DE1518112B1

DE1518112B1 - Verfahren zur Herstellung von niederen alpha-Aminocarbonsaeuren

Info

Publication number: DE1518112B1
Application number: DE19631518112
Authority: DE
Inventors: Williams Robert E
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1962-10-22
Filing date: 1963-10-18
Publication date: 1970-02-05
Also published as: NL299272A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von «-Aminocarbonsäuren, wobei eine niedere α-Chlor- oder a-Brom-alkylcarbonsäure mit Ammoniak in Gegenwart von- Formaldehyd umgesetzt wird.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen umfaßt die Bezeichnung »niederes Alkyl« gerad- und verzweigtkettige Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten «-Aminosäuren sind bekannte Verbindungen. Glycin, die einfachste α-Aminosäure, wird medizinisch als gastrisches Antacidum verwendet.

Die klassische Methode zur Herstellung der α-Aminosäuren besteht darin, daß man niedere a-Halogenalkylcarbonsäuren mit wäßrigem Ammoniak behandelt (P er kin und Duppa, Ann., 108 [1858], S. 106). Es wurde früher festgestellt, daß die Ausbeuten bei dieser Methode nur 10 bis 15% der theoretischen betrugen. Beispielsweise wurde bei der Herstellung von Glycin nach dieser Methode gefunden, daß die Hauptprodukte der Reaktion Iminodiessigsäure und Nitriltriessigsäure waren. Es sind beträchtliche Anstrengungen gemacht worden, um dieses klassische Verfahren abzuändern und zu verbessern, um die Ausbeuten zu erhöhen.

Die beste dieser verbesserten Methoden erfordert die Verwendung, verhältnismäßig teurer Ammoniumsalze, wie beispielsweise Ammoniumcarbonat, und zwar soviel wie 60 Mol Ammoniak je Mol der Halogen-Säure. Selbst dann ist die Ausbeute an reiner α-Aminosäure nur etwa 60 %, und die Kosten für die Wiedergewinnung des überschüssigen Ammoniaks sind untragbar.

Es ist ferner bekannt, Aminocarbonsäuren aus den entsprechenden Halogencarbonsäureestern durch Umsetzung mit Hexamethylentetramin und anschließende Verseifung der gebildeten Ester herzustellen (vgl. Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 11/2, 1958, S. 310, sowie Ber. d. dtsch. ehem. Ges., 54, 1921, S. 1531). Diese Literaturstellen geben aber keinen Hinweis auf das Verhalten der un-

R₂ veresterten Halogencarbonsäuren gegenüber Hexamethylentetramin.

Wenn es auch bekannt ist (a. a. O.), daß sich in saurer Lösung des Hexamethylentetramins das Gleichgewicht

[(N₄C₆H₁₂)H]' + 3H' + 6H₂O = 4NH₃ + 6CH₂O

einstellt, so liegt jedenfalls im Hexamethylentetramin

ίο das Molverhältnis von Ammoniak zu Formaldehyd bei 0,67:1,0, so daß diese Literaturstelle keinen Hinweis auf andere Molverhältnisse vermittelt.

Später wurde dann festgestellt (vgl. Z. physiolog. Chem., 283, S. 71 bis 73 (1948), daß eine Verbindung aus einem Mol a-Halogencarbonsäure und einem Mol Hexamethylentetramin nicht erhalten werden konnte. Es verhalten sich also die reinen Säuren und ihre Ester verschieden gegenüber Hexamethylentetramin.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von niederen a-Aminocarbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen außer dem Carboxylkohlenstoff aus den entsprechenden Halogencarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine niedere «-Chlor- oder a-Brom-alkylcarbonsäure mit Ammoniak und Formaldehyd in einem wäßrigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50⁰C umgesetzt wird, wobei das molare Verhältnis von Ammoniak zu dieser α-Chlor- bzw. a-Bromalkylcarbonsäure zwischen etwa 1:1 und etwa 6:1 liegt und das molare Verhältnis von Ammoniak zu Formaldehyd zwischen etwa 1,5:1 und etwa 3:1 liegt. Das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung bringt die wirtschaftlichen Vorteile mit sich, daß verhältnismäßig billige Ausgangsstoffe und ein niedriges Verhältnis von Ammoniak zu Halogensäure erforderlich sind und Ausbeuten von 70 bis 80 % reiner Aminosäure erhalten werden.

Das Verfahren der Erfindung wird jetzt beschrieben und kann wie folgt ausgeführt werden:

Die Darstellung von α-Aminosäuren gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Gleichung veranschaulicht:

R,

HCHO i

R₁-C—COOH+ NH₄OH > R₁-C-COOH

worin R₁ und R₂ Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und die

,R₁

-Gruppe

1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und X Chlor oder Brom bedeutet.

Die Ausgangsstoffe, die bei Ausführung des Verfahrens nach der Erfindung verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, die bequem im Handel zu erhalten sind.

Von den niederen a-Halogen-alkylcarbonsäuren, die als Ausgangsverbindungen bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendet werden können, wird Chloressigsäure für die Herstellung von Glycin, α-Brompropionsäure für die Herstellung von Alanin, α-Bromisovaleriansäure für die Herstellung von Valin, NH₂

α-Bromvaleriansäure für die Herstellung von Norvalin, a-Chlorisocapronsäure für die Herstellung von Leucin und a-Brom-ß-methyl-n-valeriansäure für die Herstellung von Isoleucin verwendet. Obgleich die α-Chlorsäuren im allgemeinen weniger reaktionsfähig sind als die a-Bromsäuren, werden sie bevorzugt, weil sie weniger kosten.

