwas mehr als der berechneten liens an Nätriumcarbonatlauge
vereetzt, die zur Freisetzung aller Basen notwendig ist. Die Benzollösunß wird abdekantiert,
getrocknet und dann wird daa Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum
fraktioniert. Das gewünaohte Produkt geht unter einem Druck von 5 ma Hg bei 180°
liber.
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Stickstoffgehalt: berechnet: 14,14%, gefunden: 14,08%.
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Die Chlorhydrate werden in azetonischen Medium durch Zugabe der berechneten
Mengen konzentrierter Chlorwassertotos hergestellt. Das Dichlorhydrat schamilzt
um 225° unter Zersetzung.
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Therapeutische Eiganschaften Die betohribwMSnhwMMtbtwittthmxwhelotmhmmaticholinergische
Eigenschaften vom Atropintype. Ihre Wirkung erstreckt sich auf alle Stufen des Parasympations.
Ihre therapeituschen Indikationen sind die gleichen wie für Atropin, doch mit einem
deutlicheren Einflu# auf das Niveau der Bronchien.
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Anwendungsart Die erfindungsgemä#e Substanz kann in löslichen oder
nicht
löslichen medizinischen Kompositionen zur oralen, rektalen, lokalen oder parentaralen
Applikation verwendet werden, wobei diese Kompositionen die Komgionente in Dosen.
oder Konzentrationen enthalten, die für eine tägliche Verabreichung von 10 mg bis
0, g g an aktivem Bestandteil geeignet sind, ohne daes diese Dosis jedoch für die
therapeutische Anwendung eine Grenze darstellt.
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Die Anwendung erfolgt insbesondere : in Ampullen mit 5 mg akt Bestandteil,
in Tabletten mit 50 bis 250 mg activez Bestandteil in Form des Salzea, welches für
eine solche Zubereitung am geeignetsten ist, und in einem geeigneten pharmazeutischen
Bindemittel, in Suppositorien mit 50 bis 250 ng an aktivem Bestandteil in Form der
Base oder der für diese Zubereitung geeigneten salve in einem natürlichen oder synthetischen
inerten Bindemittel.
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Beispiel 4: (N (ß-Diisobutylamino)-äthyl-N'-carboisopropyloxy)-hexahydropyrazin,
ein neues spasmolytisches Derivat der nachfolgenden Formel;
lot but dus 1. seine Summenformel C18H37N3O2 und seine vorstehende
Konatitutiont 2. sein Molekulargewicht von 327, 3. selon Stickstoffgehalt von 12,84.
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4. seine physikalischen Eigenschaften: es ist eine viskose, ein wenig
in bayer loaliche Flüssigkeit, die in Alkohol, Xther, Azeton, Benzol löslich ist,
und deren Siedepunkt unter einem Druckvon0«tQnecilber40bttragt 5. die Bildung von
Halogenalkyl-, Mineral- oder organischen Salien Mbesonhos das Dichlorhydrat, welehes
in Wasser mit mehr als 40% sehr löslich ist, und dessen pH-Wert in einer 10%-igen
Lösung etwa 4 betrage das Monochlorhydra#, des in gleicher Weise in Wasser sehr
löslich ist und @essen 10%-ige Lösung etnen pH-wert von et Die vorliegende Erfindung
betrifft nun die beschriebene Base und ihre verschiedenartigen Salze, die durch
Kombination der Base mit Mineralsäuren, organischen Säuren oder ihren Alkylhalogeniden
erhalten werden.
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Die Herstellung von (N- (ß-Diisobutylamino)-äthyl-N'-carbolisopropyloxy)-hexahydropyrazin
erfolgt durch Kondensation des Diisobutylaminobromäthans mit dem Piperasin und anschliessende
Kondensation des erhaltenen produktes mit dem Chlorkohlensäurediisopropylester.
