DE1543546C3 - Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen aus technischem Cholinchlorid - Google Patents

Description

CH₂-CH₂ O

Bei der industriellen Herstellung ist das eingesetzte Trimethylamin im allgemeinen nicht ganz rein und enthält meist geringe Mengen an Di- und Monomethylamin. Diese Verunreinigungen reagieren mit Äthylenoxid unter Bildung von Dimethyl-jS-hydroxyäthylamin und Methyl-di-(j3-hydroxyäthyl)-amin. Außerdem ist die Oxäthylierung niemals ganz vollständig, so daß das Endprodukt immer flüchtige Spuren von Amin in Form ihrer Hydrochloride enthält.

Es ist auch allgemein bekannt, daß man organische Cholinsalze durch Neutralisation der Cholinbase oder ihres Carbonats durch die entsprechende organische Säure erhält. Grundsätzlich'erhält man Cholin, indem man Äthylenoxid auf eine konzentrierte Lösung von Trimethylamin einwirken läßt und den Überschuß durch Destillation entfernt. Cholincarbonat seinerseits erhält man durch Oxäthylierung in Gegenwart von CO2. In der Praxis werden diese Verfahren für die Gewinnung reinen Cholinsalzes für pharmazeutische Zwecke wegen der Schwierigkeit der späteren Reinigung wenig angewendet.

Es wäre somit ein Verfahren wünschenswert, das die Herstellung organischer Salze aus Cholinchlorid gestattet. Dies erfordert allerdings die Herstellung der Cholinbase als Zwischenprodukt. So wird nach einem bekannten Verfahren Cholinchlorid mit alkoholischem Kaliumcarbonat behandelt, das Kaliumchlorid abfiltriert und die alkoholische Cholinlösung mit der entsprechenden organischen Säure behandelt.

Diese Umwandlung des Cholinchlorids (als Lösung) in die Cholinbase hat man bereits mit Hilfe eines starken Anionenaustauschers in der OH-Form durchgeführt (insoweit ist die erste Stufe des beanspruchten Verfahrens, sofern ein Austauscher in der OH-Form eingesetzt wird, der die schwach chloridhaltige Cholinlösung liefert, an sich bekannt); jedoch ist diese Umwandlung nur in sehr verdünnten Lösungen quantitativ, da Cholin als quartäres Ammoniumhydroxid eine starke Base ist. Bei etwas höheren Konzentrationen, die allein mit der anschließenden Konzentrierung

eine 0,1 bis 0,5 N-Cholinchlorid-Lösung, einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die schwach chloridhaltige Cholin- oder Cholincarbonat-Lösung auf den schwach sauren Kationenaustauscher im Überschuß, bezogen auf dessen Kapazität, aufgibt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ausfluß des schwach sauren Kationenaustauschers über einen weiteren nachgeschalteten, schwach sauren Kationenaustauscher führt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen organischer Säuren, insbesondere von reinen Cholinsalzen, die als pharmazeutische Produkte verwendbar sind, ausgehend von technischem Cholinchlorid.

Bekanntlich gewinnt man Cholinchlorid durch Umsetzung von Äthylenoxid mit chlorwasserstoffsaurem Trimethylamin nach folgender Gleichung:

-> (CH₃)₃N©—CH₂CH₂OH
Cl⁰

vereinbar sind, stellt man gleich zu Beginn des Durchlaufs durch das Harz das Auftreten von Cl~-Ionen fest, hervorgerufen durch die regenerierende Wirkung der in höherer Konzentration gleich zu Beginn des Austauschzyklus vorhandenen Cholinbase auf das Harz, bevor die Kapazität des Austauschers erschöpft ist. Dieses Verfahren hat bisher die Herstellung von reinem chloridfreiem Cholin nur bei wiederholter Verwendung des Harzes erlaubt, was aber für die industrielle Herstellung sehr kostspielig ist.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von Cholinsalzen organischer Säuren besteht darin, zunächst eine Lösung von Cholin oder Cholinbicarbonat herzustellen, die eine geringe Menge von Cholinchlorid enthält, indem man das Chlorid von Rohcholin entweder durch einen stark basischen Anionenaustauscher oder ein in der Bicarbonatform vorliegendes schwach basisches Harz gibt, danach das Cholin auf einem in der H⁺-Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscher bindet und, nachdem man dieses Harz bis zum Verschwinden des Chloridions gewaschen hat, das Cholin durch Aufgabe der entsprechenden Säure gewinnt.

