DE1493954B1

DE1493954B1 - N-Methyl-glukammonium-salicylat

Info

Publication number: DE1493954B1
Application number: DE19631493954
Authority: DE
Inventors: Hans Suter
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1962-01-17
Filing date: 1963-01-16
Publication date: 1972-06-08
Also published as: CH407159A; DK109148C; US3253990A; FI40721B; NL287824A; BE626944A; SE302771B; GB1028201A

Description

der Magen-Darmschleimheit nach oraler Einführung untersucht. Als Kontrollpräparat wurde bei diesen Untersuchungen Aspirin verwendet, welches unter identischen Bedingungen beobachtet wurde.

Absorptions-Untersuchungen

Es wurden die Blut-Salicylat-Spiegel in Kaninchen bestimmt nach Einführung einer Testdosis der jeweiligen Salicylatverbindungen. Jede Verbindung wurde oral einer getrennten Gruppe von drei Kaninchen ge-

IO geben, und zwar in einer Dosis, welche 50 mg Salicylat je kg Gewicht des Versuchstieres entsprach. Die Blutproben wurden nach 0,5; 1; 2,5; 5 und 8 Stunden nach der Einnahme entnommen. Der Salicylatanteil in der Blutprobe wurde chemisch nach der Methode von Brody, Udenfried und C ο b u r η ermittelt, vgl. »Medical and Public Health Laboratory Methods« von Simmons&Gentzkow, erschienen bei Lea und Feibiger, Philadelphia, PA. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Kaninchen	Substanz	0,5	Salicylatspiegel, mg auf Hundert	Stunden	5,0	8,0
Nr.		9,0		2,5	7,0	1,0
	Aspirin	11,0	1,0	13,0	9,0	3,5
1	Aspirin	12,0	18,0	7,5	3,5	1,5
2	Aspirin	10,5	14,0	13,5	7,0	1,5
3	N-M-G-Salicylat*)	11,0	17,0	9,5	7,0	2,0
4	N-M-G-Salicylat*)	7,5	16,5	7,5	5,5	2,5
5	N-M-G-Salicylat*)	18,0	13,5
6		15,5

*) N-Methylglukammoniumsalicylat.

Aus den Angaben der Tabelle I kann geschlossen werden, daß N-Methylglukammoniumsalicylat die gleiche Absorptionsgeschwindigkeit hat wie Aspirin. Es erreicht das Blut zu etwa der gleichen Zeit und in etwa der gleichen Konzentration.

Magenreizungs-Untersuchungen

Der Einfluß von Aspirin und N-Methylglukammoniumsalicylat auf die Magenschleimhaut wurde in Ratten untersucht. Jede Versuchssubstanz wurde in einer Gruppe von 20 männlichen Ratten, deren jede etwa 140 g wog, untersucht. Die Ratten erhielten etwa 16 bis 24 Stunden vor der Behandlung keine Nahrung mehr. Jede Ratte bekam die jeweilige Versuchsdroge, d. h. entweder Aspirin oder N-Methylglukammoniumsalicylat durch orale Intubation bei einer Dosierung von 1 g je Kilogramm. 16 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere getötet und der Magen auf blutige Stellen hin untersucht.

Es ergab sich, daß alle Ratten, die die Testdosis von 1 g Aspirin/kg Körpergewicht erhalten haben, Blutungen der Magenschleimhaut zeigten, während von den Ratten, die eine äquivalente Dosis N-Methylglukammoniumsalicylat erhielten, nur zwei Blut in der Nahrung an der Kardia des Magens ohne Blutpunkte aufwiesen und eine Ratte einen Blutpunkt in der Kardia zeigte. In den übrigen Tieren konnten keine Blutpunkte und kein Auftreten irgendwelcher Magenblutungen festgestellt werden.

Das aus der deutschen Patentschrift 812 670 bekannte Morpholinsalicylat hat eine stark ausgeprägte Depotwirkung im Organismus. Es wird langsam aufgenommen und auch langsam wieder ausgeschieden. Dies begegnet in vielen Anwendungsfällen erheblichen Bedenken. Methylglukammoniumsalicylat wird dagegen wesentlich rascher aufgenommen und auch wieder rascher ausgeschieden, als Morpholinsalicylat.

Die Verträglichkeit von N-Methylglukammoniumsalicylat ist ausgezeichnet, und die Verbindung besitzt nur geringe toxische Eigenschaften. Die Kationenhälfte wird praktisch ohne Begrenzung vertragen und verursacht keine physiologischen Nebenwirkungen wie die älteren Salicylatdrogen. Der pH-Wert einer wäßrigen Lösung von N-Methylglukammoniumsalicylat ist ungefähr neutral, so daß der pH-Wert einer 10%igen wäßrigen Lösung der Verbindung bei pH 6,6 liegt, während er für eine l%ige wäßrige Lösung 6,47 beträgt.

Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von N-Methylglukammoniumsalicylat besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise N-Methyl-glukamin, N-Methyl-glukamin-karbonat oder N-Methyl-glukamin-bikarbonat mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge Salicylsäure umsetzt oder daß man ein Salz des N-Methyl-glukamins mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines Metallsalzes der Salicylsäure in einem inerten Lösungsmittel, einem flüssigen C₁- bis C₆-Alkanol oder deren Mischungen umsetzt.

Bei der Umsetzung von N-Methylglukamin und Salicylsäure arbeitet man insbesondere in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unter leichter Erwärmung, um die Geschwindigkeit der Verbindungsbildung zu beschleunigen. Nach einer halbstündigen Erwärmung bei Temperaturen nicht über 60° C kann man das N-Methylglikammoniumsalicylat in hoher Reinheit durch Ausfällen mit Isopropyl-Alkohol und Kühlen erhalten. Die feste kristalline Verbindung wird gefiltert, mit wenig kaltem Isopropyl-Alkohol gewaschen und getrocknet.

Metallsalze der Salicylsäure sind beispielsweise Natriumsalicylat, Kaliumsalicylat, Calciumsalicylat, Magnesiumsalicylat, Aluminiumsalicylat, Bleisalicylat, Kupfersalicylat und Silbersalicylat.

Wenn die Reaktion die Verwendung eines unlöslichen Salicylatsalzes, wie beispielsweise von Bleisalicylat, Kupfersalicylat, Aluminiumsalicylat und Silbersalicylat, betrifft, können 1 bis 5% Natriumhydroxyd, ausgehend vom Gewicht der verwendeten metallischen Salicylate, den Reaktionsmischungen zugesetzt werden.

Die Abtrennung des als Folge der doppelten Umsetzungsreaktion entstehenden anorganischen Salzes

wird durch die geeignete Wahl von Lösungsmitteln erreicht. So löst beispielsweise heißer Äthanol das N-Methylglukaminsalicylat bevorzugt vor dem anorganischen metallischen Salz. Weiterhin kann die selektive Lösbarkeit des anorganischen Salzes zur Trennung der Reaktionsprodukte verwendet werden. So entsteht beispielsweise, wenn N-Methylglukaminsulfat mit Calciumsalicylat zur Reaktion gebracht wird, Calciumsulfat neben dem N-Methylglukammoniumsalicylat. Eine Trennung dieser beiden Verbindungen wird unter Verwendung von Wasser erreicht, welches das N-Methylglukammoniumsalicylat löst, das gebildete Calciumsulfat jedoch nicht löst.

Bei der Umsetzung von N-Methylglukaminkarbonat oder -bikarbonat mit Salicylsäure, gegebenenfalls in wäßriger Lösung, entsteht Kohlendioxyd, die entweicht, und der Rost besteht aus reinem N-Methylglukammoniumsalicylat.

Wenn N-Methylglukammoniumsalicylat in der Therapie verwendet werden soll, kann es in der Form von Tabletten, Kapseln, granulierten oder flüssigen Zubereitungen oral oder als Zäpfchen rektal verabreicht werden, wobei sich der Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,5 g pro Dosierungseinheit erstreckt. Tagesdosierungen von 0,2 bis 12 g N-Methylglukammoniumsalicylat können in der Therapie durch Verabreichung eines Vielfachen der Einheitsdosierung erreicht werden. Selbstverständlich hängen die Tagesdosierungen von der klinischen Indikation sowie vom Bedarf des einzelnen Patienten ab. Die folgenden Beispiele sollen den Rahmen der Erfindung erläutern.