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Die Herstellung erfolgt nach folgender Vorschrift : 1. ß-Brom-äthyl-Diisopropylamin
(Bromhydrat) 44 ß Diiaobutylaminoäthanol werden in 50 ra Waseer und 78* 5 ml Bromwaaserstoffsäure
mit einer Dichte von 1 58 gelögt. Anschliessend wird der Amincalkohol tropfenweise
in die auf 0° abgekühlte Lösung der Bromwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung
wird dann eine Stunde lang am Rückflu# erhitzt. Anschliessend wird alles was bis
100° übergeht, abdestilliert (43 ml). Die Destillation wird dann unterbrochen und
von neaem eine Stunde am Rücflu# erliitzt, Die gleiohe Prozedur (Rückflu#-sieden,
gefolgt von einer Destillation)-wird dreimal wiederholt.
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Nach der dritten Destillation dea Sassero wird erneut 3 Stunden am
Rückflu# erhitzt.
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Dann wird das Wasser und anschliessend das stabile azeotrope Gemisch
mit HBr, das bei 126° übergeht, destilliert. Der Rückstand wird abgekühlt und durch
Zugabe von Azeton zur Kristallisation gebracht. Er wird abgesaugt und mit Azeton
gewaschen. DasProduktsoll 50 bis 51% Brom enthalten.
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2. Kondensation mit Piperazin 1 Mol des vorgenannten Bromderivats
wird in 500 ml absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise in der Wärme
und unter Rühren in eine Lösung von 3 Mol wasserfreiem Piperazin in 1000 ml absolutem
Alkohol gegeben. Die Zugabe dauert etwa 3 Stunden.
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Anschlieeaond wird abkühlen gelassen und die erhaltene Lösung in
einem Bad von 0° ausgefroren. Das Bromhydrat des Piperazina kristallisiert ans und
a7ird abgeaaagt.
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Der Alkohol wird dann abgedampft und der Ritokstand im Vakuum destilliert.
Das Produkt destilliert unter einem Druck von 0, 2 mm Quecksilber bei 116°.
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3. Kondensation mit dem Chlorkohlensäureisoproyplest 1 Mol des vorgenannten
Stoffes wird in 1 l Benzol gelât und mit 50 g Chlorkohlensäureisopropylester, der
in 200 ml Benzol gelant ist, behandelt. Die Reaktion ist stark exotherm. Die Lösung
wird abkühlen gelassen und anschlie#end die Benzollösung mit 200 ml konzentrierter
Natriumcarbonatlauge behandelt. Dann werden vorsichtig weitere 5Q g Chlorkohlensäureester
in Benzol gelöst, zugegeben und ansohließend 200 ml Natriumcarbonat. Dieao Operation
wird insgesamt dreimal wiederholt. Nach der leisten Zugabe des Natriumcarbonats
werden die Schichten getrennt, die Benzdlösung über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen. Der R1ckstand wird im Vakuum fraktioniert.
Das Produkt destilliert uater einem Druck von 0,1 mm Queckeilber bei 140°.
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Stickstoffgehalt: berechnet: 12,84%, gefunde: 12,79%.
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Das Dichlorhydrat kann in trockenem Äther durch Einleiten eines trockenen
HCl-Gas-Stromes hergestellt werden. Das Dichlorhydrat schmilzt um 170° unter Zersetzung.
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Therapeutische Eigenschaften Die beschriebene Substanz besitzt die
Eigenschaften des Papaverina und viirkt au die gesamte glatte Muskulatur: Auf den
Verdauungstrakt, auf das Gefä#system, auf die Bronchien und die Organe des kleinen
Beckens. Klinisoh wirkt die Substnnz vorbeugend und heilend gegenüber Krämpfen von
verschiedenem Ureprung (nicht gegenüber solchen mechanischen Ureprunge) in den gleichen
Zonen des Organismus.
