DE1212681B - Verfahren zur Gewinnung reiner, basische Stickstoffgruppen enthaltender Antibiotika,Alkaloide oder Hormone - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung reiner, basische Stickstoffgruppen enthaltender Antibiotika,Alkaloide oder HormoneInfo
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Description
DEUTSCHES
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Int. α.:
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Auslegetag;
C12d
Deutsche Kl.: 30 h -
1212 681
R 31848IV a/30 h
10. Januar 1962
17. Mm 1966
R 31848IV a/30 h
10. Januar 1962
17. Mm 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Reinigen von Antibiotika, Alkaloiden oder Hormonen,
welche stickstoffhaltige basisch? Gruppen und höhere. Molekulargewichte besitzen und deren Salze
mit niedermolekularen Säuren wasserlöslich, an Carboxylgruppen enthaltenden Kationaustauscherharzen
a.dsorbierbar sind.
Das Verfahren vermindert den Gehalt aq anorganischen
Salzen in wäßrigen Lösungen dieser Verbindungen und liefert reinere und konzentrierte
Lösungen derselben.
Die Anwendung von Kationaustauscherharzen, besonders von Carboxylgruppen enthaltenden, zur
Reinigung von pharmazeutischen Verbindungen, wie Streptomycin und ähnlichen Antibiotica, ist bekannt
und hat sich in weitestem Umfang eingeführt. Für diese Reinigungsverfahren sind Kationaustauscherharze
vom Sulfosäuretyp weniger geeignet, obwohl sie die antibiotische oder sonstige pharmazeutische
Verbindung aus seiner verdünnten wäßrigen Lösung adsorbieren. Diese Harze adsorbieren aber die zu
reinigenden Verbindungen so hartnäckig, daß zum Abspülen derselben von dem Harz erhebliche Mengen
Eluierungsflüssigkeit benötigt werden. In manchen Fällen ergeben sich dabei sogar Eluate, die noch verdünnter
als die Ausgangslösung vor der Behandlung mit dem Sulfonsäurekationaustauscherharz sind.
Eines der viel benutzten Verfahren zum Gewinnen und Reinigen pharmazeutischer Verbindungen, wie
Streptomycin, besteht darin, daß eine filtrierte Lösung des rohen Antibiotikums oder eine geklärte Fermentationsbrühe
mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Kationaustauscherharz in Form des Natrium- oder
Ammoniumsalzes in Berührung gebracht wird. Diese Arbeitsweise ist im einzelnen in der USA.-Patentschrift
2 541420 beschrieben, und auf die dortigen Angaben wird hierdurch Bezug genommen. Wegen der erheblichen
Größe des Moleküls der Antibiotika können jedoch nicht sämtliche Natrium- oder Ammoniumionen
am Austauscher durch Moleküle des Antibiotikums ersetzt werden, und so verbleiben die
Natrium- oder Ammoniumionen als solche am Austauscher oder werden durch andere anorganische
Ionen ersetzt, welche in der Rohlösung vorhanden sind. Das Antibiotikum wird vom Kationaustauscherharz
durch Behandlung mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
abgelöst. Bei dieser Eluierung des Antibiotikums werden aber auch die noch am Austauscher vor^
handenen anorganischen Kationen, einschließlich der Natrium- und Ammoniumionen, eluiert, und man
erhält eine Lösung des Antibiotikums, welche zwar Verfahren zur Gewinnung reiner, basische
Stiekstoffgruppen enthaltender Antibiotika,
Alkaloide oder Hormone
Stiekstoffgruppen enthaltender Antibiotika,
Alkaloide oder Hormone
Anmelder:
Rohm & Haas Company, Philadelphia, Pa.
(V. St A=)
Vertreter:
pr.-Ing. Dr. jur. H. Mediger, Patentanwalt,
München 9, Aggensteinstr. 13
Als Erfinder benannt:
Robert Kunin, Yardley, Pa. (V, St. A,)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v, Amerika vom 3. Februar 1961 (86 856)
merklich reiner als die Ausgangslösung, aber immer noch mit anorganischen Kationen verunreinigt ist.
