DE1518121C - Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-mercapto-methyl-gamma-butyrolacton - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-mercapto-methyl-gamma-butyrolacton

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DE1518121C
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amino
butyrolactone
acid
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chloride
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English (en)
Inventor
Gaston Thorigny Seine & Marne; Heymes Rene Romainville Seine; Amiard (Frankreich):
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA

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Description

1 2
Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte sprechenden Alkalibase bildet, wobei man diese /x- Amino -mercaptomethyl -y-butyrolacton kann Reaktion in einem niederen Alkohol und unter insbesondere als Zwischenprodukt für die Synthese Rückfluß des Lösungsmittels durchführt,
der 7-Aminocephalosporansäure, des Cephalosporins d) Die Freisetzung der Aminfunktion des A-R1- oder deren Analogen dienen. Es sei beispielsweise 5 Amino-ß-Ra-carbonylthiomethyl-y-butyrolacauf die französische Patentschrift 1 288 362 hin- tons IV wird durch Einwirkung einer wassergewiesen, wo der Nutzen von Lactonprodukten freien anorganischen oder organischen Säure, dieser Struktur erläutert wird, ohne jedoch eine und insbesondere von wasserfreier Chlorwasser-Beschreibung solcher Produkte oder ein Verfahren stoffsäure, bewirkt,
zu deren Herstellung anzugeben. io e) Die Freisetzung der Mercaptanfunktion des
Das a.-Amino-mercaptomethyl-y-butyrolacton «-Amino-/?-R2-carbonylthiomethyl-y-butyro-
kann außerdem als Vulkanisationsbeschleuniger und lactons V wird durch Einwirkung einer wäßrigen
als Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden. Mineralsäure, insbesondere durch Einwirkung
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von wäßriger Salzsäure, bewirkt,
von a-Amino-ß-mercaptomethyl-y-butyrolacton ist 15 _ , , , _ . . , ■ ■' . „ ,
in dem Reaktionsschema zusammengefaßt. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
In diesem Schema sowie im folgenden bedeuten Das Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Ver-
R und R2 niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen fahrens, das a-Amino-ZJ-hydroxymethyl-y-butyro-
und R1 die Trityl-, 3,5-Dinitrobenzoyl-, Carbobenz- lacton I kann nach der Arbeitsweise von E. Galan-
oxy- oder Formylgruppe. 20 t a y und Mitarbeiter [J. Org. Chem., 28 (1963), S. 98]
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung erhalten werden,
von a- Amino -β- mercaptomethyl-y -butyrolacton " . .
besteht darin, daß man a-Amino-jS-hydroxymethyl- Beispiel
y-butyrolacton I mit einem Blockierungsmittel für Herstellung von <%-Amino-/?-mercaptomethyl-
die Aminogruppe dieser Verbindung umsetzt, das 25 y-butyrolacton (Hydrochlorid), VI
erhaltene a-Ri-Amino-ö-hydroxymethyl-y-butyro- „ . , ^ . . . „ , ,
lacton II, worin R1 die vorstehend aufgezeigte Bedeu- Stufe u A: «-Tntylamino-0-hydroxymethyl-
tung hat, der Einwirkung eines Sulfonsäurechlorids y-butyrolacton II (mit R1 = Tntyl)
der allgemeinen Formel RSO2Cl, worin R die vor- Man suspendiert in 100 ecm Chloroform 8,37 g
stehend aufgezeigte Bedeutung hat, unterwirft, auf 30 α -Amino -jS-hydroxymethyl -y-butyrolacton -hydro-
das so erhaltene SuIfonat III ein S-Alkalisalz einer chlorid I, kühlt auf etwa +100C und gibt 7 ecm
Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel MSCOR2, wasserfreies Triäthylamin zu.
worin M ein Alkaliatom bedeutet und R2 die vor- Man fügt dann 15 g Tritylchlorid (oder Triphenyl-
stehend angegebene Bedeutung hat, einwirken läßt, methanchlorid) und dann 7 ecm Triäthylamin zu
das gebildete a-R1-Amino-/3-R2-carbonylthiomethyl- 35 und rührt das Reaktionsgemisch während IV2 Stun-
y-butyrolacton IV der Einwirkung einer wasserfreien den, wobei man kühlt.
anorganischen oder organischen Säure unterwirft und Man extrahiert mit Wasser, trocknet die organische
das α-Amino-^-Ro-carbonylthiomethyl-y-butyro- Phase, saugt ab, wäscht mit Chloroform und ver-
lacton V erhält, das man der Einwirkung einer wäß- dampft zur Trockne. Man kristallisiert das erhaltene
rigen Mineralsäure unterwirft und das «-Amino- 40 Produkt aus Äther um und erhält 14 g «-Tritylamino-
jS-mercaptomethyl-y-butyrolacton VI isoliert. /3-hydroxymethyl-y-butyrolacton II (mit R1 —' Trityl)
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere vom F. = 180 bis 1820C.
