DE1543712C - Spiramycin 3 monoacetat und Spiramycin 3 monopropionat und Verfahren zu ihrer Her Stellung - Google Patents
Spiramycin 3 monoacetat und Spiramycin 3 monopropionat und Verfahren zu ihrer Her StellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Spiramycin-S-monoacetat schrift 961 655) und das ein Gemisch von drei Be-
und Spiramycin-3-monopropionat und ein Verfahren standteilen, und zwar dem Spiramycin I, dem Spira-
zu ihrer Herstellung. mycin II und dem Spiramycin III, darstellt und die
Spiramycin ist ein bekanntes Antibioticum, das zur folgende Struktur besitzt:
Gruppe der Makrolide gehört (vgl. deutsche Patent-
CH
wobei im Falle von Spiramycin IR = H,
im Falle von Spiramycin II R = eine CH3C-Gruppe,
und im Falle von Spiramycin III R = eine C2H5C -Gruppe bedeutet.
Es ist bekannt, Spiramycindiester durch Veresterung von Spiramycin mit verschiedenen Acylierungsmitteln,
z. Br-mit Essigsäureanhydrid, herzustellen. Beim Angriff
von Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, auf das Spiramycinmolekül wird jedoch zunächst die-Hydroxylgruppe
in der ΙΟ-Stellung, die sich neben der Dimethylaminogruppe befindet, acyliert. Erst dann
erfolgt die Acylierung der .Hydroxylgruppe in der 3-Stellung. Somit ist es bei diesem Verfahren unmöglich,
die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung selektiv in der Weise zu verestern, daß nur der Monoester erhalten
wird.""". ■ '.' '■"" ' ""■'"■' ' '■ '.'■ "",.'■:·."■ - '"·■ ■ ■'
Zwar wird weiterhin im Bulletin de la Societe
chimique de France, Januar 1965, S. 189 bis 192, die Hydrolyse von Diestern der Essigsäure des Spiramycins III beschrieben, sie führt jedoch bei Verwendung
von Schwefelsaure zu verschiedenen Produkten, wie dem Forocidin-C-acetat. Im Falle des essigsauren
Diesters des Spiramycins II_ führt die. Hydrolyse zu
einem Monoester des Forocidins B.
Es wurde nun gefunden, daß man Spiramycin-3-monoacetat bzw. Spiramycin-3-monopropionat dadurch
erhält, daß man Spirarhycin-S.iO-diacetat bzw.
-3,10-dipropionat der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft, wobei die Reaktion in wäßriger Methanol- ·
oder Äthanollösung und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonät oder Ammoniak
oder von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Ameisensäure bei einer Temperatur
von nicht mehr als 600C durchgeführt wird.
Der Reaktionsverlauf bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren ist insofern überraschend, als bisher unter hydrolytischen Bedingungen aus den Diestern des
Spiramycins andere Produkte erhalten wurden. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit eine
selektive Veresterung der 3-Hydroxylgruppe des Spiramycin-Moleküls.'
Die Hydrolyse hängt von dem jeweils zu verwendenden Hydrolysemittel ab. Wird z. B. 80%iges
wäßriges Methanol verwendet, genügt es, das Gemisch aus: dem betreffenden Spiramycindiester und dem
wäßrigen Methanol 24 Stunden bei 6O0C stehenzulassen. Eine weitere Verlängerung der Reaktionszeit
würde zu einem weiteren Fortschreiten der Hydrolyse und zur Bildung des · ursprünglichen Spiramycins
;führen.--q ">
■;■ ■;:■ -^- '..<■■■■:: /,■;■ ■;.·,·... . ■■ . ΐν
Nachstehend sind bevorzugte Reaktionsbedingüngen
des,..erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung, der beiden ^Spirarnycin-3-monoester angegeben: "■ '; _■·'·; ■■■" '■' ■' ■ ■··■' ';"'■" ' '. . '.■
| Reaktion | Hydrolysemitte! |
Temperatur
("Q |
Reuktionsduucr |
| Spiramycin-3,10-diacetat —* 3-monoacetat —♦ 3-monoacetat |
80%iges Methanol 10% ige Lösung von Na2CO3 in 50%igem Methanol |
60 20 |
24 Stunden 30 Minuten |
Fortsetzung
| Reaktion | Hydrolysemittel | Temperatur | Reaktionsdauer |
| (0C) | |||
| Spiramycin-3,10-diacetat | |||
| —► 3-monoacetat | 10%ige Lösung von Ammo | 20 | 30 Minuten |
| niak in Methanol | |||
| Spiramycin-3,10-dipropionat | |||
| —* 3-monopropionat | 80%iges Methanol | 60 | 20 Stunden |
| —♦ 3-monopropionat | 1,0 n-HCl | 37 | 48 Stunden |
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für alle drei Spiramycine I, II, III bzw. deren Gemische.