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Anwendungsart Die erfindungsgemä#e Substanz kann in 18lichen oder
nicht löslichen medizinischen Kompositionen zur ozalen, rektalen, lokalen oder parentaralen
Applikation verwendet werden, wobei diess Kompositionen die Komponente in Doeen
oder Konzentrationen enthalten, die für eine tägliche Verabreichung von 10 mg bis
0, 50 g an aktivem Bestandteil geeignet sind, ohne dame diese Dosis jedoch für die
therapeutische Anwendung eine Grenze darstellt.
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Die Anwenduns erfolgt insbesondere: in Ampullen mit 5 mg aktiven Bestandteil,
in Tabletten mit 50 bis 250 mg aktivem Beetandteil in Porn des Salves, welches fUr
eine solche Zubereitung am geeigaetaten ist und in einem geeigneten pharmazeutischen
Bindemittel, in Suppositorien mit 50 bis 250 mg der Substanz in Form der Base oder
der für diese zubereitung geeigneten Salze in oinem natürlichen oder synthetischen
inerten Bindemittel.
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Beispiel 5: (N (ß-Diisobutylamino)-äthyl-N'-carbocyclohexyloxy)-hexahydropyrazin,
ein neues spasmolytisches Derivat der nachstehenden Formel,
in der C6H1. « den Cyclohexylrest darstellt, ist gekennzeichnet durch : 1. seine
Summenformel C21H41N3O2 und seine vorstehend gegebene Konstitution, 2. sein Molekulargewicht
von 367, 3. seinen Stickstoffgehalt von 11, 44.., 4. seine physikalischen Eigenschaften
: es ist eine viskose Flüssigkeit, die in Nasser sehr wenig löslich ist, in Äther,
Azeton, Alkohol und Benzol jedoch löslich ist, und die bei tiefer Temperatur kristallisiert
und deren Siedepunkt bei einem Druck von 0 2 mm Quecksilber 183 bis 185° beträgt.
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5. die Bildung von Halogenalkyl-, Mineral- oder organischen Salzen
insbesondere : das Dichlorhydrat, das in Wasser mit mehr als 50% sehr löslich ist
und dessen pH-Wert in einer 10%-igen wässerigen Lösung etwa 4 beträgt,
das
Monoohlorhydrat, das gleichfalls in nasse oehr löslich i3t, und dessen 10%-ige Lösung
einen pH-Sert von etwa 7 aufueisto Die vorliegende Erfindung betrifft nun die beschriebene
Base und ihre verschiedenartigen Salze, die duroh Kombination der Base mit Mineralsturwn,
organischen SH-uren oder ihren Alkylhalogeniden erhalten werden.
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Die Herstellung von (N (ß-Diisobutylamino)-äthyl-NM-carbocyclohexyloxy)-Hexahydropyrazin
erfolgt duroh Kondensation von Diisobutylamino-bromäthan mit dem Piperazin und anschliessende
Umsetzung des erhaltenen Produktes mit dem Chlorkohlensäurecyclohexyl -ester.
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Die Herstellung erfolgt nach folgender Vorschrift: 1. Bromäthyl-Diisobutylamin
(Bromhydrat) 44 g Diisobutylaminoithanol werden in 30 ml Wasser und 78,5 ml bromwasserstoffsäure
mit einer Dichte von 1,58 gelöst. Der Aminoalkoho wird dabei tropfenweise in die
aui 0° abgekühlte Säurelösung gegeben.
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Die Mioche wird eine Stunde am Rückflu# erhitzt.
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Dann wird alles was bis 100° übergeht, destilliert (etwa 43 il).
Die Destillation wird dann unterbrochen und eine Stunde lang von neuem am Räckflu#
erhitzt.
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Die gleiche Prozedar wird dreimal wiederholt (Rückflu#-Sieden, gefol.
voneinerDestillation)Nachdr dritten Destillation des Wassers wird von neuem drei
Stunden
am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Waaser destilliert und anschliessend das stabile
azeotrope Gemisch rait HBr, welches bei 126° übergeht. Der Rückstand wird abgekühlt
und durch Zugabe von Azeton zum Kristallisieren gebracht. Er wird abgesaugt und
mit Azeton gewaschen.