dadurch bemerkenswert, daß man das <x-Rx-Amino- Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen
/S-Rü-carbonylthiomethyl-y-butyrolacton IV mit hohen Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Ausbeuten erhält, was umso unerwarteter ist, als das 45 Säuren unlöslich, in Alkohol und Äther sehr wenig
Molekül des «-Rj-Amino-^-iR-sulfonyloxymethyl)- löslich und in Chloroform löslich sind,
y-butyrolactons III auf der Stufe des Sulfonsäure- _
esters keinerlei Aktivierung zeigt. Aiaijse: 1«^-J/^«. XI0;
Das erfindungsgemäße Verfahren wird Vorzugs- Berechnet C 77,19, H 6,21, N 3,75%;
weise wie folgt durchgeführt: 50 gefunden ... C 77,1, H 6,4, N 3,9%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht
a) Die Blockierung der Aminogruppe des a-Amino- beschrieben.
/J-hydroxymethyl-y-butyrolactons I wird mit Hilfe Stufe B: «-Tritylamino-jS-mesyloxymethyl-
von Tritylchlond m Gegenwart einer organischen y.butyrolacton III (mit R = CH3 und R1 = Trityl) Base, wie beispielsweise Triäthylamin oder Pyn- 55
din, durchgeführt. Man löst in 100 ecm Pyridin 33,6 g a-Tritylamino-
b) Die Sulfonierung des κ-R1 -Amino-hydroxy- β-hydroxymethyl-y-butyrolacton II (mit R1 = Trityl), methyl-y-butyrolactons II durch Umsetzung mit rührt und kühlt auf O0C ab.
dem gewählten Sulfonsäurechlorid, insbesondere Man führt langsam 8,2 ecm Mesylchlorid ein und
mit dem Chlorid der Methansulfonsäure oder 60 rührt das Reaktionsgemisch während IV2 Stunden
der Toluolsulfonsäure, wird durchgeführt, indem bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre,
man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Dann gibt man Wasser zu, rührt noch mehrere
Base, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthyl- Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser, teigt den
amin, durchführt. Rückstand mit 50 ecm Methanol und dann mit
c) Man läßt auf das a-Ri-Aminö-^-iR-sulfonyloxy- 65 Äther an, trocknet und erhält 39 g a-Tritylaminomethy])-y-butyrolacton III Kalium- oder Na- /J-mesyloxymethyl-y-butyrolacton III (mit R = CH3 triumthioacetat einwirken, das mit in situ durch und R1 = Trityl) vom F. = 170 bis 175°C, das man, Umsetzung von Thioessigsäure mit der ent- so wie es ist, für die folgende Synthesestufe verwendet.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich, in Alkohol sehr wenig löslich, in Äther wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C25H25O5NS = 451,55.
Berechnet ... C 66,49, H 5,58, N 3,11, S 7,1%; . gefunden ... C 66,8, H 5,7, N 2,9, S 7,0%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C: a-Tritylamino-ß-acetylthiomethyly-butyrolacton IV (mit R1 = Trityl und R2 = CH3)
Man gibt bei Zimmertemperatur in 160 ecm Äthanol 36 ecm 2n-Kalilauge und 5 ecm wasserfreie Thioessigsäure und fügt dann 16,4 g a-Tritylamino-/3-mesyloxymethyl-y-butyrolacton III (mit R = CH3 und R1 = Trityl) und 80 ecm Äthoxyäthanol zu.
Man erhitzt das Reaktionsgemisch während einer Stunde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß, kühlt dann auf etwa 4O0C ab, gibt nach und nach 200 ecm Wasser zu und läßt bei Zimmertemperatur unter weiterem Rühren noch 15 Minuten stehen.
Man saugt ab, teigt den Rückstand mit Methanol an, trocknet und erhält 13 g «-Tritylamino-/3-acetylthiomethyl-y-butyrolacton IV (mit R1 = Trityl und R2= CH3) vom F. = 140 bis 142° C, das man, so wie es ist, für die folgende Synthesestufe verwendet.
Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Blättchen, die in Wasser unlöslich, in Alkohol und Äther wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C26H25O3NS = 431,53.
Berechnet ... C 72,36, H 5,84, N 3,25, S 7,43%; gefunden ... C 72,6, H 5,9, N 3,2, S 7,4%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D: <x-Amino-/3-acetylthiomethyly-butyrolacton V (mit R2 = CH3)
Man löst 8,62 g a-Tritylamino-ß-acetylthiomethyly-butyrolacton IV (mit R1 = Trityl und R2 — CH3) in 20 ecm Chloroform und gibt 40 ecm einer 2n-Lösung von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Methanol zu.