Beispiel 1

In ein Glasreaktionsgefäß, das 60 ml Äthanol enthält, wird 27,6 g Salicylsäure und 39,05 g N-Methylglukamin gegeben. Die Mischung wird unter Rühren leicht erwärmt, bis eine vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird dann unter Vakuum konzentriert, und man erhält einen viskosen Sirup, der zur Kristallisation beiseite gestellt wird. Nach mehrtägigem Stehen wird die Kristallisation vollständig erfolgt sein; sie kann aber auch durch Impfen mit einem Kristall des N-Methylglukammoniumsalicylats und Kühlen in einem Eisbehälter beschleunigt werden. Das sich ergebende kristalline Produkt wird gefiltert, mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol ausgewaschen und getrocknet.

Das so erhaltene kristalline Produkt ist N-Methylglukammoniumsalicylat und schmilzt bei 100⁰C. Es ist in Wasser, Methanol, heißem Äthanol, kaltem Isopropanol und Aceton unlöslich. N-Methylglukammoniumsalicylat besitzt die empirische Formel C₁₄H₂₈O₈N mit einem Molekulargewicht von 333,33. Eine Analyse des Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffgehaltes ergab in guter Übereinstimmung mit den berechneten theoretischen Werten:

Theoretisch:

Kohlenstoff 50,44%

Wasserstoff 6,96%

Stickstoff 4,20%

Gefunden:

Kohlenstoff 50,64%

Wasserstoff 7,09%

Stickstoff 4,16%

60 Das so erhaltene N-Methylglukammoniumsalicylat eignet sich für die Verarbeitung zu Tabletten, Körnern, Kapseln, flüssigen oder Zäpfchenzubereitungen.

Beispiel 2

Zu 55,2 g in 180 ml Äthanol gelöster Salicylsäure wird 80,5 g N-Methylglukaminbikarbonat nach und nach in kleinen Mengen zugegeben. Die Mischung wird während des gesamten Reaktionsverlaufes gerührt und erwärmt, um das dabei entstehende Kohlendioxyd aus dem Lösungsmittel zu entfernen. Wenn eine vollständige Lösung erfolgt ist und keine weitere Gasentwicklung auftritt, wird die Mischung in einem Eisbehälter gekühlt und mit einem Kristall von N-Methylglukammoniumsalicylat geimpft, worauf das Ganze zum Kristallisieren 14 bis 16 Stunden beiseite gestellt wird. Die Mischung wird dann gefiltert und das feste Material mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete, kristalline Salz ist N-Methylglukammoniumsalicylat und entspricht in jeder Weise demjenigen, das oben bei Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 3

Zu 160,1 g Natriumsalicylat, das in 1 1 Wasser gelöst ist, wird in kleinen Mengen nach und nach eine Lösung von 231,7 g N-Methylglukaminhydrochlorid, das in 2 1 Wasser gelöst ist, zugegeben. Wenn das gesamte N-Methylglukaminhydrochlorid zugefügt worden ist, wird die Mischung gerührt und dann unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende feste Substanz besteht aus N-Methylglukammoniumsalicylat und Natriumchlorid. Eine Trennung des N-Methylglukammoniumsalicylats wird durch Lösung der festen Substanz mit heißem, wasserfreiem Isopropanol erzielt. Beim Kühlen des Isopropanolauszuges tritt eine Kristallisation des N-Methylglukammoniumsalicylats auf, das im wesentlichen rein ist und in jeder Weise dem oben bei Beispiel 1 erhaltenen entspricht.

Beispiel 4

An Stelle von Äthanol oder Isopropanol oder Wasser, das bei Beispiel 1 bis 3 verwendet wird, können entsprechende Mengen eines Stoffes aus der Gruppe der Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasser sowie Mischungen von diesen Stoffen verwendet werden.

Beispiel 5

An Stelle des Natriumsalicylats, das oben bei Beispiel 3 genannt wurde, kann in stöchiometrisch äquivalenten Mengen ein Metallsalz der Salicylsäure aus der aus Kaliumsalicylat, Calciumsalicylat, Magnesiumsalicylat, Aluminiumsalicylat, Bleisalicylat, Kupfersalicylat und Silbersalicylat bestehenden Gruppe verwendet werden. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen, und das erhaltene Produkt ist N-Methylglukammoniumsalicylat, das in jeder Weise dem bei Beispiel 1 erhaltenen entspricht.

Beispiel 6

An Stelle des N-Methylglukaminhydrochlorids bei Beispiel 3 kann in stöchiometrisch äquivalenten Mengen eine aus der Gruppe von N-Methylglukamincarbonat, N-Methylglukaminbicarbonat, N-Methylglukaminsulfat, N - Methylglukaminhydrobromid, N-Methylglukaminhydrojodid und N-Methylgluk-

aminnitrat ausgewählte Verbindung verwendet werden. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen, und das isolierte Produkt ist N-Methylglukammoniumsalicylat, das in jeder Hinsicht dem bei Beispiel 1 erhaltenen Produkt entspricht.

Beispiel 7

Wenn man mit N-Methylglukammoniumsalicylat eine therapeutische Wirkung erzielen will, kann es in Tabletten, Kapseln, Körnern oder in einer flüssigen Aufbereitung oral zugeführt werden. Wenn eine orale Zuführung beim einzelnen Patienten nicht möglich ist, dann kann die Verbindung auf rektalem Wege verabreicht werden.

Tabletten, Körner und Kapseln mit N-Methylglukammoniumsalicylat werden durch geeignete Behandlung einer Granulierungsmischung in die gewünschte Enddosierungsform gebracht. Die Granulierungsmischung wird durch Mischen von einem Teil N-Methylglukammoniumsalicylat mit einem Teil eines neutralen, inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Kornstärke, Zucker oder Lactose und 0,1 Teilen Kaolin bereitet. Nach inniger Mischung wird das Pulver mit Hilfe einer Granulierungslösung, wie beispielsweise einer l%igen Akazienlösung oder l%igen Tragantgummilösung granuliert und durch ein Sieb (Nr. 20) gegeben und getrocknet.

Wenn eine Verabreichung in Form von Tabletten gewünscht wird, dann werden 0,05 Teile Magnesiumstearat der Granulierungsmischung zugefügt, und das Ganze wird unter Druck und Verwendung geeigneter Stempel und Formen der richtigen Größe und Gestalt zu Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette 200 bis 1500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat enthält, wobei vorzugsweise eine Einheitsdosierung mit 500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat pro Tablette verwendet wird.

Wenn die Substanz in Form von Kapseln verabreicht werden soll, wird die Granulationsmischung in gleicher Weise wie oben beschrieben bereitet und direkt in Gelatinekapseln geeigneter Form und Größe eingefüllt, so daß jede Kapsel eine einheitliche Dosierung an N-Methylglukammoniumsalicylat von 200 bis 1500 mg pro Kapsel enthält.

Falls jedoch eine granulierte Dosierungsform zur Verabreichung bevorzugt wird, wird die in gleicher Weise wie oben bereitete Granulierungsmischung mit einem Teil Zucker und 0,05 Teilen Sacharin gemischt, und das Ganze wird mit einem 50%igen Äthanol-Wasser-Gemisch angefeuchtet und durch ein Sieb (Nr. 8) gegeben, granuliert und an der Luft getrocknet. Die sich dabei ergebenden Körner werden in einer Dosierung mit 1 bis 5 g pro Korn verabreicht, wobei die Konzentration von N-Methylglukammoniumsalicylat 0,2 bis 1,5 g beträgt.

Falls jedoch das N-Methylglukammoniumsalicylat in der Form einer flüssigen Aufbereitung zugeführt werden soll, beträgt der Konzentrationsbereich von N-Methylglukammoniumsalicylat in der Lösung zwischen 0,2 und 1,5 g pro 5 cm³ der Lösung. Die Lösung kann durch Auflösen der berechneten Menge von N-Methylglukammoniumsalicylat in einer geeigneten Lösungsmittelmenge oder durch Herstellung der aktiven Verbindung direkt in dem Beibringungsmittel hergestellt werden. Das zuletzt genannte Verfahren wird folgendermaßen ausgeführt:

In ein Glas-Reaktionsgefäß werden 91,2 g N-Methylglukammoniumsalicylat und 64,68 g Salicylsäure gegeben, zu denen 200 cm³ Wasser und 125 cm³ einer 70%igen D-Sorbitollösung zugefügt werden. Diese Mischung wird gerührt, bis alle festen Reaktionsteilnehmer in Lösung gegangen sind, und dann werden 100 ml eines einfachen Sirups zugegeben. Die Mischung wird gerührt und bis zu 1 g einer Mischung aus einem Teil Natriumsacharin und 10 Teilen CaI-ciumcyklamat zugefügt. Die zuzufügende Menge von der Mischung aus Sacharin und Cyklamat hängt von dem angestrebten Süßegrad ab. Es wurde gefunden, daß die Menge optimal zwischen 750 mg und 1 g dieser Mischung liegt. Die Gesamtmischung wird nun auf 60° C erwärmt und V₂ Stunde gerührt, nach dieser Zeit auf Raumtemperatur abgekühlt, gefiltert und dann mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 500 cm³ aufgefüllt. Wenn man die Lösung färben will, kann man geeignete Mengen eines pharmazeutisch geeigneten inerten Färbungsmittels verwenden. Die sich ergebende Lösung enthält 1,5 g N-Methylglukammoniumsalicylat pro Einheitsdosierung von 5 cm³ (ein Teelöffel voll).