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Das Produkt soll 50 bis 51% Brom enthalten.
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2. Kondensation mit dem Piperazin 1 Mol des vorgenannten Bromderivats
wird in 500 ml absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise in der Firme
und unter Rühren in eine Lösung von 3 Mol wasserfreiem Piperazin in 1000 ml absolutem
Alkohol gegeben. Die Zugabe dauert etwa 3 Stunden. Anschliessend wird zunächst unbeeinflußt
und dann in einem Eisbad abgekühlt. Das Bromhydrat des Piperazins kristallisiert
aus. Es wird abgesaugt, der Alkohol von der L abgedampft und der Rückstand im Vakuum
destilliert. Das Produkt geht bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilber bei 116° über.
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3. Kondensation mit dem Chlorkohlensäurecyclohexylester 1/5 Mol des
vorbeschriebene Stoffes wird in 200 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine
Mischung, von t/5 Hol Chlorkohlensäureoyolohexyleater und 50 al Benzol gegeben,
Die Reaktion verläuft exotherm. Anschließend wird abkiihlen gelasse und die Benzollösung
mit 20 al einer konzentrierten Natriumcarbonatlauge behandelt. Ein
weiteres
1/5 Mol Chlorkohlenaäurecyolohexylester, aalest in 50 ml Benzolt wird zugesetzt
und dann weitere 20 ml Natriumcarbonatlösung. Diese Operation wird dreimal wiederholt.
Nach der letzten Zugabe des Natriumcarbonata wird abdekantiert, die Benzolschicht
Uher Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakaum abgezogen. Der Rückstand
wird im Vakuum fraktioniert. Das Produkt geht bei einem Truck von 0, 2 mm Quecksilber,
bei 183 bis 185° über. Unterhalb von 15° neigt es zur Kristallisation.
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Stickstoffgehalt: berechnet: 11,44%, gefungen: 11,55%.
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Das DichlorhydrajcanninwasserfreiemÄtherdurch Sättigen der ätherischen
Lösung mit einem trockenen HC1-Gae-Strom hergestellt werden. Es schmilzt um 170°
unter Zersetzung. Le iat ziemlioh hykroskopisch.
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Therapeutische Eigenschaften Die beschriebene Substanz besitzt die
experimentellen Eigenschaften des Papaverins und eie wirkt auf die gesamte glatte
Muskulatur: auf den Verdauungstrakt, auf das Gefä#system, auf die Bronchien und
auf die Organa des kleinen Beckens.
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Klinisch wirkt die Substanz vorbeugend und heilend gegenüberKrumpfenverschiedenenUrsprungs(nicht
gegenüber solohen mechanische Ursprungs) und in den gleichen Bereiohen des Organismuo.
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Anwend unzart Die erfindungsgemaße Subetanz kann in 10sSichen oder
nicht löslichen medizinischen Kompositionen zur oralen, rektalen, lokalen oder parenteralen
Applikation verwendet werden, wobei diese Rompositionen die Komponente in Dosen
oder Konzentrationen enthalten, die für eine tätliche Verabreichung von 10 mg bis
0, 5 g an aktiven Bestandteil geeignet sind, ohne da# diese Dosis jedoch far die
therapeutische Anwendung eine Grenze darstellt.
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Die Anwendung erfolgt 1nsbesondere : in Ampullen mit 5 mg aktivem
Bestandteil, in Tablette rait 50 bis 250 mg aktivem Bestandteil, in Form eines Salzes,
welches für eine solche Zubereitung am geeignetsten ist, und in einem geeigneten
pharmazeutischen Bindemittel, in Suppositorien mit 50 bis 250 mg an aktivem Bestandteilen
Form der Base oder der fUr diese Zubereitung geeigneten Salze in einem natürlichen
oder synthetischen inerten Bindemittel.
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Beispiel 6 : .
