DE1545628C

DE1545628C -

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Publication number: DE1545628C
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Description

Es ist bereits bekannt, daß gewisse Gruppen von 2 - Arylamino - 1,3 - diazacyclopentenen - (2) pharmakologisch wirksam sind. So ist beispielsweise in dem USA.-Patent 2 899 426 in Spalte 1 ausgeführt, daß substituierte 2-Naphthylamino-l,3-diazacyclopentene sowohl blutdruckerhöhend wie auch blutdrucksenkend wirksam sein können (Regulatoren des Zentralnervensystems), über eine pharmakologische Wirkung weiterer dort beschriebener ^-Arylamino-l^-diazacyclopentene-(2) ist in der Patentschrift nichts gesagt; für solche Verbindungen ist lediglich eine vulkanisationsbeschleunigende Wirkung angegeben.

Aus dem belgischen Patent 623 305 ist ferner bekannt, daß Substanzen der allgemeinen Formel

Ar — N — C
I ^N
R

(CU₂I

II Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel

IO

worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, R' einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt oder
b) ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

20

in der Ar einen gegebenenfalls ein- oder mehrfachsubstituierten Arylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, wertvolle vasokonstriktorische und piloerektorische Eigenschaf-' ten besitzen, die sie zur Verwendung von Schnupfenmitteln und Rasierhilfsmitteln geeignet erscheinen lassen. Die in diesem Patent beschriebenen Substanzen sind also auf ihre Wirkung auf die peripheren Gefäße der Nasenschleimhaut geprüft worden und zeigten dort eine gefäßverengende Wirkung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein kleiner Teil der durch die allgemeinen Formeln des belgischen Patents 623 305 umfaßten Verbindüngen sehr stark blutdrucksenkend wirksam und dabei den aus dem USA.-Patent 2 899 426 als hypotensiv bekannten Naphthylamino-l^-diazacyclopenten-(2) noch überlegen ist.

Gegenstand . der Erfindung sind 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentene-(2) der allgemeinen Formel II .

,NH,

NH-C

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin umsetzt oder

c) einen substituierten N-Phenyl-N'-(jS-aminoäthyl)-thioharnstoff der allgemeinen Formel

CH₂-NH₂

CH

^N-C-NH-Z^-S"

45

50

in der R₁ ein Chloratom und R₂ ein Chloratom in 3-Stellung oder die Trifluprmethylgruppe oder ein Fluoratom in 4-Stellung oder R₁ ein Bromatom und R₂ ein Bromatom in 4-Stellung oder ein Chloratom in 5-Stellung bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze. '

Verbindungen der Formel II sind in dem belgischen Patent 623 305 nicht beschrieben. Aber auch die Erkenntnis, daß gerade in der Klasse der 2-(2-Halogenanilino) -1,3 - diazacyclopentene - (2) durch Zweitsubstitution des Phenylkerns mit ganz bestimmten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen stark hypotensiv wirksame Verbindungen erhalten werden können, ist weder dem USA._TPatent 2 899 '426 noch dem belgischen Patent 623 305 zu entnehmen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Halogenanilino)-l,3-diazacyclopentenen-(2) und ihren Salzen nach worin R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Pyrolyse ringschließt und daß man die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Umsetzung a) kann sowohl ohne Verwendung eines Lösungsmittels als auch mit Lösungsmittel durchgeführt werden; bei Zusatz von Lösungsmitteln läuft die Reaktion zwar schonender ab, jedoch ergeben sich dann längere Reaktionszeiten.

Das als Ausgangsmaterial benötigte jeweilige Isothiuroniumsalz der Formel III kann in üblicher Weise durch Erhitzen eines Thioharnstoffderivats, das aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin mit Ammonrhodanid hergestellt wurde (s. H ο u b e η—W e y 1, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 9, 1955, S. 887, Georg Thieme Verlag Stuttgart"), mit einem Alkylierungsreagens, wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, hergestellt werden.

Bei der Umsetzung b) erhitzt man die beiden Reaktionspartner, vorzugsweise im Vakuum, miteinander, wobei man zweckmäßig einen Überschuß an Äthylendiamin einsetzt.

Das Thioharnstoffderivat der Formel JV . kann, wie bereits angegeben, aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin und Ammonrhodanid hergestellt werden.