Man läßt das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen,ggibt 100 ecm Äther zu, kühlt, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet.
Man erhält 4,18 g des Hydrochlorids von «-Aminoß-acetylthiomethyl-y-butyrolacton V (mit R2 = CH3) vom F. = etwa 21O0C, das man, so wie es ist, für die folgende Synthesestufe verwendet.
Die Verwendung ergibt sich in Form von farblosen Blättchen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren sehr löslich, in Alkohol wenig löslich und in Äther und Chloroform unlöslich sind.
Analyse: C7H12O3NSCl = 225,7.
Berechnet:
C 37,25, H 5,36, N 6,21, S 14,21, Cl 15,71%; gefunden:
C 37,4, H 5,6, N 5,9, S 14,1, Cl 16,0%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe E: «-Amino-ß-mercaptomethyly-butyrolacton VI
Man löst 2,25 g des Hydrochlorids von a-AminojS-acetylthiomethyl-y-butyrolacton V (mit R2 = CH3) in 5 ecm Wasser und 5 ecm konzentrierter Salzsäure, erhitzt die erhaltene Lösung während 15 Minuten zum Rückfluß und verdampft dann im Vakuum zur Trockne.
ίο m Man extrahiert den. gebildeten Rückstand mit Äther, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Äthanol und Äther, trocknet und erhält nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther 1,62 g a-Amino-ß-mercaptomethyly-butyrolacton-hydrochlorid VI, · vom F. = etwa 210°C.
Das Produkt ist farblos, in Äther unlöslich, in Alkohol wenig löslich, in verdünnten wäßrigen Säuren löslich und in Wasser sehr löslich.
Analyse: C5H10O2NSCl = 183,66.
Berechnet:
C 32,7, H 5,49, N 7,62, S 17,46, Cl 19,3%;
gefunden:
C 33,0, H 5,6, N 7,4, S 17,2,. Cl 19,3%.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von a-AminojS-mercaptomethyl-y-butyrolacton VI, dadurch
· gekennzeichnet, daß man a-Amino-^-hy-' droxymethyl-y-butyrolacton I mit einem Bloickierungsmittel für die Aminogruppe dieser Verbindung umsetzt, das erhaltene «-R^Amino-/7-hydroxymethyl-y-butyrolacton II, worin R1 wie im folgenden eine Trityl-, 3,5-Dinitrobenzoyl-, Carbobenzoxy- oder Formylgruppe bedeutet, der Einwirkung eines SuIfonsäurechlorids der allgemeinen Formel R — SO2Cl, worin R eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, unterwirft, mit dem so erhaltenen Sulfonat III ein S-Alkalisalz einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel MSCOR2, worin M ein Alkaliatom bedeutet und R2 wie auch im folgenden eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, - umsetzt, das gebildete a-R^Amino-ß-R^carbonylthiomethyl-y-butyrolacton IV der Einwirkung einer wasserfreien anorganischen oder organischen Säure unterwirft, das a-Amino-jS-Ra-carbonylthiomethyly-butyrolacton V erhält, dieses der Einwirkung einer wäßrigen Mineralsäure unterwirft und das gesuchte α - Amino - /S -mercaptomethyl-y-butyrolacton VI isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe des .%-Amino-/S-hydroxymethyl-y-butyroIactons I durch Tritylierung mit Hilfe von Tritylchlorid und in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin, geschützt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonierung des A-R1- Amino - β - hydroxymethy 1 -γ- bu tyrolactons durch Umsetzung mit dem gewählten Sulfonsäurechlorid, wie Mesylchlorid oder Tosylchlorid, durchführt, indem man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, bewirkt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit dem Λ-Ri-Amino-
β-(R-sulfonyloxymethyl)-γ-butyrolacton III Kaliumthioacetat oder Natriumthioacetat umsetzt, das man in situ durch Umsetzung von Thioessigsäure mit der entsprechenden Alkalibase herstellt, wobei man diese Reaktion in einem niederen Alkohol und unter Rückfluß des Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet, daß man die Freisetzung der Aminogruppe des «-Rj-Amino-jS-Rj-carbonylthiomethyl- ίο y-butyrolactons IV durch Einwirkung einer wasserfreien anorganischen oder organischen Säure, insbesondere von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure, bewirkt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Freisetzung der. Mercaptangruppe des a-Amino-0-R.j-carbonylthiomethyl-y-butyrolactons V durch Einwirkung einer wäßrigen Mineralsäure, insbesondere durch Einwirkung von wäßriger Salzsäure, bewirkt.

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