DE1543712B - Spiramycin 3 monoacetat und Spiramycin 3 monopropionat und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents
Spiramycin 3 monoacetat und Spiramycin 3 monopropionat und Verfahren zu ihrer Her stellungInfo
- Publication number
- DE1543712B DE1543712B DE1543712B DE 1543712 B DE1543712 B DE 1543712B DE 1543712 B DE1543712 B DE 1543712B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- spiramycin
- monoacetate
- monopropionate
- acid
- hydrolysis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229950003659 Spiramycin III Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- HSZLKTCKAYXVBX-DCAGQSADSA-N [(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,4R,5S,6S)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2R,5S,6S)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoe Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C3)[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H](CC=O)C[C@H]1C)OC)OC(=O)CC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@H](C)O1 HSZLKTCKAYXVBX-DCAGQSADSA-N 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N azane;sodium Chemical compound N.[Na] KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ACTOXUHEUCPTEW-KWBWCIJSSA-N spiramycin I Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-KWBWCIJSSA-N 0.000 description 25
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 24
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 24
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- HSZLKTCKAYXVBX-HHTHJJQKSA-N [(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,4R,5S,6S)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2S,5S,6R)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoe Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C3)[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H](CC=O)C[C@H]1C)OC)OC(=O)CC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 HSZLKTCKAYXVBX-HHTHJJQKSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006796 Spiramycin II Drugs 0.000 description 3
- ZPCCSZFPOXBNDL-TXJOLGFOSA-N [(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,4R,5S,6S)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2S,5S,6R)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoe Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)OC(C)=O)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ZPCCSZFPOXBNDL-TXJOLGFOSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950001955 Spiramycin I Drugs 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N Propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-UHFFFAOYSA-N Spiramycins Chemical class CC1CC(CC=O)C(OC2C(C(C(OC3OC(C)C(O)C(C)(O)C3)C(C)O2)N(C)C)O)C(OC)C(O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC1OC1CCC(N(C)C)C(C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft Spiramycin-S-monoacetat und Spiramycin-3-monopropionat und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Spiramycin ist ein bekanntes Antibioticum, das zur Gruppe der Makrolide gehört (vgl. deutsche Patentschrift
961 655) und das ein Gemisch von drei Bestandteilen, und zwar dem Spiramycin I, dem Spiramycin
II und dem Spiramycin III, darstellt und die folgende Struktur besitzt:
CH,
H3C H
wobei im Falle von Spiramycin IR = H,
im Falle von Spiramycin HR = eine CH3C -Gruppe,
und im Falle von Spiramycin III R = eine C2H5C -Gruppe bedeutet.
Es ist bekannt, Spiramycindiester durch Veresterung von Spiramycin mit verschiedenen Acylierungsmitteln,
z. B. mit Essigsäureanhydrid, herzustellen. Beim Angriff von Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden,
auf das Spiramycinmolekül wird jedoch zunächst die Hydroxylgruppe in der 10-Stellung, die sich neben der
Dimethylaminogruppe befindet, acyliert. Erst dann erfolgt die Acylierung der Hydroxylgruppe in der
3-Stellung. Somit ist es bei diesem Verfahren unmöglich,
die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung selektiv in der Weise zu verestern, daß nur der Monoester erhalten
wird.
Zwar wird weiterhin im Bulletin de la Societe chimique de France, Januar 1965, S. 189 bis 192, die
Hydrolyse von Diestern der Essigsäure des Spiramycins III beschrieben, sie führt jedoch bei Verwendung
von Schwefelsäure zu verschiedenen Produkten, wie dem Forocidin-C-acetat. Im Falle des essigsauren
Diesters des Spiramycins II führt die Hydrolyse zu einem Monoester des Forocidins B.