Bei Ausführung des Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung werden die niedere a-Halogen-alkylcarbonsäure, Ammoniak und Formaldehyd bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° C genügende Zeit umgesetzt, um sicher zu sein, daß die Reaktion vollständig ist. Erhöhte Temperaturen, die über 5O⁰C hinausgehen, führen zu einem mißfarbenen Produkt und müssen vermieden werden. Das molare Verhältnis von Ammoniak zu niederer a-Halogen-alkylcarbonsäure liegt zwischen 1:1 und etwa 6:1, wobei ein molares Verhältnis von 2:1 bis 4:1 bevorzugt wird. Das Reaktionsgemisch enthält etwa 1,5 bis 3 Mol

Ammoniak pro Mol Formaldehyd, wobei ein molares Verhältnis von 2:1 bevorzugt wird. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und der Anzahl der Kohlenstoffatome in der «-Halogensäure ab und reicht normalerweise bis zu etwa 40 Stunden. Die Reaktion wird in einem wäßrigen Medium ausgeführt.

Am Ende der Reaktion wird das Gemisch konzentriert, und die «-Aminosäure wird durch den Zusatz eines Lösungsmittels, in dem sie unlöslich ist, wie beispielsweise Methanol, Aceton, Äthanol u. dgl., kristallisiert. Der Formaldehyd kann aus der flüssigen Phase wiedergewonnen werden und bei folgenden Ansätzen verwendet werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine wäßrige Lösung von Formaldehyd zu der niederen a-Halogen-alkylcarbonsäure zugesetzt. Die anfallende Lösung wird dann unter Kühlen und Rühren zu einer wäßrigen Lösung von Ammoniak zugesetzt; sodann läßt man die Reaktion bis zu Ende laufen.

Die beste Art der Ausführung der Erfindung wird jetzt wie folgt beschrieben:

Beispiel 1

Es wird Formaldehyd (83 ml 37°/_oige wäßrige Lösung, 1 Mol) langsam unter Kühlen zu 94,5 g (1 Mol) Monochloressigsäure zugesetzt. Die Lösung wird dann unter Kühlen und Rühren zu 135 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxyd (2MoI) zugesetzt. Während des Zusatzes wird die Temperatur unter 10° C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet ist, wird das Reaktionsgemisch bei 3O⁰C 24 Stunden gerührt und dann unter Vakuum bei etwa 60° C auf ein Volumen von 200 ml konzentriert. Es wird Methanol (600 ml) zugesetzt, und nach Kühlen wird das abgeschiedene Glycin gewonnen. Das Glycin wird getrocknet und gewogen. Ausbeute: 53,8 g (72% der theoretischen).

Beispiel 2

40

Es wird das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 1,5 Mol Formaldehyd und 3 Mol Ammoniak verwendet werden. Die Ausbeute an Glycin ist 92 % der theoretischen bei einer Reaktionszeit von 4 Stunden bei 3O⁰C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man weißes kristallines Glycin mit einer Ausbeute von 80% der theoretischen,

Beispiel 3

Es wird das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 2 Mol Formaldehyd und 4 Mol Ammoniak verwendet werden. Die Ausbeute an Glycin ist 81,2% der theoretischen bei einer Reaktionszeit von 4 Stunden bei 30° C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man weißes kristallines Glycin mit einer Ausbeute von 76,6 % der theoretischen.

Das Verfahren nach der Erfindung zeichnet sich durch verbesserte Ausbeuten, einfache Handhabung und Verwendung billiger Stoffe und Vorrichtungen aus; so stellt es eine bemerkenswerte Verbesserung gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung von «-Aminosäuren dar. Der besondere Vorteil dieser Methode liegt in der Tatsache, daß hohe Ausbeuten bei niedrigen Verhältnissen von Ammoniak zu den niederen «-Halogen-alkylcarbonsäuren als Ausgangsmaterial erzielt werden. Das Verfahren nach der Erfindung ist besonders zur Herstellung der am meisten verwendeten Aminosäure, Glycin, geeignet.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von niederen «-Aminocarbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen außer dem CarboxylkohlenstofF, dadurch gekennzeichnet, daß eine niedere a-Chlor- oder «-Brom-alkylcarbonsäure mit Ammoniak und Formaldehyd in einem wäßrigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° C umgesetzt wird, wobei das molare Verhältnis von Ammoniak zu dieser «-Chlor- bzw. a-Bromalkylcarbonsäure zwischen etwa 1:1 und etwa 6 :1 hegt und das molare Verhältnis von Ammoniak zu Formaldehyd zwischen etwa 1,5:1 und etwa 3 :1 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem molaren Verhältnis von Ammoniak zu der niederen α-Chlor- oder a-Brom-alkylcarbonsäure zwischen 2:1 und 4:1 und bei einem molaren Verhältnis von Ammoniak zu Formaldehyd 2:1 arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Glycin, dadurch gekennzeichnet, daß Monochloressigsäure in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50⁰C mit Ammoniak und Formaldehyd im molaren Verhältnis von etwa 1 zu etwa 6 Mol Ammoniak pro Mol Monochloressigsäure und etwa 1,5 bis etwa 3 Mol Ammoniak pro Mol Formaldehyd umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Glycin, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung von Formaldehyd zu Monochloressigsäure zugesetzt wird, die erhaltene Lösung zu einer wäßrigen Lösung von Ammoniak zugesetzt wird und das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50° C gerührt wird, wobei das Gemisch etwa 1 bis 6 Mol Ammoniak pro MolMonochloressigsäure enthält und etwa 1,5 bis etwa 3 Mol Ammoniak pro Mol Formaldehyd.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Gemisch arbeitet, das 2 bis 4 Mol Ammoniak pro Mol Monochloressigsäure und 2 Mol Ammoniak pro Mol Formaldehyd enthält.