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(N (ß-Cyclohexylanino)-äthyl-N'-carbocyclohexyloxy)-hexahydropyrazin,
ein neaes inergisches Derivat der nachfolgenden Formel,
in der C6H11 den Cyclohexylrest darstellt, ist gekennzeichent
durch : 1. seine Summenformel C19H35N3O2, 2. soin Molekulargewicht von 337, 3. seinen
Stickstoffgehalt von 12,46%, 4. seine physikalischen Eigenschaften : es ist eine
viskose Flüssigkeit, die in Wasser wenig löslich ist, sich in Alkohol, Äther, Azeton,
Benzol löst, und deren Siedepunkt bei einem Druck von 0, 2 mm Quecksilber 192° beträgt,
5. die Bildung von Mineral-oder organischen Salzen insbesondere : das im Wasser
mit mehr als 40% sehr lösliche Dichlorhydrat, dessen pH-Wert in einer 10%-igen wässerigen
Losung etwa 5 beträgt, das Monochlorhydrat, dan ebenfalle eehr löslich ist. Die
wässerige Ldsung seigt eine pH-Wert von etwa 7.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun die bewohriebane Base und ihre
verschliedenartigen Salze, die durch Kombination der Base mit Mineralsäuren oder
organischen Säuren erhalten werden.
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Die Herstellung von (N- (ß-Cyclohexylamino)-äthyl-N'-carbocyclohexyloxy)-hexahydropyrazin
erfolgt durch Kondensation des Cyclohexyl-aminobromäthans it dem Piperazin. Das
erhaltene Triamin wird mit dem Chlorkohlensäurecyclohexylester verbunden.
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Die Herstellung erfolgt nach folgender Vorachrifts 1. ß-Bromäthylcyclohexylamin
(Bromhydrat 100 g Cyolohexylaminoäthanol werden in einer Mischung von 80 ml Tasser
und 215 ml Bromwasserstoffsäure mit einer Dichte von 1,58 gelöst. Diese Mischung
wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt und dann allea bis zu einer Temperatur von
102° C abdestilliert.
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Die Destillation wird dann un@erbrochen und eine Stunde lang wird
erneut am Rückflu# erhitzt. Die gleiche Prozedur wird dreimal wiederholt (Rtiokfluß-Sieden,
efolct von einer Deatillation). Nach der dritten Destillation des Wasers wird die
Mischung zum letzten Mal drei Stunden lang am Rückflu# erhitzt. Anschliessend wird
dann zunächst das Wasser und dann das stabile azeotrope Gemisch von HBr (dau bei
126° übergeht) destilliert bis zusam@en mit den vorhergehenden Destillaten eine
Menge von 250 ml aufgefangen worden int. Das abgekühlte Produkt wird durch Zugabe
von Azeton zur Kristallisation gebracht.
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Es wird nbgesaugt und aus Äthylalkohol umkirstallisiert.
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Das Produit coll 55 bis 56% Brom enthalten. Schmelzpunkt 2400 anter
Zersetsungo 2. Kondensation vit don Piperazin 133 g des vorbeschriebenen Bromderivats
werden in 500 ml Alkohol von 96° gelöst. Weiterhin werden 120 g Piperazin
in
500 ml Alkohol von 96 gelât. Die Lösung des Piperazina wird auf etrla 60 erhitzt
und ia Verlauf von 2 Stunden tropfenweise die Lösung des Bromderivats unter Rühren
zugegeben.
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Die Realction3mischung wird im Vakuum eingedampft. Dann werden 1000
ml Äther zugegeben. Das Bromhydrat des Piperazine fällt aus ; es wird abgesaugt.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rckatand in Vakuum fraktioniert,
Da3 Produkt geht bei einem Druck von 0,75 mm Quecksilber bei 121° über.
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3. Kondensation mit dem Chlorkohlensäureocyclohexylester 53 g des
vorbeschriebenen Produktes werden in 250 ml Benzol geldst. Unter Rühren wird eine
Loaung von Chlorkohlenaäurecyclohexyleater in Benzol, die 19 g des Chlorkohlenaäureesters
enthalt, zugegeben.