Es wurde nun gefunden, daß man Spiramycin-3-monoacetat bzw. Spiramycin-3-rrionopropionat dadurch
erhält, daß man Spiramycin-3,10-diacetat bzw. -3,10-dipropionat der Hydrolyse oder Alkoholyse
unterwirft, wobei die Reaktion in wäßriger Methanol- oder Äthanollösung und gegebenenfalls in Gegenwart
von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak oder von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure oder Ameisensäure bei einer Temperatur von nicht mehr als 600C durchgeführt wird.
Der Reaktionsverlauf bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist insofern überraschend, als bisher unter
hydrolytischen Bedingungen aus den Diestern des Spiramycins andere Produkte erhalten wurden. Das
erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit eine selektive Veresterung der 3-Hydroxylgruppe des Spiramycin-Moleküls.
Die Hydrolyse hängt von dem jeweils zu verwendenden Hydrolysemittel ab. Wird z. B. 80%iges
wäßriges Methanol verwendet, genügt es, das Gemisch aus dem betreffenden Spiramycindiester und dem
wäßrigen Methanol 24 Stunden bei 6O0C stehenzulassen. Eine weitere Verlängerung der Reaktionszeit
würde zu einem weiteren Fortschreiten der Hydrolyse und zur Bildung des ursprünglichen Spiramycins
führen.
Nachstehend sind bevorzugte Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung
der beiden Spiramycin-3-monoester angegeben :
| Reaktion | Hydrolysemittel | Temperatur (0C) |
Reaktionsdaucr |
| Spiramycin-3,10-diacetat —■»■ 3-monoacetat —> 3-monoacetat |
80%iges Methanol 10%ige Lösung von Na2CO3 in 50%isem Methanol |
60 20 |
24 Stunden 30 Minuten |
Fortsetzung
| Reaktion | Hydrolysemittel | Temperatur | Reaktionsdauer |
| CQ | |||
| Spiramycin-3,10-diacetat | |||
| —► 3-monoacetat | 10%ige Lösung von Ammo | 20 | 30 Minuten |
| niak in Methanol | |||
| Spiramycin-3,10-dipropionat | |||
| —> 3-monopropionat | 80%iges Methanol | 60 | 20 Stunden |
| —> 3-monopropionat | 1,0 n-HCl | 37 | 48 Stunden |
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für alle drei Spiramycine I, II, III bzw. deren Gemische.
Weiterhin wurde gefunden, daß das Spiramycin-3-monoacetat- und -3-monopropionat eine stärkere therapeutische
Wirksamkeit besitzt als das Spiramycin selbst. In Vergleichsversuchen an Mäusen wurde ihre Wirkung
gegenüber Staphylococcus aureus Neuman geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
zusammengestellt.
| Dosis | 1 | Zar 2 |
1 der To 3 |
iesfälle η 4 |
ach der a 5 |
ngegebe 6 |
len Zah 7 |
von Ta 8 |
jen 9 |
10 | Gesamtzahl der Todesfälle |
|
| Kontrollversuch | 5 | 4 | 1 | 10 | ||||||||
| Spiramycin | 5 mg je Maus |
2 | 5 | 1 | 1 | 1 | 10 | |||||
| Spiramycin- 3-monoacetat |
1,25 mg je Maus |
3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 8 | |||||
| Spiramycin- 3-monopro- pionat |
1,25 mg je Maus |
2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 8 |
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß das Spiramycin-3-monoacetat und Spiramycin-3-monopropionat
bereits bei einer Dosis, die V3 bis V4 derjenigen des Spiramycins entspricht, etwa die gleiche
Wirkung ergibt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
2 g Spiramycin-SjlO-diacetat, die dadurch erhalten
worden sind, daß man 2 g Spiramycin (Gemisch von Spiramycin I, II und III gemäß der deutschen PatentschrifK
961 655) in 4 ecm Essigsäureanhydrid, das 0,1 ecm Pyridin enthält, löst, die Lösung 1 bis 2 Tage
bei 40° C stehenläßt, diese dann in 100 ecm Eiswasser
gießt, nach Beendigung der Hydrolyse des überschüssigen Essigsäureanhydrids die Lösung mit Natriumhydroxid
auf einen pH-Wert von 7 einstellt, die hierbei erhaltene Abscheidung abfiltriert, diese mit
5 ecm Wasser wäscht und dann im Vakuum trocknet, werden in 10 ecm 80%igem Methanol gelöst, und die
erhaltene Lösung wird 1 Tag bei 60°C stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird dann durch Verdampfung
im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 20 ecm Chloroform gelöst. Das Chloroform wird dann abgezogen,
wobei man als Rückstand 1,8 g Spiramycin-3-monoacetat vom F. 117 bis 12O0C erhält. Die Verbindung
besitzt das in der F i g. 1 angegebene Infrarotabsorptionsspektrum. Die Ionisierungskonstante pKa
beträgt 6,9. B ei s piel 2
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode werden bei Verwendung von 2 g Spiramycin-3,10-dipropionat,
die in entsprechender Weise aus 2 g Spiramycin und 4 ecm Propionsäureanhydrid, das 0,1 ecm
Pyridin enthält, erhalten worden sind, 1,8 g Spiramycin-3-monopropionat
vom F. 112 bis 115° C erhalten.
