DE1493954B1 - N-Methyl-glukammonium-salicylat - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
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- C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
- C07C65/10—Salicylic acid
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Description
der Magen-Darmschleimheit nach oraler Einführung untersucht. Als Kontrollpräparat wurde bei diesen
Untersuchungen Aspirin verwendet, welches unter identischen Bedingungen beobachtet wurde.
Absorptions-Untersuchungen
Es wurden die Blut-Salicylat-Spiegel in Kaninchen
bestimmt nach Einführung einer Testdosis der jeweiligen Salicylatverbindungen. Jede Verbindung wurde
oral einer getrennten Gruppe von drei Kaninchen ge-
IO geben, und zwar in einer Dosis, welche 50 mg Salicylat je kg Gewicht des Versuchstieres entsprach. Die Blutproben
wurden nach 0,5; 1; 2,5; 5 und 8 Stunden nach der Einnahme entnommen. Der Salicylatanteil in der
Blutprobe wurde chemisch nach der Methode von Brody, Udenfried und C ο b u r η ermittelt,
vgl. »Medical and Public Health Laboratory Methods« von Simmons&Gentzkow, erschienen bei Lea
und Feibiger, Philadelphia, PA. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle I aufgeführt.
| Kaninchen | Substanz | 0,5 | Salicylatspiegel, mg auf Hundert | Stunden | 5,0 | 8,0 |
| Nr. | 9,0 | 2,5 | 7,0 | 1,0 | ||
| Aspirin | 11,0 | 1,0 | 13,0 | 9,0 | 3,5 | |
| 1 | Aspirin | 12,0 | 18,0 | 7,5 | 3,5 | 1,5 |
| 2 | Aspirin | 10,5 | 14,0 | 13,5 | 7,0 | 1,5 |
| 3 | N-M-G-Salicylat*) | 11,0 | 17,0 | 9,5 | 7,0 | 2,0 |
| 4 | N-M-G-Salicylat*) | 7,5 | 16,5 | 7,5 | 5,5 | 2,5 |
| 5 | N-M-G-Salicylat*) | 18,0 | 13,5 | |||
| 6 | 15,5 | |||||
*) N-Methylglukammoniumsalicylat.
Aus den Angaben der Tabelle I kann geschlossen werden, daß N-Methylglukammoniumsalicylat die
gleiche Absorptionsgeschwindigkeit hat wie Aspirin. Es erreicht das Blut zu etwa der gleichen Zeit und in
etwa der gleichen Konzentration.
Magenreizungs-Untersuchungen
Der Einfluß von Aspirin und N-Methylglukammoniumsalicylat auf die Magenschleimhaut wurde in
Ratten untersucht. Jede Versuchssubstanz wurde in einer Gruppe von 20 männlichen Ratten, deren jede
etwa 140 g wog, untersucht. Die Ratten erhielten etwa 16 bis 24 Stunden vor der Behandlung keine Nahrung
mehr. Jede Ratte bekam die jeweilige Versuchsdroge, d. h. entweder Aspirin oder N-Methylglukammoniumsalicylat
durch orale Intubation bei einer Dosierung von 1 g je Kilogramm. 16 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere getötet und der Magen auf
blutige Stellen hin untersucht.
Es ergab sich, daß alle Ratten, die die Testdosis von 1 g Aspirin/kg Körpergewicht erhalten haben, Blutungen
der Magenschleimhaut zeigten, während von den Ratten, die eine äquivalente Dosis N-Methylglukammoniumsalicylat
erhielten, nur zwei Blut in der Nahrung an der Kardia des Magens ohne Blutpunkte
aufwiesen und eine Ratte einen Blutpunkt in der Kardia zeigte. In den übrigen Tieren konnten
keine Blutpunkte und kein Auftreten irgendwelcher Magenblutungen festgestellt werden.
Das aus der deutschen Patentschrift 812 670 bekannte Morpholinsalicylat hat eine stark ausgeprägte
Depotwirkung im Organismus. Es wird langsam aufgenommen und auch langsam wieder ausgeschieden.
Dies begegnet in vielen Anwendungsfällen erheblichen Bedenken. Methylglukammoniumsalicylat wird dagegen
wesentlich rascher aufgenommen und auch wieder rascher ausgeschieden, als Morpholinsalicylat.
Die Verträglichkeit von N-Methylglukammoniumsalicylat ist ausgezeichnet, und die Verbindung besitzt
nur geringe toxische Eigenschaften. Die Kationenhälfte wird praktisch ohne Begrenzung vertragen und verursacht
keine physiologischen Nebenwirkungen wie die älteren Salicylatdrogen. Der pH-Wert einer wäßrigen
Lösung von N-Methylglukammoniumsalicylat ist ungefähr neutral, so daß der pH-Wert einer 10%igen
wäßrigen Lösung der Verbindung bei pH 6,6 liegt, während er für eine l%ige wäßrige Lösung 6,47
beträgt.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von N-Methylglukammoniumsalicylat besteht darin, daß
man in an sich bekannter Weise N-Methyl-glukamin, N-Methyl-glukamin-karbonat oder N-Methyl-glukamin-bikarbonat
mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge Salicylsäure umsetzt oder daß man ein
Salz des N-Methyl-glukamins mit einer stöchiometrisch
äquivalenten Menge eines Metallsalzes der Salicylsäure in einem inerten Lösungsmittel, einem
flüssigen C1- bis C6-Alkanol oder deren Mischungen
umsetzt.
Bei der Umsetzung von N-Methylglukamin und
Salicylsäure arbeitet man insbesondere in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkanol mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unter leichter Erwärmung, um die Geschwindigkeit der Verbindungsbildung
zu beschleunigen. Nach einer halbstündigen Erwärmung bei Temperaturen nicht über
60° C kann man das N-Methylglikammoniumsalicylat
in hoher Reinheit durch Ausfällen mit Isopropyl-Alkohol und Kühlen erhalten. Die feste kristalline
Verbindung wird gefiltert, mit wenig kaltem Isopropyl-Alkohol gewaschen und getrocknet.
Metallsalze der Salicylsäure sind beispielsweise Natriumsalicylat, Kaliumsalicylat, Calciumsalicylat,
Magnesiumsalicylat, Aluminiumsalicylat, Bleisalicylat, Kupfersalicylat und Silbersalicylat.
Wenn die Reaktion die Verwendung eines unlöslichen Salicylatsalzes, wie beispielsweise von Bleisalicylat,
Kupfersalicylat, Aluminiumsalicylat und Silbersalicylat, betrifft, können 1 bis 5% Natriumhydroxyd,
ausgehend vom Gewicht der verwendeten metallischen Salicylate, den Reaktionsmischungen zugesetzt
werden.
Die Abtrennung des als Folge der doppelten Umsetzungsreaktion entstehenden anorganischen Salzes
wird durch die geeignete Wahl von Lösungsmitteln erreicht. So löst beispielsweise heißer Äthanol das
N-Methylglukaminsalicylat bevorzugt vor dem anorganischen
metallischen Salz. Weiterhin kann die selektive Lösbarkeit des anorganischen Salzes zur
Trennung der Reaktionsprodukte verwendet werden. So entsteht beispielsweise, wenn N-Methylglukaminsulfat
mit Calciumsalicylat zur Reaktion gebracht wird, Calciumsulfat neben dem N-Methylglukammoniumsalicylat.
Eine Trennung dieser beiden Verbindungen wird unter Verwendung von Wasser erreicht,
welches das N-Methylglukammoniumsalicylat
löst, das gebildete Calciumsulfat jedoch nicht löst.
Bei der Umsetzung von N-Methylglukaminkarbonat
oder -bikarbonat mit Salicylsäure, gegebenenfalls in wäßriger Lösung, entsteht Kohlendioxyd, die entweicht,
und der Rost besteht aus reinem N-Methylglukammoniumsalicylat.
Wenn N-Methylglukammoniumsalicylat in der Therapie verwendet werden soll, kann es in der Form von
Tabletten, Kapseln, granulierten oder flüssigen Zubereitungen oral oder als Zäpfchen rektal verabreicht
werden, wobei sich der Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,5 g pro Dosierungseinheit erstreckt. Tagesdosierungen
von 0,2 bis 12 g N-Methylglukammoniumsalicylat können in der Therapie durch Verabreichung
eines Vielfachen der Einheitsdosierung erreicht werden. Selbstverständlich hängen die Tagesdosierungen von
der klinischen Indikation sowie vom Bedarf des einzelnen Patienten ab. Die folgenden Beispiele sollen den
Rahmen der Erfindung erläutern.
In ein Glasreaktionsgefäß, das 60 ml Äthanol enthält, wird 27,6 g Salicylsäure und 39,05 g N-Methylglukamin
gegeben. Die Mischung wird unter Rühren leicht erwärmt, bis eine vollständige Lösung eingetreten
ist. Die Lösung wird dann unter Vakuum konzentriert, und man erhält einen viskosen Sirup, der zur Kristallisation
beiseite gestellt wird. Nach mehrtägigem Stehen wird die Kristallisation vollständig erfolgt sein; sie
kann aber auch durch Impfen mit einem Kristall des N-Methylglukammoniumsalicylats und Kühlen in
einem Eisbehälter beschleunigt werden. Das sich ergebende kristalline Produkt wird gefiltert, mit einer
kleinen Menge kaltem Äthanol ausgewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene kristalline Produkt ist N-Methylglukammoniumsalicylat
und schmilzt bei 1000C. Es ist in Wasser, Methanol, heißem Äthanol, kaltem
Isopropanol und Aceton unlöslich. N-Methylglukammoniumsalicylat besitzt die empirische Formel
C14H28O8N mit einem Molekulargewicht von 333,33.
Eine Analyse des Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffgehaltes
ergab in guter Übereinstimmung mit den berechneten theoretischen Werten:
Theoretisch:
Kohlenstoff 50,44%
Wasserstoff 6,96%
Stickstoff 4,20%
Gefunden:
Kohlenstoff 50,64%
Wasserstoff 7,09%
Stickstoff 4,16%
60 Das so erhaltene N-Methylglukammoniumsalicylat eignet sich für die Verarbeitung zu Tabletten, Körnern,
Kapseln, flüssigen oder Zäpfchenzubereitungen.
Zu 55,2 g in 180 ml Äthanol gelöster Salicylsäure wird 80,5 g N-Methylglukaminbikarbonat nach und
nach in kleinen Mengen zugegeben. Die Mischung wird während des gesamten Reaktionsverlaufes gerührt
und erwärmt, um das dabei entstehende Kohlendioxyd aus dem Lösungsmittel zu entfernen. Wenn
eine vollständige Lösung erfolgt ist und keine weitere Gasentwicklung auftritt, wird die Mischung in einem
Eisbehälter gekühlt und mit einem Kristall von N-Methylglukammoniumsalicylat geimpft, worauf das
Ganze zum Kristallisieren 14 bis 16 Stunden beiseite gestellt wird. Die Mischung wird dann gefiltert und
das feste Material mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete,
kristalline Salz ist N-Methylglukammoniumsalicylat und entspricht in jeder Weise demjenigen, das oben
bei Beispiel 1 erhalten wurde.
Zu 160,1 g Natriumsalicylat, das in 1 1 Wasser gelöst
ist, wird in kleinen Mengen nach und nach eine Lösung von 231,7 g N-Methylglukaminhydrochlorid,
das in 2 1 Wasser gelöst ist, zugegeben. Wenn das gesamte N-Methylglukaminhydrochlorid zugefügt worden
ist, wird die Mischung gerührt und dann unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Die
zurückbleibende feste Substanz besteht aus N-Methylglukammoniumsalicylat und Natriumchlorid.
Eine Trennung des N-Methylglukammoniumsalicylats wird durch Lösung der festen Substanz mit heißem,
wasserfreiem Isopropanol erzielt. Beim Kühlen des Isopropanolauszuges tritt eine Kristallisation des
N-Methylglukammoniumsalicylats auf, das im wesentlichen rein ist und in jeder Weise dem oben bei Beispiel
1 erhaltenen entspricht.
An Stelle von Äthanol oder Isopropanol oder Wasser, das bei Beispiel 1 bis 3 verwendet wird, können
entsprechende Mengen eines Stoffes aus der Gruppe der Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Wasser sowie Mischungen von diesen Stoffen verwendet werden.