Weiterhin wurde gefunden, daß das Spiramycin-3-monoacetat- und -3-monopropionat eine stärkere therapeutische
Wirksamkeit besitzt als das Spiramycin selbst. In Vergleichsversuchen an Mäusen wurde ihre Wirkung
gegenüber Staphylococcus aureus Neuman geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
zusammengestellt.
| Dosis | 1 | Zar 2 |
1 der To 3 |
desfälle π 4 |
ach der ι 5 |
nen Zah 7 |
von Ta 8 |
jen 9 |
10 | Gesamtzahl der Todesfalle |
|
| Kontrollversuch | 5 | 4 | 1 | 10 | |||||||
| Spiramycin | 5 mg je Maus |
2 | 5 | 1 | 1 | 10 | |||||
| Spiramycin- 3-monoacetat |
1,25 mg je Maus |
3 | 2 | 1 | 1 | 8 | |||||
| Spiramycin- 3-monopro- pionat |
1,25 mg je Maus |
2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 8 | |||
| ingegebe 6 |
|||||||||||
| 1 | |||||||||||
| 1 | |||||||||||
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß das Spiramycin-3-monoacetat und Spiramycin-3-monopropionat
bereits bei einer Dosis, die /3 bis 1I4. derjenigen
des Spiramycins entspricht, etwa die gleiche Wirkung ergibt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
B e i s ρ i e 1 1
2 g Spiramycin-3,10-diacetat, die dadurch erhalten
worden sind, daß man 2 g Spiramycin (Gemisch von Spiramycin I, II und III gemäß der deutschen Patentschrift'
961 655) in 4 ecm Essigsäureanhydrid, das 0,1 ecm Pyridin enthält, löst, die Lösung 1 bis 2 Tage
bei 40° C stehenläßt, diese dann in 100 ecm Eis wasser gießt, nach Beendigung der Hydrolyse des überschüssigen
Essigsäureanhydrids die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7 einstellt, die
hierbei erhaltene Abscheidung abfiltriert, diese mit 5 ecm Wasser wäscht und dann im Vakuum trocknet,
werden in 10 ecm 80%igem Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird 1 Tag bei 60° C stehengelassen.
Die erhaltene Lösung wird dann durch Verdampfung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 20 ecm
Chloroform gelöst. Das Chloroform wird dann abgezogen, wobei man als Rückstand 1,8 g Spiramycin-3-monoacetat
vom F. 117 bis 12O0C erhält. Die Verbindung
besitzt das in der F i g. 1 angegebene Infrarotabsorptionsspektrum. Die Ionisierungskonstante pKa
beträgt 6,9.
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode werden bei Verwendung von 2 g Spiramycin-3,10-dipropionat,
die in entsprechender Weise aus 2 g Spiramycin und 4 ecm Propionsäureanhydrid, das 0,1 ecm
Pyridin enthält, erhalten worden sind, 1,8 g Spiramycin-3-monopropionat
vom F. 112 bis 115° C erhalten.
Die Verbindung besitzt das in der F i g. 2 angegebene Infrarotabsorptionsspektnjm. Die Ionisationskonstante
pKa beträgt 7,0.
Claims (2)
1. Spiramycin-S-monoacetat und Spiramycin-3-monopropionat.
2. Verfahren zur Herstellung von Spiramycin-3-monoacetat bzw. -3-monopropionat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Spiramycin-3, 10-diacetat bzw. -3,10-dipropionat der Hydrolyse
oder Alkoholyse unterwirft, wobei die Reaktion in wäßriger Methanol- oder Äthanollösung und gegebenenfalls
in Gegenwart von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak oder von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure
oder Ameisensäure bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C durchgeführt wird.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
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