Die Verbindung besitzt das in der F i g. 2 angegebene Infrarotabsorptionsspektnjm. Die Ionisationskonstante
pKa beträgt 7,0.
Claims (2)
1. Spiramycin-S-monoacetat und Spiramycin-3-monopropionat.
2. Verfahren zur Herstellung von Spiramycin-3-monoacetat
bzw. -3-monopropionat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Spiramycin-3, 10-diacetat bzw. -3,10-dipropionat der Hydrolyse
oder Alkoholyse unterwirft, wobei die Reaktion in wäßriger Methanol- oder Äthanollösung und gegebenenfalls
in Gegenwart von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak oder von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure
oder Ameisensäure bei einer Temperatur von nicht mehr als 6O0C durchgeführt wird.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69102484T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-ester. | |
| DE2700917A1 (de) | Chlorderivate der sucrose und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE60029589T2 (de) | Verfahren zur herstellung von azithromycin | |
| DE2154032C3 (de) | Verfahren zur Demethylierung des Dimethylaminorestes in Erythromycin-Antibiotika | |
| CH646440A5 (de) | 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. | |
| DE1925230C3 (de) | Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Streptozotocin | |
| DE1543712C (de) | Spiramycin 3 monoacetat und Spiramycin 3 monopropionat und Verfahren zu ihrer Her Stellung | |
| CH636869A5 (en) | Process for the preparation of flavones | |
| DE1543712B (de) | Spiramycin 3 monoacetat und Spiramycin 3 monopropionat und Verfahren zu ihrer Her stellung | |
| DD202719A5 (de) | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat | |
| DE1543712A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Spiramycinmonoestern | |
| DE1793642B2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von Isoinokosteron Ausscheidung aus: 1618819 | |
| DE1960130A1 (de) | Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid | |
| DE19839013B4 (de) | Verfahren zur Hestellung von Guanin | |
| AT326638B (de) | Verfahren zur herstellung von n(beta-diäthylaminoäthyl) -4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid | |
| DE2755945A1 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxycitronellol | |
| AT253698B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosteroide | |
| DE1173473B (de) | Verfahren zum Herstellen von aliphatischen oder aromatischen Carbonsaeureestern | |
| DE1951294B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methyl-y-pyron (Maltol) | |
| DE3323095C2 (de) | ||
| DE948158C (de) | Verfahren zur Herstellung von Zink-Komplexsalzen von Tripeptiden | |
| DE1443805C3 (de) | ||
| AT159962B (de) | Verfahren zur Darstellung von Estern der Nebennierenrindenhormone bzw. weitgehend gereinigter Nebennierenrindenhormone. | |
| DE934703C (de) | Verfahren zur Darstellung von 11-Monoestern des Sarmentogenins bzw. des 3-Dehydrosarmentogenins | |
| AT212980B (de) | Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure |