DE1239316B - Verfahren zur Herstellung von alpha-Aminohydroxamsaeuren - Google Patents

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

CO 7C

Deutsche Kl.: 12 q -13

Nummer: 1 239 316

Aktenzeichen: N 26326IV b/12 q

Anmeldetag: 5. März 1965

Auslegetag: 27. April 1967

Die Erfindung betrifft die Herstellung von a-Aminohydroxamsäuren aus a-Aminosäureestern und alkoholischen Lösungen von Hydroxylamin.

Die Hydroxamsäuren, vor allem die a-Aminohydroxamsäuren, haben große Bedeutung erlangt, da sie das Giftgas Isopropoxymethyl-phosphoryl-fluorid, welches das Nervensystem angreift, unwirksam machen. Außerdem kann aus a-Amino-y-brombutyrohydroxamsäure das auf das Zentralnervensystem wirkende l-Hydroxy-3-amino-pyrrolidon-2 durch Ringschluß hergestellt werden.

Nach J. Org. Chem., 11 (1946), S. 207, können Hydroxamsäuren hergestellt werden, indem man nacheinander eine Lösung von Hydroxylamin und Natriumäthylat, beide in absolutem Äthanol, einer Lösung des umzusetzenden Esters im gleichen Lösungsmittel zufügt. Die benötigte Hydroxylaminlösung gewinnt man, indem man das salzsaure Salz in absolutem Alkohol auflöst und unter Kühlen tropfenweise eine Natriumäthylatlösung zugibt, worauf das ausgefallene Natriumchlorid abnitriert wird. Bei Einwirkung der Hydroxylaminlösung auf den Ester bildet sich das Natriumsalz der Hydroxamsäure, das sich vom Reaktionsgemisch abscheidet und isoliert wird. Nach Auflösen dieses Salzes in Wasser und Ansäuern der Lösung gewinnt man die freie Hydroxamsäure.

Es wurde jedoch festgestellt, daß zwar im Falle der Verwendung aromatischer Carbonsäureesster als Ausgangsmaterial oft hohe Ausbeuten erhalten werden, daß aber die nach dem bekannten Verfahren erhaltenen Ausbeuten an Hydroxamsäuren im Falle von aliphatischen Estern selten über 60% liegen (siehe G. F. Endres und J. Epstein in J. Org. Chem., 24 [1959], S. 1497). Die Reaktion kann nicht etwa durch Erwärmen beschleunigt und vervollständigt werden, da sich Hydroxylamin hierbei leicht zersetzt.

Eine andere Möglichkeit zur Erhöhung der Ausbeute liegt in der Verwendung von Hydroxylaminlösungen möglichst hoher Konzentration. Die Konzentration läßt sich jedoch wegen der Instabilität und der Flüchtigkeit von Hydroxylamin nicht durch Eindampfen erhöhen. Beim Freisetzen von Hydroxylamin aus seinen in Wasser, Methanol u. ä. gelösten Salzen mittels Alkalihydroxyd bzw. Alkoholat werden Alkalisalze gebildet, die wegen ihrer geringen Löslichkeit abfiltriert werden müssen, womit ein zusätzlicher Arbeitsgang, bei welchem Hydroxylamin verlorengeht, erforderlich wird.

Es wurde nun gefunden, daß man a-Aminohydroxamsäuren in hoher Ausbeute dadurch herstel-Verfahren zur Herstellung
von a-Aminohydroxamsäuren

Anmelder:

N. V. Organon, Oss (Niederlande)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls

und Dr. E. v. Pechmann, Patentanwälte,

München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Willem Jacob van der Burg, Oss (Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Niederlande vom 6. März 1964 (6 402 255)

len kann, daß man einen α-Aminosäureester mit in absolutem Alkohol als Salz gelöstes und durch Alkalialkoholat in Freiheit gesetztes Hydroxylamin umsetzt, wobei man erfindungsgemäß als Alkoholat Lithiumalkoholat verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur unterhalb 20° C, insbesondere zwischen 0 und 5°C, durchführt.

Besonders geeignet erweist sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der a-Aminoy-brom-butyrohydroxamsäure.

Ganz allgemein verwendet man das Hydroxylamin vorzugsweise mit einem 50°/oigen Überschuß.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß man von einer Hydroxylaminlösung mit wesentlich höherer Konzentration ausgeht, bei deren Herstellung unter Verwendung von Lithiumalkoholat keine Filtration notwendig ist, da das gebildete Lithiumsalz in Lösung bleibt. Es wird vorzugsweise von einem wasserfreien, niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, ausgegangen, dem die zur Bildung von Lithiumalkoholat erforderliche Menge Lithium zugesetzt wird, worauf unter Kühlen ein Hydroxylaminsalz, z. B. das Hydrochlorid, eingetragen wird. Nach einiger Zeit ist das gesamte Salz gelöst und in das freie Hydroxylamin übergeführt. Hierbei sollte vorzugsweise bei einer Temperatur unter 20° C, insbesondere zwischen 0 und 5°C, gearbeitet werden, um eine Zersetzung zu vermeiden.

Durch die Anwendung der höher konzentrierten Hydroxylaminlösungen wird die Reaktion mit dem

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Ester verkürzt; außerdem haben die in der Hydroxylaminlösung vorhandenen Lithiumsalze auf die gebildete Hydroxamsäure eine aussalzende Wirkung, was von großem Vorteil ist, da diese in kristallisierter Form meist beständiger sind als in Lösung. Darüber hinaus lassen sich die Lithiumsalze wegen ihrer großen Löslichkeit in Alkohol und Äther leicht durch Auswaschen mit diesen von den gebildeten Hydroxamsäuren abtrennen. Folglich können Hydroxamsäuren nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in beträchtlich höheren Ausbeuten gewonnen werden als nach den bekannten Herstellungsverfahren.

Der α-Aminosäureester wird vorzugsweise als Salz, ζ. B. als salzsaures Salz, eingesetzt und in wasserfreiem Alkohol mit Lithiumalkoholat in den freien α-Aminosäureester übergeführt. Das hierbei gebildete Lithiumsalz bleibt in Lösung und hat auf die entstehende Hydroxamsäure eine aussalzende Wirkung. Dieser Lösung wird nun die konzentrierte Hydroxylaminlösung zugegeben und das Gemisch einige Tage bei niedrigen Temperaturen stehengelassen. Es bildet sich ein Kristallkuchen, der abgesaugt und nacheinander mit Alkohol und Äther gewaschen wird. Nach dem Abtrennen des Kristallkuchens von der Mutterlauge kann aus dieser nach mehrtägigem Stehen nochmals eine kleine Menge Hydroxamsäure isoliert werden.

Als »-Aminosäureester, die auf diese Weise in die entsprechende Hydroxamsäure übergeführt werden können, seien beispielsweise die aktivierten Ester der α-Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Serin, Lysin, Phenylalanin, Histidin, Tryptophan und Prolin erwähnt.

Eine spezielle Anwendung findet dieses Verfahren für die Herstellung der ziemlich unbeständigen α-Amino-y-brom-butyrohydroxamsäure aus dem entsprechenden Ester, die nach bekannten Methoden nicht in guter Ausbeute gewonnen werden konnte, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch in einer Ausbeute von über 70% hergestellt werden kann.

Es wurde festgestellt, daß man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen an Reaktionskomponenten gute Ergebnisse, die besten Ausbeuten jedoch bei Verwendung eines Überschusses an Hydroxylamin, insbesondere bei einem Überschuß von etwa 50%, erhält. Außerdem empfiehlt es sich, bei Temperaturen zu arbeiten, bei denen weder das Hydroxylamin noch die Hydroxamsäure sich merklich zersetzen, d. h. vorzugsweise unterhalb 20° C, insbesondere bei 0 bis 5° C.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen einige Beispiele.