Für die Umwandlung von Cholinchlorid in Cholin verwendet man einen stark basischen Anionenaustauscher vom Typ quartärer Ammoniumverbindungen in der OH--Form. Hierzu kann man im Handel erhältliche Harze dieser Art auf der Basis von Styrol-Divinylbenzol verwenden. Die Cholinchloridlösung kann mehr oder weniger verdünnt sein, doch ist die Chloridausscheidung um so größer, je höher die Konzentration von zufließendem Cholinchlorid ist.

Um diesen Chloriddurchtritt zu reduzieren, ist es ratsam, verdünnte Lösungen zu verwenden, um so mehr, als die Konzentrierung durch Verdampfen in diesem Stadium des Verfahrens der Erfindung entfällt. Praktisch verwendet man 0,1 bis 0,5 N-Cholinchloridlösungen. Anschließend gibt man das so erhaltene Cholin auf einen schwach sauren Kationenaustauscher in der H+-Form. Die Cholinbase wird auf dem Harz

festgehalten, während das als Verunreinigung darin enthaltene Chloridion in Form von Cholinchlorid die Säule durchläuft und ausgeschieden wird, da ein schwach saurer Kationenaustausch^ nicht in der Lage ist, das Kation des Salzes einer starken Säure zu binden. Dieser Vorgang hat somit den Verlust der Menge an Cholin zur Folge, der dem zufließenden Chloridgehalt entspricht Dieser Verlust ist jedoch bei den angewendeten Verdünnungen gering; er beträgt z.B. bei einer Ausgangscholinchloridlösung von 0,3 N-Gehalt insgesamt3%.

Der Durchgang durch einen schwach sauren Kationenaustauscher hat überdies noch den Vorteil einer weiteren Reinigung des Cholins insofern, als die Verunreinigungen durch flüchtige Amine wie Mono-, Di- und Trimethylamin sowie durch die durch Oxäthylierung der beiden genannten entstandenen, in reiner Form festen Amine ausgeschieden werden. Alle diese Amine sind, verglichen mit Cholin, schwache Basen. Indem man einen Überschuß der Lösung über den Kationenaustauscher laufen läßt, gemessen an der Kapazität desselben, werden die ursprünglich festgehal- ·. tenen Amine nach und nach durch Cholin ersetzt, für das das Harz eine höhere Affinität besitzt, und die Amine werden ausgeschieden.

Zweckmäßig ist es, in der zweiten Stufe zwei schwach saure Kationenaustauscher in Serie zu schalten. Hierbei läßt man über die erste Säule überschüssiges Cholin laufen; der Ausfluß wird dann zurückgeführt und, sobald er unter dem Einfluß von Cholin oder den Aminverunreinigungen alkalisch wird, über die zweite Säule laufen gelassen. Man wäscht hierzu die erste Kolonne mit Wasser, wobei das in der ersten Kolonne befindliche, aus dem angewendeten Überschuß stammende Cholin entfernt wird, welches sodann in der zweiten Kolonne festgehalten wird. Dann setzt man die erste Säule außer Betrieb und wäscht dort bis zum Verschwinden des Chlorids. Gleichzeitig läßt man überschüssige Cholinlösung über die zweite Säule laufen, die am Ausfluß mit der ersteh verbunden ist, die ihrerseits, vorher mit Wasserstoffionen regeneriert wurde. -' ^:'"'^:; ·'"'■'... ' ^:' ■·■··■ ■■■·■■

Nach einer bestimmten Zahl von ' Durchgängen häufen sich die Aminverunreinigungen im Ausfluß, der dann entfernt wird. : '' ■ [ '

Als schwach sauren Kationenaustauscher verwendet man vorzugsweise ini Handel erhältliche Harze auf der Basis von Acryl- oder Methacrylsäure und Divinylbenzol. Die Änderung des Volumens, die durch den Übergang von der Wasserstoff- zur Cholin-Form entsteht, ist ^ sehr bedeutend (bei Sättigung etwa +110%), so daß man zweckmäßig den Austauscher aufsteigend beschickt. Nachdem man den Kationenaustauscher mit Cholin gesättigt hat, wäscht man absteigend bis zum Verschwinden aller Chloridspuren im Ausfluß und eluiert. ^L

Im allgemeinen eluiert man sodann mit der Lösung der organischen Säure, deren Salz man erhalten will. Schwach saure Harze haben eine derart ausgeprägte Affinität für das Hydrogen- (bzw. Hydroxonium-)Ion, daß jedes absorbierte Kation durch eine verdünnte Säurelösung mit fast 100%igem Ergebnis desorbiert wird. In verdünnter Lösung kann man das Cholin quantitativ eluieren, bevor der Ausfluß sauer wird.

Bei der Herstellung saurer Salze, wie z. B. Cholinbitartrat bzw. Citrat und Glutamat von Cholin im Molverhältnis 1:1, genügt es, die äquimolare Menge von Säure über das mit Cholin gesättigte Harz laufen zu lassen; der Ausfluß wird zwar zunehmend saurer, aber die Gesamtheit des Eluats entspricht der Zusammensetzung des sauren Salzes. In diesem Fall kann man mit ziemlich konzentrierten Säurelösürigen arbeiten', die bis zu 1- oder l,5molar sein können.

Bei Säurenj die in freiem Zustand unbeständig sind, wie Pantothensäure, oder Säuren, die teilweise als Lacton in ihren wäßrigen Lösungen vorliegen, wie die Glukon- oder Glukoheptonsäuren, wird die EJution zweckmäßigerweise mit einer Lösung eines Erdalkalisalzes vorgenommen, insbesondere mit dem Calciumsalz der organischen Säure. Die schwach sauren Kationenaustauscher haben eine ausgesprochene Selektivität für. mehrwertige Kationen, insbesondere für zweiwertige Kationen, deren Carbonat wenig löslich ist. Im Falle dieser Selektivität wird Calcium erst in dem Augenblick ausgeschieden, in dem fast das ganze Cholin eluiert ist. Der Teil des durch das ausgeschiedene Calcium verunreinigten Eluats wird dann gesondert aufgefangen und nochmals durchlaufen gelassen.

Für die Umwandlung des Cholinchlorids in das Cholinbicarbonat verwendet man einen schwach basischen Anionenaustauscher .auf Polyaminbasis. Hierfür kann man im Handel erhältliche Harze auf der Basis von mit Divinylbenzol versetztem Polystyrol verwenden. Bevorzugt verwendet man jedoch ebenfalls im Handel erhältliche Polyaminharze auf der Basis von Acrylsäure und Divinylbenzol, die ausschließlich funktionell tertiäre Amingruppen enthalten. Der Selektivitätskoeffizient dieses Harzes in bezug auf das Ionenpaar Chlorid-Bicarbonat ist sehr hoch, so daß es besonders geeignet ist für die Umwandlung von Cholinchlorid in Cholinbicarbonat. Die tatsächliche Austauschkapazität ist sehr hoch, während der Chlorionenschwund praktisch unbedeutend ist.

Die Umwandlung des schwach basischen Anionenaustauschers in die Bicarbonat-Form geschieht durch Einwirkung einer Kohlensäurelösung auf das aminfreie Harz, am besten bei einem Druck von 1 bis 10 bar.

Für den Durchlauf durch das Harz verwendet man eine Cholinchlqridlösung, die 0,05 bis 2 N ist, vorzpgsweise 0,2 bis 0,4 N. Als schwach sauren Kationenaustaüscher verwendet man ein im , Handel erhältliches Copolymerisat aus Acrylsäure oder Methacrylsäure und' Divinylbenzol. ' .'. , ..'-[ .·'. "· .'. . ...'■.../·

Das Cholin wird aus einer Cholinbicarbonatlosupg auf dem Harz unter Bildung von'Kohlensäure fixiert. Der Durchgang durch die Harzsäule, sollte unter ,leichtem Druck erfolgen, um die Löslichkeit des Kohlendioxids im Wasser zu erhöhen. Es ist jeaoch zweckmäßig, mit einem Wirbelbett zu arbeiten, indem man den Kationenaustauscher und die gesamte Lösung von Cholinbicarbonat, die man als Ausfluß aus dem Anionenaustauscher erhalten hat, in einem auf .seinem Boden mit einer ■ Vorrichtung zur Gasverteilung versehenen Reaktor in Kontakt bringt ' und das Entweichen der Kohlensäure durch Einleiten von komprimierter Luft beschleunigt. "■■■■■

