DE1543674B2

DE1543674B2 - Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1543674B2
Application number: DE19661543674
Authority: DE
Inventors: Graham Alwyn Knebworth Fothergill; John Mervyn Hatfield Osbond; James Charles St.Albans Wickens
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-12-15
Filing date: 1966-11-24
Publication date: 1974-10-10
Also published as: GB1106058A; MY6900389A; FR6044M; DK123771B; IL26810A; NO121046B; FI46159B; NL6617663A; CH477433A; FR1504230A; DE1543674A1; DE1543674C3; BE690933A; FI46159C; ES334475A1; SE353090B

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

CH- CH,- NH- R

OH

CH=CH,

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 5 oder 6 oder die Allylgruppe in Stellung 5 darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke /S-adrenergische Blockerwirkung besitzen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris geeignet. In Vergleichsversuchen wurde ihre Wirkung gegenüber einer bekannten analogen Verbindung die auf diesem Gebiet wirksam ist, geprüft.

Hierzu wurde untersucht wie wirksam die durch Isoprenalin induzierte Tachykardie bei Mäusen durch die zu prüfenden Substanzen verhütet werden kann.

Da in diesem Test der elektrokardiographische Nachweis des Herzschlages verwendet wird, ist es notwendig die als Versuchstiere verwendeten Mäuse zu anästhesieren um ungewünschte elektrische Änderungen infolge von Muskelaktivität zu verhindern. Die Mäuse werden mit Pentobarbital (70 mg/kg intraperitoneal) anästhesiert. Wenn sämtliche Bewegungen aufgehört haben, werden sie auf eine warme Unterlage gelegt um Unterkühlung zu vermeiden. Hierauf werden EKG-Anschlüsse in Form zweier durch die Haut gehackter Nadeln angebracht, eine über dem Herzen und die andere etwas weiter. Der verwendete Elektrokardiograph liefert eine kontinuierliche Angabe der Herzfrequenz in Schlagen pro Minute sowie eine Angabe bezüglich der Herzschläge während einer Standardperiode von 2 oder 3 Minuten. Nach dem Aufzeichnen der Herzaktivität während einer Kontrollperiode, wird Isoprenalin i.v. injiziert und die Herzaktivität nochmals während der gleichen Zeitspanne aufgezeichnet. Es erfolgt hierbei, innerhalb weniger Minuten, eine rasche Steigerung der Herz-

frequenz von der normalen Höhe von etwa 400 Schlagen pro Minute bis zu einer Spitze von etwa 600 bis 800 Schlagen pro Minute, welche dann wiederum innerhalb weniger Minuten wieder abfällt. Die verabreichte Dosis Isoprenalin ist ausreichend um die Zahl der Herzschläge nach 2 Minuten nach der Injektion um 480 bis 600 über die normale Anzahl zu erhöhen und beträgt gewöhnlich 0,5 mg/kg. Der Apparat kann für jeweils 4 Mäuse eingesetzt werden, und die Versuche werden so lange wiederholt, bis genügend Werte erhalten wurden. Gewöhnlich sind Gruppen von 8 Mäusen ausreichend, um brauchbare Mittelwerte zu liefern. . ·

Die Testsubstanzen werden i.p. in geeigneten Intervallen (gewöhnlich 30 Minuten) vor der Behandlung mit Isoprenalin injiziert. Die Testsubstanzen werden zunächst bei 10 mg/kg getestet, worauf dann die Dosis konstant herabgesetzt wird, wenn die Wirkung des Isoprenalins um mehr als die Hälfte reduziert wurde. Die erhaltenen Resultate sind in PD^-Werten

ίο angegeben und in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

CH-CH₇-NHR

	Isopropyl	R'	R'	R,	OH	Salz	LD₅₀	Antitachykardie PD₅₀
R	bekannt aus der				(Mäuse)	(Mäuse)
	belgischen Patentschrift	H	H	HCl	75 mg/kg	Inaktiv bei 10 mg/kg
663 926				i.p.	i. p. (starke Tachykardie)
Isopropyl
Beispiel 2
Isopropyl	Allyl	5-CH₃	HCl	150 mg/kg	Aktiv:
Beispiel 1				i. p.	5 mg/kg i. p.
Isopropyl	Allyl	H	HCl	150 mg/kg	Aktiv:
Beispiel 3				i. p.	0,25 mg/kg i. p.
	Allyl	5-Allyl	HCl	—	Aktiv:
				5 mg/kg i. p.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche in denen die Alkylgruppe in der 5-Stellung steht. Andere interessante Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R₁ eine Allylgruppe in der Stellung 5 darstellt. Der Substituent R ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

der allgemeinen Formel

R —NH,

(IV)

in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt und, daß man, gewünschtenfalls, die erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Halogenhydrine der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, daß man ein Halogenketon der allgemeinen Formel

(H)

CH-CH₂-X
OH

CH₂-CH=CH₂

in der R₁ die obige Bedeutung hat und X ein Chloroder Bromatom darstellt, oder ein entsprechendes Epoxyd der allgemeinen Formel

CH,-X

(III)

CH

CH,

CH₂-CH=CH₂
in der R₁ die obige Bedeutung hat, mit einem Amin CH₇-CH=CH₇

worin R₁ und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol reduziert.

Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit einem Alkalimetallborhydrid wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 20⁰C oder darunter, vorzugsweise zwischen 0 und 20⁰C und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie einem niederen Alkanol, wie Äthanol, oder von wäßrigem Dioxan durchgeführt. Die Reduktion mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Die zu verwendenden Epoxyde der allgemeinen Formel III können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der allgemeinen Formel II in üblicher Weise hergestellt werden.

Die Halogenketone der allgemeinen Formel V wiederum können beispielsweise durch überführung eines substituierten Salicylaldehyds der allgemeinen Formel

CHO

(VI)

OH

CH₇-CH=CH,

in ein Alkalimetalisalz, Umsetzung dieses Salzes mit Chloraceton und Chlorierung oder Bromierung des erhaltenen substituierten 2-Acetyl-benzofurans hergestellt werden.

Die durchzuführende Umsetzung eines Halogenhydrine der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Vorzugsweise wird hierbei das Halogenhydrin mit mindestens einem Mol des Amins in Gegenwart des säurebindenden Mittels zweckmäßigerweise auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100° C erhitzt. Als säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, Pyridin oder, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform, ein Überschuß des zu verwendenden Amins geeignet.

Die Umsetzung eines Epoxyds der allgemeinen Formel 111 mit einem Amin der allgemeinen Formel IV kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf beispielsweise 50 bis 100° C erfolgen. Vorzugsweise wird hierbei ein Überschuß des Amins verwendet. Diese Umsetzung kann auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifiuoridätherat durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder als Salben oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Für diese Anwendungsformen eignen sich als organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline. Gegebenenfalls können diese Präparate Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder mit Pufferwirkung enthalten.

Beispiel 1

25 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-allylbenzofuran werden in 60 ml Äthanol zusammen mit 17,7 g Isopropylamin 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3mal mit Äther gewaschen und mit 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Hierauf wird das 2-(2-Isopropylaminol-hydroxy-äthyl)-7-allylbenzofuran mit Äther extrahiert und durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Isopropanol umkristailisiert, wobei man das 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-allylbenzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom F. 118 bis 119°C erhält.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-allyl-benzofuran ist wie folgt erhalten worden:

Eine Lösung von 243 g (1,5 Mol) 3-Allyl-salicylaldehyd in 1000 ml Äthanol wird bei 2O⁰C unter

ίο Rühren mit einer Lösung von 91,5 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das gebildete gelbe Kaliumsalz im Verlaufe ¹Z₂ Stunde unter Rühren mit 146 g Chloraceton versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf etwa 40° C ansteigt. Das Gemisch wird dann 20 Stunden bei 20° C gerührt und mit Wasser versetzt, worauf der größte Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der verbleibende Rückstand wird 3mal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation der getrockneten Lösung erhält man 184 g 2-Acetyl-7-allyl-benzofuran vom Kp._{o 3} 110 bis 140° C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol er- f hält man 144 g der reinen Substanz in Form von farblosen Platten vom F. 45 bis 47° C.

115 g des erhaltenen 2-Acetyl-7-allyl-benzofurans werden in 690 ml Chloroform gelöst, worauf die Lösung tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe V2 Stunde mit 55,2 ml Sulfurylchlorid versetzt wird.

Das Gemisch wird dann langsam, im Verlaufe von 20 Minuten, auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2V2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und die dabei gebildete wäßrige Schicht mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man 61 g 2-Chloracetyl-7-allyl-benzofuran erhält, welches nach der Umkristallisation aus einer kleinen Menge Äthanol bei 59 bis 62° C schmilzt. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 60° C) erhält man 40,2 g reinen Substanz vom F. 66 bis 67° C. ,

39,1 g des erhaltenen 2-Chloracetyl-7-allyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 167 ml Dioxan und 52 ml Wasser portionenweise und unter Rühren im Verlaufe ¹J₂ Stunde bei 0° C mit 4 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 20°C stehengelassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird dann mit Wasser versetzt und 3mal mit Äther extrahiert. Man erhält auf diese Weise 51,6 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-7-allyl-benzofuran. Dieses Rohprodukt, welches nicht kristallisiert,

■ wurde direkt für die Umsetzung mit Isopropylamin verwendet.

Beispiel 2

Etwa 0,02 Mol 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5-methyl-7-allyl-benzofuran werden zusammen mit 18 g (0,3 Mol) Isopropylamin in Äthanol 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das Äthanol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende öl wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird 2mal mit Äther gewaschen und mit 2 n-Natriumhydroxydlösung basisch gestellt.

Das dabei freigesetzte öl wird 2mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit Wasser und dann mit Natriumhydroxydlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, und der Äther wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck. abgedampft. Beim Abkühlen auf 0⁰C wird das zurückbleibende öl kristallin. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 3,5 g 2-(2-Isopropylaminol-hydroxyäthyl):5-methyl-7-aIIyl-benzofuran in Form eines weißen Pulvers vom F. 66 bis 67° C. Die erhaltene freie Base wird in üblicherweise in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Äther bei 88 bis 89° C. schmilzt.

Das oben als Äusgangsmaterial, verwendete 2-(2-Chlor-1 -hydroxy-athyO-S-rhethyl^-allyl-benzofuran ist wie folgt erhalten worden: ._;·.·.·■ ■

7,4g (0,05 Mol) 2-Allyl-p-cresol, 3,75g Hexamethylentetramin und 3,75 g Paraformaldehyd werden zusammen bei 100° C geschmolzen. Der Schmelze werden hierauf 15 ml Eisessig unter Rühren im Verlaufe von einer Stunde zugesetzt, worauf die Temperatur des Gemisches auf 118 bis 120⁰C erhöht wird. Dann wird das Gemisch im Verlaufe von X¹I₂ Stunden mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, in heißes Wasser (200 ml) gegossen und so lange einer. Dampfdestillation unterworfen; bis kein öl mehr überdestilliert. Das Destillat wird 2mal mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit ■ Wasser und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Chloroform durch Abdampfen unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Durch Destillation des verbleibenden Öles erhält man 5,2 g 3-Allyl-5-methylsalicylaldehyd in Form eines blaßgelben Öles vom Kp.₂ 98°C nl° = 1,5602.

Dann wird eine Lösung von 21,3 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 52,8 g (0,3 Mol) des obigen S-Allyl-S-methyl-salicylaldehyds in 350 ml Äthanol zugesetzt, wobei man eine gelbe Lösung des entsprechenden Kaliumsalzes erhält. Diese Lösung wird mit 32,4 g (0,3 Mol) Chloraceton tropfenweise im Verlaufe von ^l/₂ Stunde versetzt und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, hierauf in 2 1 Wasser gegossen und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Chloroform befreit. Das zurückbleibende dunkle viskose öl wird destilliert, wobei man ein gelbes öl vom Kp.₂ 120 bis 145⁰C erhält, welches sich beim Abkühlen verfestigt. Durch Umkristallisation ausÄthanol erhält man 28,9 g 2-Acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran in Form von weißen Prismen vom F. 71 bis 72° C.

Eine Lösung von 105,8 g (0,5 Mol) des erhaltenen 2-Acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofurans in 500 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlaufe von 20 Minuten mit 71 g (0,525 Mol) Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Die sich dabei ausbildenden Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Chloroform befreit. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äthanol erhält man 73,5 g 2-Chloracetyl-5-methyl-7-allylbenzofuran vom F. 75 bis 77°C- ...·':·

12,4 g (0,02 Mol) des erhaltenen 2-Chloracetyl-5-methyl-7-alIyl-benzofurans werden dann in einem Gemisch von 120 ml Dioxan und 30 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt. Hierauf werden portionenweise und unter Rühren im Verlaufe von V2 Stunde 1,2 g Natriumborhydrid zugesetzt, und das Gemisch wird bei · Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans verbleibende Rückstand wird mit Wasser versetzt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Natriumhydroxydlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 12 g 2-(2-Chlor-1 -hydroxy-äthyl)-5-methyl-7-allyl-benzofuran in Form eines blaßgelben viskosen Öles erhält. Dieses Rohprodukt wurde direkt für die Umsetzung mit Isoprppylamin verwendet. ; :

B e i s ρ i e 1 3

0,033 Mol 2-(2-ChIoM-hydroxy-äthyl)-5,7-diallylbenzofuran und 12 g (0,2 Mol) Isopropylamin werden in 50 ml Isopropanol 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Isopropylamins unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann wird so lange Wasser zugesetzt, bis sich das ausgeschiedene ölige Hydrochlorid auflöst. Nach 3maliger Extraktion mit Äther wird die wäßrige Lösung mit 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 7,5 g einer sirupartigen Masse erhält. Durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, daß diese Masse sowohl 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-5,7-diallyl-benzofuran als auch 2-(l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-5,7-diallyl-benzofuran enthält. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man 4,3 g eines Produktes das nur das 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-5,7-diallyl-benzofuran enthält. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 60° C) bei 0⁰C erhält man die reine Verbindung vom F. 55 bis 58⁰C. Die erhaltene kristalline Base wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus Äthylacetat/Äther in Form von farblosen Prismen vom F. 94 bis 97°C kristallisiert.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-1 -hydroxy-äthyl)-5,7-diallyl-benzofuran ist wie folgt erhalten worden:

Eine Lösung von 176 g (0,871 Mol) 3,5-Diallyl-•salicylaldehyd in 700 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 53,7 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch bei 20⁰C ¹I₂ Stunde gerührt und dann mit 92,7 g Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe ¹Z₂ Stunde versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 55° C ansteigt. Das Gemisch wird dann bei 20° C 20 Stunden gerührt, wonach ein Teil des Äthanols unter vermin-

409 541/367

9 10

dertem Druck abgedampft wird und 300 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei 0

zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird mit bis 5⁰C und 3V₂ Stunden bei 20° C gerührt. Der nach

Äther extrahiert und die Extrakte werden 2mal mit Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem

Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium- Druck verbleibende Rückstand wird mit 50 ml Wasser

sulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird bis zur 5 versetzt. Das Gemisch wird dann 3mal mit Äther

sirupartigen Konsistenz eingedampft und der Ein- extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden lmal

dampfrückstand destilliert, wobei man eine Haupt- mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na-

fraktion mit einem Siedebereich von 155 bis 16O⁰C/ triumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Ex-

0,8 bis 1,0 mm erhält. Nach nochmaliger Destillation traktes erhält man das 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-

erhält man das 2-Acetyl-5,7-diallyl-benzofuran vom 10 5,7-diallyl-benzofuran in Form einer gelben sirup-

Kp.1,0 !50 bis 153° C. artigen Masse.

Eine Lösung von 12 g (0,05 Mol) des erhaltenen _n . .

2-Acetyl-5,7-diallyl-benzofurans in 60 ml Chloroform Beispiel 4

wird auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise unter Ruh- In üblicher Weise werden Tabletten hergestellt die

ren im Verlaufe von 10 Minuten mit 4,25 ml 15 folgende Zusammensetzung aufweisen:

(0,0525 Mol) Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch ;

wird hierauf langsam im Verlaufe von V₂ Stunde auf 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-

Rückfiußtemperatur erhitzt und 2^l/₂ Stunden auf äthyl)-7-allyl-benzofuran-hydro-

dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Gemisch ? ^hj°^r , ^ ^m2

auf Eis gegossen und 3mal mit Chloroform extrahiert. 20 Milchzucker 114 mg

Die Extrakte werden 2mal mit 2 n-Natriumcarbonat- Maisstarke 50,0 mg

lösung und lmal mit Wasser gewaschen, über wasser- Vorgelaünisierte Maisstärke 8,0 mg

freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einer Calciumstearat 3,0 mg

sirupartigen Masse eingedampft, welche zuerst aus

95%igem Isopropanol und dann aus Petroläther 25 B e i s ρ i e 1 5

(Siedebereich 40 bis 60°C) kristallisiert wird, wobei _γ _{übUch wdse werden H}artgelatineka_Pseln her-

man SJ-Diallyl^-chloracetyl-benzofuran in Form „ _{dj f} , _d Zusammensetzung aufweisen:

von cremefarbigen Prismen vom F. 68 bis 71 C er- ^{6 6 6}

hält. . 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-

Eine Lösung von 8,24 g (0,033 Mol) des obigen 30 äthyl)-7-allyl-benzofuran-hydro-

SJ-Diallyl^-chlor-acetyl-benzofurans in 50 ml Di- chlorid 15,0 mg

oxan und 8 ml Wasser wird auf 0°C abgekühlt. Milchzucker 170,0 mg

Hierauf werden 0,8 g Natriumborhydrid portionen- Maisstärke 30,0 mg

weise und unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten Talk 5,0 mg

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

(D

NH-R

IO

CH₇-CH=CH₂

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 5 oder 6, oder die Allylgruppe in Stellung 5 darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2.2-(2-Isopropylamino-1 -hydroxy-äthyl)-7-allylbenzofuran und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel

(I)

CH-CH₂-NH-R OH

CH,-CH=CH,

35

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 5 oder 6, oder die Allylgruppe in Stellung 5 darstellen, und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

45

(H)

CH-CH₂-X OH

CH —CrI,

in der R₁ die obige Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, oder ein entsprechendes Epoxyd der allgemeinen Formel

(III)

60

CH₂-CH=CH₂
in der R₁ die obige Bedeutung hat, mit einem

65 Amin der allgemeinen Formel
R — NH₂

(IV)

in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt und daß man, gewünschtenfalls, die erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

4. Arzneimittel mit einem Gehalt an basisch substituierten Benzofuranderivaten oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I neben üblichen inerten Trägerstoffen.