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Die Mischung wird abgekühlt und mit etwas mehr als der berechnoten
Range Natriamearbonstlauge, die sur Freiaetzung aller Basen notwendig ist, gerührt.
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Die Benzollösung wird abdekantiert, getrocknet und das Lösungemittel
abgedampft. Der Räckstand wird im Vakuum fraktioniert. Ds Reaktionsprodukt geht
bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilber bei 192° über.
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Stickstoffgehalt: berechnet: 12,46%, gefunden: 12,31%.
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Die Chlorhydrate werden in azetonischem Medium durch Zugabe berechneter
Mengen Iconzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Daa Dichlorhydrat schmilzt
um 225° unter Zersetzung.
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Therapeutische Eigenschaften Die beschriebene Substanz besitzt anticholinergische
pharmazeutische Eigenschaften von der Art des Atropine.
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Ihre Wirkung erstreckt sich au alle Stufen parasympatischer Beschwerden.
Ihre therapeutischen Indikationen eind die gleichen wie für das Atropin, jedoch
mit einem etwas. grö#erem Einflu# auf das Niveau der Oronchien.
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Anwendunsart Die erfindun Substanz kann in löslichen oder nicht löslichen
medizinischen Kompsitionen zur oralen, rektalen, lokalen oder parenteralen Applikation
verwendet werden, wobei diese Kompoeitionen die Komponente in Dosen oder Konzentrationen
enthalten, die für eine tägliche Verabreichung von 5 mg bis 0, 25 g an aktiver Bestandtell
geeignet sind, ohne das3 diese Dosis jedoch far die therapeutische Andwendung eine
Grenze darstellt. Die Anwendung erfolgt insbesondere: in Ampullen mit 2,5 mg aktivem
Bestandteil, in Tabletten nit 25 bis 125 mg aktivem Bestandteil in Form des Salzes,
welches für eine solche Znbereitong am geeigneteten ist, und in einem geeigneten
pharmazeutischen . Bindemittel,
in Suppositorien mit 25 bis 125.
mg an aktivem Bestandteil in Form der Base oder der für diese Zubereitung ereigneten
Salze in einem natürlichen oder synthetischen inerten Bindemittel.
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Beispiel 7 : (N- (ß-Cyclohexylamino)-äthyl-N'-carbäthoxy)-hexahydropyrazin,
ein neues anticholinergischea Derivat der naolatolgendsn Formel,
in der C6H11 den Cyclohexylrest darstellt, ist gekennzeichnet durch : 1. seine Summenformel
C15H29N3O2 und die vorstehend angegebene Konstitution, 2. sein Molekulargewicht
von 283, 3. seinen Stickstoffgehalt von 14,84%, 4. seine physikaliechen Eigenschaften
: es ist eine viakose Flüssigkeit, die in panzer wenig llich ist, in Alkohol, Äther,
Azeton, Benzol loslich ist und deren Siedepunkt bei eine Druck von 4-5 mm Quecksilber
165 - 170° beträgt, 5. die Bildung von Mineral-oder organischen Salzen indesondere
das in Vasser mit mehr ala 40% sehr lösliche Dichlorhydrat, dessen pu-port in einer
10%-igen Lösung etwa 4 beträgt; das Monochlorhydrat, das gleichfalls in Wasser sehr
löslich ist und dessen 10%-ige Lösung einen pli-vert von ungefähr 7 aufweist.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun die beschriebene Base und ihre
verschiedenartigen Salze, die durch KombL=atlon der Base mit Mineralsäuren oder
organischen Spuren erhalten werden Die Herstellung von (N-(ß-Cyclohexylamino)-äthyl-N'-carb-:
ithoxy)-hexahydropyrazin erfolgt durch Kondensation des ß-Bromäthylcyclohexylamin
in Form des Bromhydrates mit dem Carbn. thoxypiperazin. Die Herstellung erfolgt
nach folgender Vorschrift : 1. ß-Bromäthyl-Cyclohexylamin (Bromhydrat 100 g Cyclohexlaminoäthanol
werden in einer Mischung von 30 ml Wasser und 215 ml Bromwasserstoffsäure mit einer
Dichte von 1,58 gelöst. Am Rückfluss wird eine Stunde erhitzt und dann destilliert
bij eine Temperatur von 102° überschritten ist.