Die Absorption des Cholinkations aus dem Cholinbi: carbonat im Austausch gegen die H+-Ionen des Kationenaustauschers ist eine langsame Reaktion; deshalb muß der Kontakt lange genug dauern, etwa 1 bis 6 Stunden je nach den Verfahrensbedingungen, um die Austauschkapazität des Harzes voll auszunutzen. Man arbeitet bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls mäßigen Temperaturen von 20 bis 50°C, um die Geschwindigkeit des Ionenwechsels und gleichzeitig die des entweichenden Kohlendioxids zu erhöhen. Man

kann dabei Cholincarbonat im Über- oder Unterschuß verwenden, in Abhängigkeit von der tatsächlichen Austauschkapazität des Kationenaustauschers. Im ersten Fall wird die wäßrige Phase im Kreislauf geführt, im zweiten Fall verworfen.

Wenn das Cholinchlorid Amin-Verunreinigungen enthält, nämlich flüchtige Amine wie Mono-, Di- oder Trimethylamin und feste Amine wie Dimethyl-(j3-hydroxyäthyl)-amin und Methyl-di-(j3-hydroxäthyl)-amin, gibt man das Cholinbicarbonat im Überschuß auf. Diese Variante des Verfahrens der Erfindung erlaubt, die in Form der, im Verhältnis zum Cholin schwachen Basen vorliegenden Amin-Verunreinigungen auszuscheiden. Wenn man daher eine im Verhältnis zur Austauschkapazität des Harzes überschüssige Lösung nimmt, werden die ursprünglich festgehaltenen Amine nach und nach durch Cholin ersetzt, für das das Harz eine höhere Affinität hat, und bleiben in Lösung. Nach mehreren Verfahrensschritten reichern sich die Amin-Verunreinigungen in der im Kreislauf geführten Lösung an, die verworfen wird.

Die Cholinbicarbonatlösung enthält außerdem eine . geringe Menge von Cholinchlorid, die auch hier um so größer ist, je größer die Konzentration an Cholinchlorid bei der Umwandlung in Bicarbonat gewesen ist und je weitergehend man die Austauschkapazität des Anionharzes ausgenutzt hat. Die Carbonsäuregruppen des Harzes sind nicht in der Lage, aus Cholinchlorid als dem Salz einer starken Säure das Cholinkation zu binden; folglich verbleibt das Cholinchlorid in der wäßrigen Lösung und läuft durch.

Wenn man den Kationenaustauscher mit Cholin gesättigt hat, wäscht man bis zum Verschwinden aller Chloridspuren und eluiert in der vorher beschriebenen Weise. Die erhaltenen Cholinsalze sind rein und entsprechen den pharmazeutischen Normen.

Durch die nachstehenden Beispiele wird das Verfahren der Erfindung erläutert.

Beispiel 1

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Über eine 1-Liter-Säule eines im Handel erhältlichen stark basischen Anionenaustauschers vom Typ quartärer Ammoniumverbindungen auf der Basis von Styrol und Divinylbenzol, das man zuvor in die OH--Form umgewandelt hat, läßt man 3 Liter einer 0,25 N-Cholinchloridlösung laufen, die 104,5 g Cholinchlorid enthält, und zwar in einer Menge von 1,2 Liter pro Stunde. Die ersten 300 ml des Ausflusses werden verworfen. Nach dem Durchgang der Lösung wird das Harz mit 500 ml Wasser gewaschen; man gewinnt im ganzen 3,2 Liter Cholinlösung, die 0,718 Äquivalente OH und 0,022 Äquivalente Chlorid enthält. .

Dann läßt man die so erhaltene Lösung von unten nach oben durch eine 250 ml-SäuIe eines schwach sauren Kationenaustauschers auf der Basis von Methacrylsäure und Divinylbenzol in der H+-Form in einer Menge von 1 Liter pro Stunde laufen. Der Ausfluß ist neutral und enthält nur eine geringe Menge Cholinchlorid (etwa 0,007 N an Chlorid); er wird verworfen. Am Ende des Auslaugens wird der Ausfluß eindeutig alkalisch durch die Cholinausscheidung; dieser Teil wird aufgefangen und im Kreislauf geführt, oder man läßt ihn direkt über eine zweite Säule gehen, die mit der ersten in Serie geschaltet ist. Wenn das unreine Ausgangsprodukt Amine enthält, sind es Amin-Verunreinigungen, die, vom Cholin verdrängt, oben erscheinen. Nach mehrmaligem Rückführen wird der mit Amin angereicherte unreine Teil ausgeschieden.