Um das Antibiotikum in reiner Form zu erhalten, bedarf es daher nach der Adsorption am Kationenaustauscherharz
noch weiterer Operationen, beispielsweise einer Umkristallisation als Doppelsalz, einer
Behandlung mit besonderen Gemischen von Kationen- und Anionenaustauschern u, dgl. Die Einzelheiten solcher
zusätzlicher Reinigungsoperationen sind dem Fachmann geläufig.
Es wurde nun gefunden, daß sich diese mühsamen und zeitraubenden zusätzlichen Reinigungsoperationen
verringern oder vollständig vermeiden lassen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnungreiner,
basische Stickstoffgruppen enthaltender Antih biotika, Alkaloide oder Hormone, deren Molekulargewicht
sich im allgemeinen in der Größenordnung von 250 bis 2000 bewegen, aus den rohen, verdünnten
Lösungen ihrer Salze von niedrigmolekularen Säuren durch Adsorption an ein Carboxylgruppen enthaltendes Kationenaustauscherharz und Elution des Adsorbats
mit den genannten Säuren, mit dem Kennzeichen, daß man das Adsorbat vor der Elution mit
den genannten niedermolekularen Säuren mit einer wäßrigen Lösung von Kohlendioxyd, vorzugsweise
unter erhöhtem Druck, eluiert.
609 538/359
3 4
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt Das Mindestmaß an Basizität, welches die zu
demnach die folgenden Stufen: behandelnde Verbindung besitzen muß, kann ver-
1. Behandeln einer unreinen, wäßrigen Lösung der f^eden sein. Sofern jedoch die Verbindung eine
organischen Base mit einem carboxylischen basische stickstoffhaltige Gruppe enthalt, wird sie
Kationenaustauscherharz in der Natrium- oder 5 von carboxyhschen Kationenaustauschern adsorbiert.
Ammoniumform, bis der Austauscher mit der £ie mmdest erforderhche Basmtat ist auch in gewissem
organischen Base gesättigt ist; J^11S v°? dem m Einzelfall benutzten carboxy-
lischen Kationenaustauschern abhangig, denn deren
2. Eluieren der anorganischen Kationen vom Azidität hängt von der jeweiligen Zusammensetzung
Kationenaustauscherharz durch Behandlung des- 10 des Austauschers ab. So besitzen beispielsweise die
selben mit einer wäßrigen Lösung von Kohlen- Von der Acrylsäure oder deren Derivaten abgeleiteten
dioxyd; carboxylischen Kationenaustauscher höhere Aziditäten
3. Eluieren der organischen Base vom Kationen- als <üe entsprechenden Methacrylate,
austauscher mit einer wäßrigen Lösung einer BMgQ ^^ g^ wdche nach dem Verfahren
Mineralsaure, 5 der Erfindung gereinigt werden können, sind beispiels-
4. Wiedergewinnen der praktisch reinen organischen weise:
Base aus der wäßrigen Lösung der Mineralsäure; Molekulargewicht
5. Überführen des Kationenaustauschers in die L Antibiotika
Natrium- oder Ammoniumf orm durch Behändem 20 Streptomycin 581,6
desselben mit einer wäßrigen Lösung eines alka- Neomycin
lischen Natrium- oder Ammoniumsalzes oder Kanamycin 484,5
von Natrium- oder Ammoniumhydroxyd. Tetracyclin 444,4
.-■■-- Oxytetracyclin
Alkalische Salze des Kaliums, Lithiums oder 25 Terramycin 496,5
Caesiums oder die entsprechenden Hydroxyde eignen Oleandomycin 529
sich ebenfalls zur Umwandlung der WasserstofForm Erythromycin 733,9
des carboxylischen Kationenaustauschers im Ver- Bacitracin etwa 1400
fahren der vorliegenden Erfindung, aber aus wirtschaft- Polymyxine .- etwa 1500
liehen Gründen sind die Salze oder Hydroxyde von 30
Natrium oder Ammonium vorzuziehen. Am Ionen- Alkoide
austauscher bekannte geeignete Spülungsoperationen 1. Opium-Gruppe
werden angewendet, wie entsprechend beschrieben. a) Morphin 285
Die bevorzugten Klassen von schwach sauren b) Codein 299
Kationenaustauschern für das Verfahren der Erfindung 35 c) Noscapin 413
sind diejenigen, bei denen die Kationenaustauscher- d) Papaverin 339
aktivität auf im Molekül vorhandenen Carboxyl- e) Thebain 311
gruppen beruht. Harze dieser Art sind allgemein o Taan„^„„„„„m^^Q
ti* j- TT j 1 1 .-1^T 1 n. TT z. 11 2. JBellaaonnagruppe
bekannt und im Handel erhaltlich. Ihre Herstellung ■>
Atrooin 289
ist im einzelnen in den USA.-Patentschriften 2 319 359, 40 Λ q„„_.„i "j'
im
2 333 754, 2 340 110 und 2 340 111 beschrieben. Auf b) ^P013·™11 · · ■;
*»
die dortigen Angaben wird Bezug genommen. Ein 3. Verschiedene Alkoide
besonders günstiges Carboxylharz wird hergestellt, a) Ergotamin 582
indem man in Suspension ein Mischpolymerisat aus t>) Chinin 324
Methacrylsäure und etwa 3 bis 10% Divinylbenzol 45 c) Procain 236
herstellt. Ein anderer empfehlenswerter carboxylischer d) Reserpin 609
Austauscher wird durch Mischpolymerisation von τττ nnmini;o
w .ti 1 j χ ^ ι ι j. -^ τν· · π. 1 j JU-L Hormone
Methyl- oder Athylacrylat mit Divinylbenzol und anschließender
Hydrolyse des Mischpolymerisats zur 1· Relaxin 1500
Bildung von Carboxylgruppen erhalten. 50
Die Stoffe, welche nach dem Verfahren der vor- Man sieht, daß eine große Zahl von chemisch
liegenden Erfindung gereinigt werden können, besitzen recht verschiedenen Verbindungen dem Verfahren
mehrere gemeinsame Kennzeichen. Sie enthalten der Erfindung zugänglich sind,
sämtlich mindestens eine basische stickstoffhaltige Wäßrige Lösungen von Kohlendioxyd für das
Gruppe und zeichnen sich durch verhältnismäßig 55 vorliegende Verfahren lassen sich herstellen, indem
hohe Molekulargewichte aus. Weiterhin sind ihre man Kohlensäuregas in destilliertes oder entionisiertes
Salze mit Säuren, und zwar insbesondere mit Säuren Wasser einleitet. Man kann aber auch feste Kohlenniederer Molekulargewichte, wie Chlorwasserstoff- säure mit solchem Wasser mischen,
säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Die Temperatur, bei welcher die Eluierung mit
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronen- 60 der wäßrigen Lösung von Kohlendioxyd ausgeführt
säure, Milchsäure, Weinsäure und Essigsäure, wasser- wird, ist nicht unbedingt kritisch. Da jedoch die
löslich. Löslichkeit von CO2 in Wasser mit steigender Tempe-
Die Molekulargewichte der für das Reinigungs- ratur abnimmt, empfehlen sich für die Eluierung
verfahren der Erfindung geeigneten Verbindungen Temperaturen von 15 bis 35, insbesondere 20 bis
können je nach der chemischen Zusammensetzung 65 300C, d.h. sogenannte Raumtemperaturen,
und der molekularen Konfiguration der einzelnen Man kann die wäßrigen Lösungen von CO2 bei
Verbindungen verschieden sein. Im allgemeinen be- Normaldruck anwenden und erzielt eine befriediwegen
sie sich zwischen 250 und 2000. gende Eluierung der anorganischen Kationen.
Man arbeitet jedoch schneller und wirksamer, wenn die CO2-Lösung unter einem positiven Druck
von CO2-GaS gehalten wird. CO2-Drücke von mehr
als 10 at bieten aber keine besonderen Vorteile mehr.
Das Verfahren der Erfindung kann ansatzweise oder halbkontinuierlich ausgeführt werden, wobei
das letztere bevorzugt ist.
In diesem Fall wird eine Säule mit carboxylischem Kationenaustauscherharz beschickt und mit Wasser
oder verdünnter Mineralsäure rückgespüj.t, um Staub und andere unerwünschte Verunreinigungen zu beseitigen;
dann führt man das Harz in die Natriumoder Ammoniumform über, indem man es mit einer
verdünnten wäßrigen Lösung eines alkalischen Natrium- oder Ammoniumsalzes oder von Natriumoder
Ammoniumhydroxyd regeneriert. Alle anhaftenden Reste von Regenerierungsmittel werden mit
entionisiertem Wasser weggespült. Die zu reinigende Lösung der organischen Verbindung wird dann der
Kolonne von oben nach unten oder von unten nach oben zugeführt und der Durchbruch der organischen
Verbindungen in gewissen Abständen durch Probeentnahme aus dem Ablauf beobachtet. Etwaige noch
in der Säule verbleibende Reste der organischen Verbindung werden mit entionisiertem Wasser fortgespült,
und dann leitet man eine wäßrige Lösung von CO2 von oben nach unten oder von unten nach
oben durch das Harzbett. Sobald alle anorganischen Ionen eluiert sind, wird das Harzbett mit entionisiertem
Wasser gespült, und man leitet eine verdünnte Lösung von ChlorwasserstofFsäure hindurch,
um die organische Verbindung zu eluieren. Nach einer Spülung wird der Austauscher durch Behandlung
mit verdünnter Natriumlauge oder Ammoniumhydroxydlösung in die Natrium- bzw. Ammoniumform
rückgeführt.
Noch höher konzentrierte Lösungen der organischen Verbindungen werden erhalten, indem man
zwei oder mehrere carboxylische Austauscherbetten in Reihe anwendet. Mit einem solchem System läßt
sich die erste Säule bis zur Sättigung und nicht nur gerade bis zum Durchbruch mit der organischen
Verbindung beladen. Was an organischer Verbindung nach dem Durchbruch und vor der Sättigung des
ersten Bettes abfließt, wird von dem zweiten Bett vom carboxylischen Kationenaustausch^ adsorbiert.
Die Regenerierungs- und Spüloperationen sind die gleichen wie beim Arbeiten mit einer einzigen Kolonne.
ίο Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen
der Erfindung, die sich jedoch im Rahmen des Erfindungsprinzips in viele Richtungen
variieren lassen.
Soweit nicht anders angegeben, sind die Teile Gewichtsteile und die Temperaturen Celsiusgrade.
Soweit nicht anders angegeben, sind die Teile Gewichtsteile und die Temperaturen Celsiusgrade.
Man beschickt eine graduierte 50-ccm-Bürette mit 25 ecm AMBERLITE IRC-50® in der Natriumform,
ao feucht, und führt eine 4 g/l enthaltende Lösung des Antibiotikums oder Alkaloids mit einer Geschwindigkeit
von 7,571/27000 ecm in der Minute zu. Die
Beladung des Harzes ist vollständig, sobald zwei Tropfen des Ablaufes mit einem Tropfen einer
Lösung von 0,2 g Phosphorwolframsäure in 10 ecm einen Niederschlag ergeben. Nun wird das Harzbett
mit dem Doppelten seines Volumens an entionisiertem Wasser gespült, um überschüssiges Salz zu entfernen.
Dann leitet man mit der oben angegebenen Geschwindigkeit das Fünfundzwanzigfache des Harzvolumens
an CO2-Wasser, hergestellt durch Auflösen
von fester Kohlensäure in entionisiertem Wasser, durch und prüft nach jedem einzelnen Volumen
auf Alkalität und Durchbruch der organischen Verbindung. Nach einer weiteren Wasserspülung eluiert
man das Harzbett mit 4%iger Salzsäure zur Entfernung des Antibiotikums. Nach einer Spülung führt
man das Harz durch Behandlung mit einer 4%igen Natronlauge in die Natriumform über. Das Ergebnis
zeigt die nachstehende Tabelle:
Organisches Salz
Am Harz
adsorbierte
adsorbierte
organische
Verbindung
Verbindung
Menge Na,
eluiert mit
CO2-Wasser
eluiert mit
CO2-Wasser
Organische
Verbindung
mit CO2
eluiert
Aschegehalt des Eluats
ohne
CO,-Elution
CO,-Elution
mit
CO2-Elution
CO2-Elution
Streptomycinsulfat
Neomycinsulfat ..