Beispiel 1

Herstellung von
a-Amino-y-brom-butyrohydroxamsäure

a) In eine Lösung von 7 g Lithium in 250 ml trockenem Methanol wurden 232,5 g a-Aminoy-brom-buttersäure-methylester · HCl eingebracht. Nachdem einige Zeit gerührt wurde, war das Salz vollständig aufgelöst und in die freie Aminosäure überführt. Parallel dazu wurde eine Hydroxylaminlösung in folgender Weise hergestellt:

7 g Lithium wurden in 250 ml trockenem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung von Lithiummethylat wurde auf 0° C gekühlt, daraufhin mit 70 g feinpulverisiertem Hydroxylamin · HCl versetzt und gerührt; nach einiger Zeit war die gesamte Substanz gelöst und in das freie Hydroxylamin überführt.

Diese Hydroxylaminlösung wurde nun zu der Aminosäurelösung zugegeben und das Reaktionsgemisch einige Tage bei 0 bis 5⁰C stehengelassen. Nach 4 Tagen wurde der ausgeschiedene Kristallkuchen abgesaugt, zerstoßen und 3mal mit je 20 ml kaltem Methanol und anschließend mit etwas Äther

ίο gewaschen. Es wurden 138 g Hydroxamsäure (70% der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt 117 bis 119° C. Nach 4 tägigem Stehen bei 0 bis 5° C wurden nochmals 4% Endprodukt aus der Mutterlauge isoliert, b) Es wurde festgestellt, daß unter den Reaktionsbedingungen von a), bei welchen äquimolare Mengen Ester und Hydroxylamin verwendet wurden, nach 8tägigem Stehen eine vollständige Umsetzung erreicht war. Die gleichen Umsetzungen wurden unter Anwendung eines 50%igen Überschusses an Hydroxylamin durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß diesmal in 5 Tagen eine vollständige Umwandlung stattgefunden hatte.

Beispiel 2
Herstellung von Alaninhydroxamsäure

10 g Lithium wurden in 350 ml trockenem Methanol gelöst. Die so gewonnene Lösung von Lithiummethylat wurde auf 2° C gekühlt und daraufhin 198,7 g Alaninmethylester · HCl zugegeben. Es wurde kurze Zeit gerührt, bis das Salz vollständig gelöst und in den Alaninmethylester übergeführt war. Daraufhin wurde eine Lösung von Hydroxylamin zugegeben, die durch Auflösen von 10 g Lithium in 350 ml trockenem Methanol und Zugabe von 100 g H₂NOH · HCl erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage bei einer Temperatur von 2° C stehengelassen. Der gebildete Kristallkuchen wurde dann abgesaugt, zerstoßen und 3mal mit je 24 ml kaltem Methanol und anschließend mit wenig Äther gewaschen. Man erhielt 117,3 g Alaninhydroxamsäure, das sind 79% der theoretischen Ausbeute; Schmelzpunkt 162^ C.

Beispiel 3

Auf analoge Weise wurden die Hydoxamsäuren von Valin und Leucin hergestellt; es wurde dabei von den salzsauren Salzen ihrer Methylester ausgegangen. Die entsprechenden Hydroxamsäuren wurden in einer Ausbeute von 78 % bzw. 80 % erhalten.

Schmelzpunkte:

Valinhydroxamsäure 190 bis 193° C

Leucinhydroxamsäure 171 bis 174° C

Beispiel 4

Auf analoge Weise wurde die Hydroxamsäure von Tryptophan aus dem salzsauren Salz ihres Äthylesters hergestellt. Nach einer Reaktionszeit von 8 Tagen wurde die Hydroxamsäure in einer Ausbeute von 77% erhalten.

Schmelzpunkt 160 bis 163⁰C.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von a-Aminohydroxamsäuren durch Umsetzen von a-Aminosäureestern mit in absolutem Alkohol als Salz

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gelöstes und durch Alkalialkoholat in Freiheit

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gegesetztes Hydroxylamin, dadurch gekenn- kennzeichnet, daß man das a-Amino-y-bromzeichnet, daß man als Alkalialkoholat Li- buttersäureester-hydrochlorid verwendet,
thiumalkoholat verwendet und die Umsetzung

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gebei einer Temperatur unterhalb 20° C, insbeson- 5 kennzeichnet, daß man das Hydroxylamin mit dere zwischen 0 und 5⁰C, durchführt. einem 5O°/oigen Überschuß verwendet.

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