Die benötigten Ausgangsverbindungen für Verfahren c) können durch Reaktion eines Phenylisocyanats oder Phenylisothiocyanats mit Äthylendiamin analog den Angaben in Journal of Organic Chemistry, Bd. 24 (1959), S. 818, erhalten werden.

Die im Anspruch 1 durch die angegebene Formel erfaßten Verbindungen seien im folgenden einzeln genannt:

2-(2,3-Dichloranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2);
2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-l,3-diazacydopen-

ten-(2);
2-(2-Chlor-4-trifluormethylanilino)-l,3-diaza-

cyclopenten-(2);

2-(2,4-Dibromanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2);
2-(2-Brom-5-chloranilino)-l,3-diazacyclo-

penten-(2).

Bei der pharmakologischen Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten:

1. Tierversuche -

Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethan-Narkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös, Als Vergleichssubs'tanz diente das bekannte blutdrucksenkende Mittel Guanethidin [= 2-(Octahydrol-azocinyl)-äthyl-guänidin].

Ri	R₂	Wirkung, verglichen mit Guanethidin = 1	Angewandte Dosis, . verglichen mit Guanethidin = 1	LD₅₀ s. c. mg/kg Maus	Therapeutischer Index
2-Cl	3-Cl	90	0,0111	142,5	12 800
2-Cl	4-CF₃	'48	0,0208	135,0	6480
2-Br	5-Cl	25	0,0400	125,0	3130
2-Cl	4-F -	23	0,0435	251,5	5780
2-Br	4-Br	11	0,0908	117,5	1295
Guanethidin	1	1	470	470

2. Klinische Versuche

Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen läßt sich überraschenderweise nicht nur an Hypertonikern, sondern auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck sowie bei Hypotonikern nachweisen. Die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel zeigen dagegen entweder gar keine Wirkung bei den letztgenannten beiden Gruppen oder wirken nur bei extremer Uberdosierung.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine von Fall zu Fall quantitativ verschiedene, jedoch bei blutdrucksenkend wirksamen Dosen im therapeutischen Bereich zumeist deutlich nachweisbare sedative Wirkung. So wurden mit 0,2 mg 2 - (2,3 - Dichlorphenyl - amino) -1,3 - diazacyclopenten-(2) eine 5 Stunden anhaltende Sedation erreicht, während bei Gaben von 0,8 bis 1,5 mg diese Wirkung mehr als 24 Stunden anhielt. Die Substanzen rufen einen langdauernden Schlaf hervor, aus dem die Versuchsperson jedoch jederzeit erweckt werden kann; dies bedeutet einen bedeutenden Vorteil gegenüber handelsüblichen Schlafmitteln, beispielsweise Barbiturates ■

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, . ohne sie zu beschränken:

Beispiell
2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)

27,7 g N-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-isothiuroniumhydrojodid (0,08 Mol) werden zusammen mit 8 ml Äthylendiamin (150%) ohne Lösungsmittel auf 14O⁰C erwärmt und 45 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Äthylendiamin im Vakuum abgezogen, der Rückstand in verdünnter HCl bei etwa 70⁰C aufgenommen und die Lösung mit 5 η-Natronlauge alkalisiert. Die sich zunächst ölig abscheidende Imidazolinbase kristallisiert nach Eiskühlung durch, wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther (40° C) gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5,2 g reine Imidazolinbase vom Schmelzpunkt 132 bis 132,5° C, das entspricht einer Ausbeute von 29,7% der Theorie.

Hydrochlorid: Fp. 161 bis 163° C, es löst sich in Wasser leicht.

Dünnschicht-Chromatogramm: rein.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurde das 2-(2-Chlor-4-trifiuormethylanilino) -1,3 - diazacyclopenten - (2) hergestellt; Ausbeute = 15,4% der Theorie; Fp. (Base) = 112⁰C, Nitrat = 138 bis 14O⁰C.

Beispiel.3

2-(2,3-Dichloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2)

36,3 g N- (2,3 - Dichlorphenyl) - isothiuroniumhydrojodid (0,1 Mol) werden zusammen mit 10 ml Äthylendiamin (150%) in 100 ml Methanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in In-HCl aufgenommen, vom unlöslichen Anteil abfiltriert und das Filtrat mit 5n-Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Imidazolinbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol unter Verwendung von Tierkohle erhält man 9,3 g 2-(2,3-Dichloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp.: 156 bis 158° C, das entspricht einer Ausbeute von 40,4% der Theorie. Hydrochlorid, Fp.: 227 bis 227,5° C.

