DE1543397B1

DE1543397B1 - Zearalenon- und Zearalanon-oxime und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543397B1
Application number: DE19661543397
Authority: DE
Inventors: Hodge Edward B; Hidy Phil H; Wehrmeister Herbert L
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1965-02-15
Filing date: 1966-02-01
Publication date: 1971-08-05
Also published as: BE675971A; GB1107736A; US3239352A; IL25087A

Description

Die Erfindung betrifft Zearalenon- und Zearalanonoxime der allgemeinen Formel

RO

CH₃
O — CH

C = NOH

(CH₂ Verwendung der zu prüfenden Verbindungen lag in jedem Fall die durchschnittliche Tageszunahme bei etwa 0,60 Pfund und die Futterumwandlung in der Größenordnung von 600 kg/100 kg Gewichtszunahme. Die geprüften Oxime besitzen somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderung, jedoch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.

Die Zearalenon- und Zearalanonoxime der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt, daß man ein Zearalenon- oder Zearalanon der allgemeinen Formel

inderAdenRest—CH=CH-oder—CH₂-CH₂-bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es ist bekannt, Fleisch erzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilb- 15 östrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Men- 20 in der A und R die oben angegebene Bedeutung be-

O — CH- (CH₂)₃\

(CH₂J₃'

sehen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.

Es wurde gefunden, daß die Zearalenon- und Zearalanonoxime der obigen allgemeinen Formel bei Fleisch erzeugenden Tieren eine gute Wachstums-Steigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität der Oxime der obigen Formel weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei Fleisch erzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Oximen vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.

Nach dem in der oben angegebenen Literaturstelle beschriebenen Mäusegebärmuttertest wurde für die Verbindung des Beispiels 2 eine uterotrope Aktivität von 0,08% ermittelt, während die von Diäthylstilböstrol 100% betrug.

In Vergleichsversuchen wurden die wachstumssteigernden Eigenschaften geprüft. Hierbei wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe 12 mg Diäthylstilböstrol, einer zweiten Gruppe 12 mg Zearalenonoxim (Beispiel 2) und einer dritten Gruppe 12 mg Dimethylzearalanonoxim (Beispiel 1) in Form von Kügelchen subkutan in einem Ohr eines jeden Lammes eingepflanzt wurden. Die Lämmer wurden vor der subkutanen Verabreichung gewogen, und jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt.

Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund, und die Futterumwandlung lag bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei sitzen, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid oximiert.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Zearalanon erhält man beispielsweise durch katalytische Hydrierung von Zearalenon, das seinerseits aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830 erhalten wird. Die zu verwendenden methylierten Zearalanone und Zearalenone werden aus dem Zearalanon bzw. Zearalenon beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfat oder Diazomethan erhalten.

Die Zearalanon- und Zearalenonoxime der obigen allgemeinen Formel können den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenteral Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.

Beispiel 1

3,5 g Hydroxylammoniumchlorid wurden zu einer Lösung, bestehend aus 2,65 g Dimethylzearalanon, 50 ml Äthanol und 40 ml Pyridin, hinzugegeben. Die klare Lösung wurde dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf ein Volumen von 5 bis 10 ml eingedampft. Dann wurden der Mischung 25 ml Wasser zugegeben, die wäßrige Mischung wurde mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt getrocknet und hierauf zur Trockne eingedampft. Dabei wurden 2,99 g eines klebrigen weißen Stoffes erhalten, der aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol 1,2 g eines kristallinen Produktes vom F. 126 bis 128° C ergab. Durch Umkristallisation von 65 mg dieses Produktes aus wäßrigem Äthanol wurden 43 mg Dimethylzearalanonoxim vom F. 130 bis 132° C erhalten.

Gewichtsanalyse in % für C₂₀H₂₉NO₅: Berechnet ... C 66,10, H 8,04, N 3,85%; gefunden .... C 66,52, H 8,03, N 3,91%.

Beispiel 2

Zu 30 ml einer Lösung, die durch Auflösen von 0,7 g Hydroxylammoniumchlorid in 10 ml Wasser, Zugabe von 0,5 g Triäthanolamin und Verdünnung auf 100 ml mittels Äthanol zubereitet worden war, wurden 53 mg Zearalenon zugegeben, und das Ganze wurde 3 Stunden unter Rückfluß auf einem Wasserbad auf 70 bis 75⁰C erhitzt. Durch Verdünnung dieses

iGJMAL IMSPSCTED

Gemisches mit Wasser wurden zwei Kristallisationen erhalten, eine erste von 12,9 mg mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202° C und eine zweite von 19,9 mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203⁰C. Beide Kristallisate wurden vereinigt und aus einem Gemisch von 10 ml Äthanol und 20 ml Wasser umkristallisiert. Man erhielt 23 mg Zearalenonoxim vom F. 202,5 bis 205,5⁰C. Die weitere Umkristallisation aus einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 25 ml Wasser ergab das Zearalenonoxim vom F. 210 bis 211° C.

C-O-CH-(CH₂)JX

in der A den Rest

— CH = CH — oder — CH,

IO

Claims

Patentansprüche:

1. Zearalenon- und Zearalanonoxime der allgemeinen Formel

C = NOH

CH₂

²⁵

2. Verfahren zur Herstellung von Zearalanon- oder Zearalenonoximen der allgemeinen Formel

RO

CH,

C — O — CH- (CH₂J₃ \

C = NOH

in der A den Rest

— CH = CH — oder — CH₂ — CH₂ —

bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zearalanon oder Zearalenon der allgemeinen Formel

CH,

RO

C-O-(CH₂)₃-(CH₂)₃\

C = O

bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt.

in der A und R die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid oximiert.