An Stelle des Natriumsalicylats, das oben bei Beispiel 3 genannt wurde, kann in stöchiometrisch äquivalenten
Mengen ein Metallsalz der Salicylsäure aus der aus Kaliumsalicylat, Calciumsalicylat, Magnesiumsalicylat,
Aluminiumsalicylat, Bleisalicylat, Kupfersalicylat und Silbersalicylat bestehenden Gruppe
verwendet werden. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen, und das erhaltene Produkt ist
N-Methylglukammoniumsalicylat, das in jeder Weise dem bei Beispiel 1 erhaltenen entspricht.
An Stelle des N-Methylglukaminhydrochlorids bei
Beispiel 3 kann in stöchiometrisch äquivalenten Mengen eine aus der Gruppe von N-Methylglukamincarbonat,
N-Methylglukaminbicarbonat, N-Methylglukaminsulfat,
N - Methylglukaminhydrobromid, N-Methylglukaminhydrojodid und N-Methylgluk-
aminnitrat ausgewählte Verbindung verwendet werden. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen,
und das isolierte Produkt ist N-Methylglukammoniumsalicylat,
das in jeder Hinsicht dem bei Beispiel 1 erhaltenen Produkt entspricht.
Wenn man mit N-Methylglukammoniumsalicylat
eine therapeutische Wirkung erzielen will, kann es in Tabletten, Kapseln, Körnern oder in einer flüssigen
Aufbereitung oral zugeführt werden. Wenn eine orale Zuführung beim einzelnen Patienten nicht möglich
ist, dann kann die Verbindung auf rektalem Wege verabreicht werden.
Tabletten, Körner und Kapseln mit N-Methylglukammoniumsalicylat werden durch geeignete Behandlung
einer Granulierungsmischung in die gewünschte Enddosierungsform gebracht. Die Granulierungsmischung
wird durch Mischen von einem Teil N-Methylglukammoniumsalicylat mit einem Teil eines neutralen,
inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Kornstärke, Zucker oder Lactose und 0,1 Teilen
Kaolin bereitet. Nach inniger Mischung wird das Pulver mit Hilfe einer Granulierungslösung, wie beispielsweise
einer l%igen Akazienlösung oder l%igen Tragantgummilösung granuliert und durch ein Sieb
(Nr. 20) gegeben und getrocknet.
Wenn eine Verabreichung in Form von Tabletten gewünscht wird, dann werden 0,05 Teile Magnesiumstearat
der Granulierungsmischung zugefügt, und das Ganze wird unter Druck und Verwendung geeigneter
Stempel und Formen der richtigen Größe und Gestalt zu Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette 200 bis
1500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat enthält, wobei vorzugsweise eine Einheitsdosierung mit 500 mg
N-Methylglukammoniumsalicylat pro Tablette verwendet wird.
Wenn die Substanz in Form von Kapseln verabreicht werden soll, wird die Granulationsmischung in
gleicher Weise wie oben beschrieben bereitet und direkt in Gelatinekapseln geeigneter Form und Größe
eingefüllt, so daß jede Kapsel eine einheitliche Dosierung an N-Methylglukammoniumsalicylat von 200
bis 1500 mg pro Kapsel enthält.
Falls jedoch eine granulierte Dosierungsform zur Verabreichung bevorzugt wird, wird die in gleicher
Weise wie oben bereitete Granulierungsmischung mit einem Teil Zucker und 0,05 Teilen Sacharin gemischt,
und das Ganze wird mit einem 50%igen Äthanol-Wasser-Gemisch angefeuchtet und durch ein Sieb
(Nr. 8) gegeben, granuliert und an der Luft getrocknet. Die sich dabei ergebenden Körner werden in einer
Dosierung mit 1 bis 5 g pro Korn verabreicht, wobei die Konzentration von N-Methylglukammoniumsalicylat
0,2 bis 1,5 g beträgt.
Falls jedoch das N-Methylglukammoniumsalicylat in der Form einer flüssigen Aufbereitung zugeführt
werden soll, beträgt der Konzentrationsbereich von N-Methylglukammoniumsalicylat in der Lösung zwischen
0,2 und 1,5 g pro 5 cm3 der Lösung. Die Lösung kann durch Auflösen der berechneten Menge von
N-Methylglukammoniumsalicylat in einer geeigneten Lösungsmittelmenge oder durch Herstellung der aktiven
Verbindung direkt in dem Beibringungsmittel hergestellt werden. Das zuletzt genannte Verfahren
wird folgendermaßen ausgeführt:
In ein Glas-Reaktionsgefäß werden 91,2 g N-Methylglukammoniumsalicylat
und 64,68 g Salicylsäure gegeben, zu denen 200 cm3 Wasser und 125 cm3
einer 70%igen D-Sorbitollösung zugefügt werden. Diese Mischung wird gerührt, bis alle festen Reaktionsteilnehmer
in Lösung gegangen sind, und dann werden 100 ml eines einfachen Sirups zugegeben. Die
Mischung wird gerührt und bis zu 1 g einer Mischung aus einem Teil Natriumsacharin und 10 Teilen CaI-ciumcyklamat
zugefügt. Die zuzufügende Menge von der Mischung aus Sacharin und Cyklamat hängt von
dem angestrebten Süßegrad ab. Es wurde gefunden, daß die Menge optimal zwischen 750 mg und 1 g
dieser Mischung liegt. Die Gesamtmischung wird nun auf 60° C erwärmt und V2 Stunde gerührt, nach
dieser Zeit auf Raumtemperatur abgekühlt, gefiltert und dann mit destilliertem Wasser auf ein Volumen
von 500 cm3 aufgefüllt. Wenn man die Lösung färben will, kann man geeignete Mengen eines pharmazeutisch
geeigneten inerten Färbungsmittels verwenden. Die sich ergebende Lösung enthält 1,5 g N-Methylglukammoniumsalicylat
pro Einheitsdosierung von 5 cm3 (ein Teelöffel voll).
Zäpfchen aus N - Methylglukammoniumsalicylat können durch Mischen von 500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat
mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutischen Zäpfchen-Grundsubstanz, wie beispielsweise
Kakaobutter und den festen Polyoxyäthylenglukolen, die im Handel unter dem Namen
»Carbowaxe« bekannt sind oder Mischungen von den genannten Stoffen bereitet werden, so daß in der
Zäpfchen-Grundsubstanz 10 bis 50% aktive Substanz vorhanden sind. Nach innigem Mischen werden die
Zäpfchen in einer geeigneten Zäpfchenform hergestellt, so daß jedes Zäpfchen ein Gewicht von 2 bis 3 g besitzt
und 200 bis 1500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat pro Dosierungseinheit besitzt.
Unter bestimmten Bedingungen kann es wünschenswert sein, N-Methylglukammoniumsalicylat in flüssiger
Form durch intramuskuläre oder intravenöse Injektionen zu verabreichen. Dies kann durch Herstellung
einer Lösung von N-Methylglukammoniumsalicylat mit aseptischer Behandlung und Verpackung
in besonderen Glasampullen geschehen, damit die Sterilität sicher gewährleistet ist.
Hierfür werden 160,1g Natriumsalicylat in 21
Injektionswasser gelöst und 231,7 g N-Methylglukaminhydrochlorid
zugefügt. Die Mischung wird gerührt und bis zur vollständigen Lösung auf unter 60° C
erwärmt. Wenn die gesamte feste Substanz in Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und gefiltert. Das Volumen
wird auf genau 3333 ml aufgefüllt, um eine 10%ige Lösung von N-Methylglukammoniumsalicylat
zu ergeben. Das dabei als Nebenprodukt gebildete Natriumchlorid bleibt als inerte Substanz ohne physiologische
Wirkung in Lösung. Die gebildete Lösung wird dann durch Sterilporzellan bzw. Bakterienfilter
gefiltert und in 2-cm3-AmpulIen aus Glas (Type I) gefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen können auf
eine übliche Weise, beispielsweise durch Tyndalisierung oder im Autoklav bei 6,8 kg Druck 1 Stunde
lang sterilisiert werden.
Ein anderes Verfahren zur Bereitung der Ampullenlösung besteht darin, genügend N-Methylglukammoniumsalicylat
in Injektionswasser zu lösen, um eine 10%ige Lösung zu bilden, während aseptische
Verhältnisse aufrechterhalten werden. Die übrigen
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Verfahrensschritte, das Filtern, Sterilisieren und Verpacken sind die gleichen.
Die sterile Injektionslösung kann dann zur parenteralen Verabreichung einer genügenden Lösungsmenge verwendet werden, um eine Tagesgesamtdosierung
von 0,2 bis 12 g pro Tag zu erreichen. Der Konzentrationsbereich von N-Methylglukammoniumsalicylat
in der Injektionslösung liegt zwischen 0,2 und 1,5 g N-Methylglukammoniumsalicylat pro 2 cm3
Lösung.
Wenn man den Blutspiegel an Salicylationen erhöhen will, kann die Verabreichung in Form von
Tabletten, Kapseln, granulierten oder flüssigen Zubereitungen von N-Methylglukammoniumsalicylat mit
einer Tagesdosis von 0,2 bis 12 g der aktiven Verbindung erfolgen. Die kann leicht durch Verabreichung
einer Vielfachen der Dosierungseinheit mit jeweils 0,2 bis 1,5 g N-Methylglukammoniumsalicylat mehrere
Male am Tag erfolgen. Es wurde gefunden, daß die Verbindung leicht von dem Magen-Darm-Kanal absorbiert
wird und keine lokalen Magen-Darm-Beschwerden verursacht. Die Therapie mit diesem Heilmittel
kann über längere Zeiträume aufrechterhalten werden, was von dem Bedarf des Patienten abhängt,
ohne daß die Verträglichkeit des Mittels beeinträchtigt wird.
Claims (3)
1.N- Methyl - glukammonium - salicylat der Formel
H H OHH
H3C
HO-CH2-C- C—C— C-CH2-NH2
OH OH H OH
COO
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise N-Methylglukamin, N- Methyl -glukamin-karbonat oder
N-Methyl-glukamin-bikarbonat mit einer stöchiometrisch
äquivalenten Menge Salicylsäure umsetzt oder daß man ein Salz des N-Methyl-glukamins
mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines Metallsalzes der Salicylsäure in
einem inerten Lösungsmittel, einem flüssigen C1-bis
C6-Alkanol oder deren Mischungen umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch ein Trägermaterial und N-Methyl-glukammonium-salicylat.
Die Erfindung betrifft N-Methyl-glukammoniumsalicylat
der Formel
H H OH H
H3C OH
HO-CH2-C- C—C— C-CH2-NH2
OH OH H OH
COO
Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend N-Methylglukammonium-salicylat.
Für therapeutische Zwecke besteht bekanntlich ein Bedarf an einer Salicylatverbindung, welche keine
Magen-Darm-Beschwerden oder lokale Schleimhautreizungen, wie sie sich durch kolikartige Schmerzen
oder Blut im Stuhl zeigen, verursacht. Bei der weitverbreiteten Verwendung von Salicylaten für die Heilung
von rheumatischen Krankheiten treten für den behandelnden Arzt Schwierigkeiten bezüglich der
Verordnung von großen Mengen dieser Droge auf. Der Wunsch nach einer schnelleren Absorption ist
teilweise durch die Herstellung von wasserlöslichen Salzen, wie beispielsweise Natriumsalicylat oder Kaliumsalicylat,
gelöst worden; diese Salze haben jedoch den Nachteil, das Säuren-Basen-Gleichgewicht im
Blut sowie dessen Mineral-Ionen-Gleichgewicht zu
stören, sobald größere Mengen über längere Zeit zugeführt werden, wie es bei der Therapie von diesen
chronischen rheumatischen Krankheiten häufig der Fall ist. Weiterhin ist die Verabreichung von Natriumsalicylat
insbesondere bei solchen Patienten nicht angezeigt, bei denen eine Steroidbehandlung oder eine
gleichzeitige Herzkrankheit die Anwendung von natriumhaltigen Verbindungen unerwünscht erscheinen
läßt.
Ein Problem bei der Verwendung von Ammoniumderivaten, das sich auf die gesamte Klasse der Aminsalicylatverbindungen
erstreckt, ist deren hygroskopische Eigenschaft, welche die Verarbeitung dieser Verbindungen zu pharmazeutisch geeigneten Dosierungsformen
einschränkt. Die hygroskopischen Eigenschaften der Salze der Salicylsäure sind im allgemeinen
so stark, daß spezielle Verfahren bei der Herstellung von festen Dosierungsformen angewendet
werden müssen, und daher wird es oft in Form der freien Säure verwendet. Da aber die reine Salicylsäure
wegen ihrer gewebeangreifenden Eigenschaften nicht ohne weiteres verabreicht werden kann, wird die
acetylierte Form verwendet, die jedoch in wäßriger Lösung nicht stabil ist.
Ein zur Erreichung des gewünschten therapeutischen Effektes wesentlicher Faktor ist die Absorption
des Salicylate im Blutstrom. Je schneller der untere effektive, therapeutische Schwellenwert im Blutspiegel
erreicht wird, um so schneller erfolgt das Einsetzen des gewünschten pharmakologischen Effektes. In
ähnlicher Weise ist auch die erreichte analgetische Wirkung um so größer, je höher der erreichte Blutspiegel
ist. Während aber die Salicylsäure in Wasser i fast unlöslich ist, sind die Salze der Salicylsäure leichter
löslich. Diese erhöhte Löslichkeit in wäßrigen -Lösungen ist jedoch ohne große positive Wirkung auf
den Blutspiegel an Salicylat-Ionen, weil bei den üblichen
basischen Salzen der Salicylsäure, die Magensäure ausreicht, um eine Umsetzung des Salzes zu
bewirken und die Salzbildung rückgängig zu machen. Daher ist es wünschenswert, ein lösliches Salz der
Salicylsäure zu besitzen, welches mit hoher Geschwindigkeit durch die Magensäure hindurch in den Blutstrom
übergeht und dabei weder zerfällt noch die Magen-Darm-Schleimhäute reizt.
Das nach der vorliegenden Erfindung hergestellte N-Methylglukammoniumsalicylat besitzt diese Eigenschaften,
die es für eine Therapie über einen längeren Zeitraum besonders geeignet machen. Seine Verabreichung
hat einen schnellen Anstieg des Blutspiegels an Salicylat-Ionen zur Folge und bewirkt zugleich
ein ziemlich schnelles Ansteigen der analgetischen Wirkung. N-Methylglukammoniumsalicylat zeigt
gleichzeitig bedeutende Vorteile gegenüber den zahlreichen bekannten Salicylaten, welche bisher für die
klinische Verwendung empfohlen wurden. Es ist in wäßriger Lösung stabiler als die üblicherweise verwendete,
acetylierte Salicylsäure (Aspirin), und es bewirkt keine Magen-Darm-Störungen, über die nach
Verordnung von Aspirin oder anderen Salicylatdrogen berichtet worden ist. N-Methylglukammoniumsalicylat
geht schnell in den Blutstrom über und stört weder das Säureh-Basen-Gleichgewicht im Blut noch
liefert es große Mengen von Natriumionen, welche den Wasserhaushalt der Gewebe beeinträchtigen.
N-Methylglukammonium-Salicylat ist ein weißes
kristallines Material, das bei 100° C schmilzt und unter normalen Lagerungsbedingungen stabil ist. Es
besitzt nicht die hygroskopischen Eigenschaften wie die anders substituierten Salze der Salicylsäure und
kann deshalb zu festen Dosierungsformen, welche sich für eine orale Verabreichung eignen, ohne besonders
aufwendige oder teure Herstellungsverfahren verarbeitet werden.
N-Methylglukammoniumsalicylat, das auch als N-Methylglikaminsalicylat bezeichnet wird, wurde in
Kaninchen hinsichtlich seiner Absorption und in Ratten hinsichtlich des Ausmaßes likaler Reizungen
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH48162 | 1962-01-17 | ||
| CH48162A CH407159A (de) | 1962-01-17 | 1962-01-17 | Verfahren zur Herstellung von neuem N-Methylglucaminsalicylat |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1493954B1 true DE1493954B1 (de) | 1972-06-08 |
| DE1493954C DE1493954C (de) | 1973-02-08 |
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3245469A1 (de) * | 1981-12-08 | 1983-07-21 | The Boots Co. Plc, Nottingham | N-methyl-d-glucaminsalz der (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propionsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| WO2016023963A1 (de) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Clariant International Ltd | Organische ammoniumsalze von anionischen pestiziden |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3245469A1 (de) * | 1981-12-08 | 1983-07-21 | The Boots Co. Plc, Nottingham | N-methyl-d-glucaminsalz der (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propionsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| WO2016023963A1 (de) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Clariant International Ltd | Organische ammoniumsalze von anionischen pestiziden |
Also Published As
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|---|---|
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| FI40721B (de) | 1969-01-31 |
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| SE302771B (de) | 1968-08-05 |
| CH407159A (de) | 1966-02-15 |
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