Bei der Beladung mit dem Cholinkation quillt das Harz beträchtlich auf; sein Volumen steigt von 250 auf 460 ml.

Das mit Cholin gesättigte Harz wird dann bis zum Verschwinden der Chlorionen im Gegenstrom gewaschen. Diese Wäsche entfernt das Cholin aus der Flüssigkeit in den Zwischenräumen; der Ausfluß wird im Kreislauf oder direkt auf eine zweite Säule, wo das Cholin gebunden wird, geführt. Das gesättigte Harz hat 2,3 bis 2,4 Äquivalente Cholin pro Liter Harz, bezogen auf die H+-Form, gebunden, d. h. 0,6 Äquivalente Cholin auf250ml.

Um Cholinbitartrat herzustellen, löst man 90 g (0,6 Mol) 1-Weinsäure in 600 ml Wasser und läßt die Lösung von oben nach unten über das Harz in einer Menge von 400 ml je Stunde fließen. Die ersten 200 ml Ausfluß werden verworfen; dann fängt man zunächst einen neutralen Ausfluß auf, der zunehmend sauer wird, und wäscht mit 200 ml Wasser. Man erhält 600 ml einer Lösung, die 152 g (0,6 Mol) Cholinbitartrat enthält.

Beispiel 2

Über eine Säule eines im Handel erhältlichen schwach sauren Kationenaustauscherharzes auf der Basis von Methacrylsäure und Divinylbenzol, gesättigt mit 0,6 Äquivalenten Cholin wie im Beispiel 1, läßt man eine Lösung von 126 g (0,6 Mol) Zitronensäuremonohydrat in 600 ml Wasser laufen. Es wird wie im Beispiel 1 verfahren und 600 ml einer Lösung gewonnen, die 177 g (0,6 Mol) Monocholincitrat (pH 4,2) enthält, das man konzentriert und trocknet.

Beispiel 3

Über eine Säule des im Beispiel 2 genannten Harzes, wie im Beispiel 1 mit 0,6 Äquivalenten Cholin gesättigt, läßt man 1440 ml einer Lösung, die 190 g (0,36MoI) Calciumglucoheptonat · 2 H2O . (Molekulargewicht 526,3) enthält, in einer Menge von 400 ml je Stunde laufen und wäscht dann das Harz mit 400 ml Wasser. Der Ausfluß wird in drei Fraktionen aufgefangen; die ersten 200 ml, bestehend aus Wasser, werden verworfen. Dann gewinnt man 1370 ml chloridfreie Cholinglucoheptonatlösung, dann 300 ml einer Lösung, die aus einer Mischung von Cholinglucoheptonat und Calciumglucoheptonat besteht. Dieser letzte Teil wird im Kreislauf geführt. Die Lösung des Cholinglucoheptonats wird konzentriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 116 g wasserfreies Produkt.

B e i s ρ i e 1 4

Über eine 1-Liter-Säule eines im Handel erhältlichen schwach basischen Anionenaustauscherharzes vom Polyamintyp auf der Basis von Acrylsäure und Divinylbenzol, das zuvor in die Bicarbonatform umgewandelt wird, läßt man 2700 ml einer 0,25 N-Cholinchloridlösung, die 94,2 g Cholinchlorid enthält, in einer Menge von 2 Liter je Stunde laufen. Die ersten 300 ml des. Ausflusses werden verworfen. Nach dem Durchlauf der Lösung wäscht man das Harz mit 500 ml Wasser; man gewinnt insgesamt 2,9 Liter Lösung mit 0,67 Mol Cholinbicarbonat und 100 ppm Chlorid. Man überführt dann die so erhaltene Lösung in . ein 5-Liter-Gefäß mit einem Glasfrittenboden für die Dispersion komprimierter Luft und einer Füllung von 180 ml eines im Handel erhältlichen schwach sauren Kationenaustauscherharzes auf der Basis von Acrylsäure und Divinylbenzol in der H+-Form. Die Abscheidung von Kohlendioxid beginnt sofort, und man hält das

Wirbelbett 4 Stunden lang aufrecht. Dann dekantiert man vom Harz und wäscht das Harz bis zum Verschwinden des Chlorids im Ausfluß. Die ausfließende Lösung enthält 0,060 Mol Cholinbicarbonat, das im Kreislauf geführt wird. Nach mehreren Durchgängen wird die an Aminen angereicherte unreine Lösung verworfen.