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Die Destillation wird dann unterbroolien und von neuem eine Stunde
am Rückfluss erhitzt. Die gleiche Prozedur wird dreimal wiederholt (Rückflu#-Sieden,
gefolgt von einer Destillation). Nach der dritten Deatillation des s wird die Mischung
cum letzten Mal drei Stunden lang am Rückflu# erhitzt. Anschliessend wird destilliert
(das Nasser, dann das stabile azeotrope @emisch von HBr, welches bei 126° übergeht)
bis insgesamt (einschlie#lich der vorhergehenden Destillate) 250 ml aufgefangen
worden aind. Das abgekühlte Produkt wird durch Zugabe von on zur Kristallisation
gebracht. Es wird abgesaugt
und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Das Produkt soll 55 - 56% Brom enthalten. Schmelzpunkt 240° unter Zersetzung.
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2. Kondensation mit dem Carbäthoxy-piperazin 0,25 Mol des vorbeschriebenen
Bromderivats (etwa 72 g) werden in 500 ml Waseer gelöst. Dazu werden 250 ml Benzol
gegeben und anschließend nach und nach 0,25 Mol wässeriger Natriumcarbonatlösung
zugesetzt, wobei nach jeder Zugabe gerührt wird.
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Die Benzolldsung wird mit 0,50 Mol Carbäthoxy-piperazin sechs Stunden
lang am Rückflu# behandelt. Nach 24 Stunden krist : llisiert daB Chlorhydrat teilweiss.
Die gesamte Reaktionsmischung mit einem Überschu# an Natrumcarbonatlauge behandelt,
die benzolische Phase vom Benzol befreit und der Rückstand fraktioniert. Die unter
einem Druck von 4-5 mm Queoksilber bei 165 - 170° übergehende Fraktion wird aufgefangen.
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Stickatoffehalt berechnet: 14,80%, gefunden: 14,90%.
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Das Chlorhydrat und dns Dichlorhydrat Wnnen im trockenem Azeton hergestellt
werden. Sie werden durch Umkristallisation au Alkohol gereinigt. Das Diohlorhydrat
sohmilzt bei 215° ~1°.
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Therapeutische Eignschaften Die beschriebene Substanz besitzt anticholinergische
pharmakologische Eigneschaften von der Art dea Atropines.
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Ihre Wirkung erstreckt sich auf alle Stufen parasympatischer Beschwerden.
Ihre therapeutischen Indikationen sind die gleichen wie die des Atropins, jedoch
mit einem etwas größerem Elnfluß auf die Bronchien.
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Anwendungsart Die erfindungsgemä#e Substanz kann in löslichen oder
nicht löslichen medizinischen Kompositionen zur orraient rektalen, lo'talen oder
parenteralen Applikation verwendet werden, wobei diese Kompositionen die Komponente
in Dosen oder Konzentrationen enthalten, die für eine tägliche Verabreichung von
20 mus bis 1 g an aktivem Bestandteil geeißnet sind, ohne daR diese Dosis jedoch
für die therapeutische Anwendung eine Grenze daratellt.
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Die Anwendung erfolgt insbesondere: in Ampullen nit 10 mg aktivem
Bestandteil, in Tabletten mit 100 bis 500 mg aktivem Bestandteil, in Form des Salzes,
welches f'ir eine solche Zubereitung am geeignetsten ist, und in einem geeigneten
therapeutischen Bindemittel, in Suppositorien mit 100 bis 500 mg an aktivea Bestandteil
in Forra der aise oder der für diese zubereitung geeigneten Salze in eine natürlichen
oder synthetischen inerten Bindemittel.
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- Patentansprüche -