Chininsulfat
Neomycinsulfat ..
Chininsulfat
5,6
2,2
2,2
2,2
2,2
0,51
0,64
0,61
0,64
0,61
0,0
0,0
0,0
8,4
22,5
21,5
22,5
21,5
Dies beweist, daß keine der geprüften organischen Verbindungen während der Behandlung mit der
CO2-Lösung irgendwie eluiert wird, während ausweislich
der Werte für den Aschegehalt die CO2-Eluierung die Asche höchst wirksam beseitigt.
Zwei Säulen, von denen jede mit 20 g AMBER-LITE IRC-50® beschickt sind, werden durch Durchleiten
von 500 ecm 8%iger wäßriger Natriumlauge
für jede Säule und anschließendes Spülen mit 1000 ecm Wasser in die Natriumform übergeführt.
Dann leitet man durch jede Säule 251 einer geklärten und neutralisierten Fermentationsbrühe von Streptomycin.
Die eine Säule A wird mit 500 ecm Wasser und dann mit 1000 ecm eines mit CO2 unter einem
Druck von 5 at gesättigten Wassers gespült. Die andere Säule B wird nur mit 500 ecm Wasser gespült.
Anschließend eluiert man beide Säulen, indem man jeweils 400 ecm einer wäßrigen 1 η-Salzsäure durchleitet.
Das Eluat jeder Säule wird im Vakuum bei 25° C zur Trockne verdampft und analysiert. Der
Streptomycinrückstand von der Säule A hat eine Reinheit von 99 %>
derjenige von Säule B nur eine solche von 80%·
g B e i s ρ i e 1 III
Man arbeitet nach der Methode von Beispiel II unter Anwendung eines hydrolysierten Mischpolymerisats
aus Methylacrylat und 6% Divinylbenzol
als Katiqnenaustauscher und erhält vergleichbare
Resultate.
Claims (4)
1. Verfahren zur Gewinnung reiner, basische Stickstoffgruppen enthaltender Antibiotika, Alkaloide
oder Hormpne mit Molekulargewichten in der Orößenqrdnung von 250 bis 2Ö00 aus den
rohen, verdünnten Lösungen ihrer Salze von. niedrigmolekularen Säuren durch Adsorptiop an
ein Carboxylgruppen enthaltendes Kationenaus,-tauschharz
und Elution des Adsprbats mit den genannten Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Adsprbät vor der Elutjon mit den genannten medermolekularen
Säuren mit einer wäßrigen Lösung von Kohlendioxyd, vorzugsweise unter erhöhtem Druck,
eluiert.
2. Verfahren nac.h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß, die Lösung vpn Kohle.ndiQxyd unter einem CQ2-DrUCk Y°ft 1 t>i§ !Oat gehalten
wif d.
3. Verfahren naph Anspriiph 1 oder 2, da4urch
gekenjizgichnet, daß zur s3äure,eluierung Chlprwasserstoffsäure,
Schwefej[§äure, §alpetsr§äurg oder
Phosphorsäure, genutzt wird,
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis % dadyr^h
gekennzeichflgt, #j? ^s cartjoxyliscber· Katipn.enäustäuscher
ejn Mischpplymeris'at aus Methac.ryigäure
u|}d 3 bjs iOVp-DiYiriylijenzol, vorzugsweise
in dej |S[atru}in.- o.d.gr A^momumform, vejrwen.(le.t
j
In Betracht gezogene Druckschriften:
ySA,-Patentgehrif1: Nr, 2 54142Q.
ySA,-Patentgehrif1: Nr, 2 54142Q.
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