Bei der Umwandlung der H+-Form in die Cholin-Form quillt das Harz beträchtlich auf, und sein Volumen steigt von 180 auf 405 ml. Bei der Sättigung bindet es 0,61 Mol Cholin, was einer Bindungskapazität von 3,4 g-Äquivalent Cholin pro Liter Harz, bezogen auf die H+-Form, entspricht.

Um Cholinbitartrat herzustellen, löst man 90 g (0,6 Mol) 1-Weinsäure in 600 ml Wasser, läßt 400 ml der Lösung je Stunde über das Harz laufen und spült dann mit Wasser. Die ersten 200 ml werden verworfen; man erhält 600 ml einer Lösung, die 152 g (0,6MoI) Cholinbitartrat enthält.

Beispiel 5

Man führt die nach Beispiel 1 erhaltene Cholinbicarbonatlösung in 260 ml des im Beispiel 2 genannten Harzes (H+-Form) ein. Die Bindung des Cholins erfolgte gemäß Beispiel 1; man erhält eine Restlösung, die 0,06 Mol Cholinbicarbonat enthält, was einer Bindung von 0,60 Mol Cholin am Harz entspricht. Bei der Umwandlung erfährt das Harz eine bedeutende Volumensteigerung von etwa 84%. Seine Austauschka-

pazität bei der Sättigung beträgt 2,3 g-Äquivalent je Liter Harz, bezogen auf die H+-Form. Nach dem Waschen des Harzes läßt man eine Lösung von 126 g (0,6 Mol) Zitronensäuremonohydrat, gelöst in 600 ml Wasser, durchlaufen.

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 gewinnt man 600 ml Lösung, die 177 g (0,6 Mol) Monocholincitrat vom pH = 4,2 enthält, die konzentriert und getrocknet wird.

Beispiel 6

Auf eine l-Liter-SäuJe des im Beispiel 4 genannten schwach basischen Anionenaustauscherharzes, das zuvor in die Bicarbonat-Form umgewandelt wird, gibt man 4300 ml einer 0,2 N-Cholinchloridlösung, die 60 g Cholinchlorid enthält, in einer Menge von 2 Litern je Stunde und wäscht dann das Harz mit 500 ml Wasser. Man gewinnt insgesamt 4,5 Liter einer Lösung, die 0,85 Mol Cholinbicarbonat und 0,004 Mol Cholinchlorid enthält. Gibt man diese Lösung auf 300 ml des im Beispiel 4 genannten schwach sauren Kationenaustauscherharzes in der H+-Form, so ist die Bindung nach 2 Stunden vollständig; die überstehende Lösung enthält nur noch Spuren von Bicarbonat und das gesamte Cholinchlorid. Nach dem Waschen des Harzes gibt man die Lösung von 0,85 Mol (166,7 g) Gluconsäure in 800 ml Wasser hinzu. Beim Verfahren gemäß Beispiel 1 gewinnt man 800 ml einer Lösung, die 254 g Cholingluconat enthält.

709 607/442

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen organischer Säuren aus technischem Cholinchlorid unter Anwendung von Ionenaustauschern, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine Lösung des Cholinchlorids über einen stark basischen Anionenaustauscher in der OH-Form oder einen schwach basischen Anionenaustauscher in der Bicarbonatform leitet, aus der erhaltenen, nur schwach cholinchloridhaltigen Lösung der freien Cholinbase öder des Cholincarbonats das Cholin an einem schwach sauren Kationenaustauscher in der H+-Form bindet, diesen sodann frei von Chloridionen wäscht und das Cholinsalz durch Umsetzung mit der entsprechenden organischen Säure oder einem Erdalkalisalz derselben gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Erdalkalisalz das Calciumsalz der organischen Säure einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 0,05 bis 2 N, insbesondere