Beispiel 4

Analog den vorhergehenden Beispielen wurde das 2 - (2,4 - Dibromanilino) - 1,3 - diazacyclopenten - (2) hergestellt. Ausbeute: 22,3% der Theorie; Fp. der Base: 135 bis 140°C; Nitrat, Fp.: 160 bis 161°C.

Dünnschicht-Chromatogramm: rein.

B e i s ρ i e 1 5

Analog den vorhergehenden Beispielen wurde das 2-(2-Brom-5-chloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) hergestellt. Fp. der Base: 172 bis 173⁰C; Fp. des Hydrochloride: 255 bis 256⁰C.

Dünnschicht-Chromatogramm: rein.

^: ' B e i s ρ i e 1 6

2-(2,3-Dichloranilino)-l,3-diazac;yclopenten-(2)

,10

10 g (0,038MoI) N-(2,3-Dichlorphenyl)-N^/-(/S-ami_r,,,, noäthyl)-thioharnstoff (F.: 111 bis 113°C), hergestellt'^ durch Umsetzung von 2,3-Dichlorphenylisothiocyanat ' mit Äthylendiamin in Benzol) werden im Ölbad ^J5 I¹I₂ Stunden auf etwa 155° C gehalten. Hierbei entweicht Schwefelwasserstoff. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Lösung unter. Verwendung von Tierkohle gereinigt. Beim Alkalisieren mit 5n-Natronlauge scheidet sich die Base in fester Form ab. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g (= 13,8% der Theorie) 2-(2,3-Dichloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) vom F. 156 bis 158⁰C. Das Hydrochlorid, welches mit ätherischer Salzsäure aus der ätherischen Lösung der Base ausgefällt wird, zeigt einen Schmelzpunkt von 226 bis 227⁰C.

Beispiel 7 2-(2,4-Dibromanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2)

30

7,75 g (0,025 Mol) N -(2,4- Dibromphenyl)- thioharnstoff werden im Ölbad zusammen mit 2,5 ml . Äthylendiamin (150%) unter Rühren ^l/₂ Stunde lang auf 150⁰C erwärmt. Hierbei entweicht Schwefelwasserstoff: Nach dem Erkalten wird die viskose Masse'ϊη^;; etwa 200 ml ln-Salzsäure aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert und die Base nach vorheriger Behandlung mit Tierkohle mit 2n-Natronlauge ausgefällt. Ausbeute: 2,1 g(= 26,2% der Theorie) vom Fp. 135 bis 140° C.

Das Nitrat, welches durch Zugabe von konzentrierter Salpetersäure zur ätherischen Lösung der Base erhalten wird, zeigt einen Schmelzpunkt von 160 bis 161° C.

Die wie vorstehend beschrieben herstellbaren Verbindungen der allgemeinen . Formel II werden bevorzugt in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewandt. Als geeignete Salze kommen beispielsweise in Frage die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen. ,

Claims

Patentansprüche:. ■

1. 2- (2 - Halogenanilino) - 1,3 - diazacyclopentene-(2) der allgemeinen Formel

;NH

N
H

■■ WoHfT-K₁ ein! Chloratom!und R₂ ein Chloratom teih Hi ih

_{1 2}

in 3-Stey}ihg oder Hie Trifiuormethylgruppe oder ein Flüöfatom in 4-Stellung oder R₁ ein Bromatom und R₂ ein Bromatom in 4-Stellung oder ein Chloratom in 5-Stellung bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Halogenanilino) -1,3 - diazacyclopentenen - (2) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel

V-NH-C"

NH

HX

worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, R' einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt oder

b) ein Thiohamstoffderivat der allgemeinen Formel . '

' ' r\ /^NH2

R₂ - - . ^S

worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin umsetzt oder

c) einen substituierten N-.Phenyl-N'-(/J-aminoäthyl)-thioharnstoff der Formel

. CH₂-NH₂

CH₂-N-C-NH-/ S
H Il \A

■•I

\—A

worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Pyrolyse ringschließt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.