Zäpfchen aus N - Methylglukammoniumsalicylat können durch Mischen von 500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutischen Zäpfchen-Grundsubstanz, wie beispielsweise Kakaobutter und den festen Polyoxyäthylenglukolen, die im Handel unter dem Namen »Carbowaxe« bekannt sind oder Mischungen von den genannten Stoffen bereitet werden, so daß in der Zäpfchen-Grundsubstanz 10 bis 50% aktive Substanz vorhanden sind. Nach innigem Mischen werden die Zäpfchen in einer geeigneten Zäpfchenform hergestellt, so daß jedes Zäpfchen ein Gewicht von 2 bis 3 g besitzt und 200 bis 1500 mg N-Methylglukammoniumsalicylat pro Dosierungseinheit besitzt.

Beispiel 8

Unter bestimmten Bedingungen kann es wünschenswert sein, N-Methylglukammoniumsalicylat in flüssiger Form durch intramuskuläre oder intravenöse Injektionen zu verabreichen. Dies kann durch Herstellung einer Lösung von N-Methylglukammoniumsalicylat mit aseptischer Behandlung und Verpackung in besonderen Glasampullen geschehen, damit die Sterilität sicher gewährleistet ist.

Hierfür werden 160,1g Natriumsalicylat in 21 Injektionswasser gelöst und 231,7 g N-Methylglukaminhydrochlorid zugefügt. Die Mischung wird gerührt und bis zur vollständigen Lösung auf unter 60° C erwärmt. Wenn die gesamte feste Substanz in Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und gefiltert. Das Volumen wird auf genau 3333 ml aufgefüllt, um eine 10%ige Lösung von N-Methylglukammoniumsalicylat zu ergeben. Das dabei als Nebenprodukt gebildete Natriumchlorid bleibt als inerte Substanz ohne physiologische Wirkung in Lösung. Die gebildete Lösung wird dann durch Sterilporzellan bzw. Bakterienfilter gefiltert und in 2-cm³-AmpulIen aus Glas (Type I) gefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen können auf eine übliche Weise, beispielsweise durch Tyndalisierung oder im Autoklav bei 6,8 kg Druck 1 Stunde lang sterilisiert werden.

Ein anderes Verfahren zur Bereitung der Ampullenlösung besteht darin, genügend N-Methylglukammoniumsalicylat in Injektionswasser zu lösen, um eine 10%ige Lösung zu bilden, während aseptische Verhältnisse aufrechterhalten werden. Die übrigen

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Verfahrensschritte, das Filtern, Sterilisieren und Verpacken sind die gleichen.

Die sterile Injektionslösung kann dann zur parenteralen Verabreichung einer genügenden Lösungsmenge verwendet werden, um eine Tagesgesamtdosierung von 0,2 bis 12 g pro Tag zu erreichen. Der Konzentrationsbereich von N-Methylglukammoniumsalicylat in der Injektionslösung liegt zwischen 0,2 und 1,5 g N-Methylglukammoniumsalicylat pro 2 cm³ Lösung.

Beispiel 9

Wenn man den Blutspiegel an Salicylationen erhöhen will, kann die Verabreichung in Form von

Tabletten, Kapseln, granulierten oder flüssigen Zubereitungen von N-Methylglukammoniumsalicylat mit einer Tagesdosis von 0,2 bis 12 g der aktiven Verbindung erfolgen. Die kann leicht durch Verabreichung einer Vielfachen der Dosierungseinheit mit jeweils 0,2 bis 1,5 g N-Methylglukammoniumsalicylat mehrere Male am Tag erfolgen. Es wurde gefunden, daß die Verbindung leicht von dem Magen-Darm-Kanal absorbiert wird und keine lokalen Magen-Darm-Beschwerden verursacht. Die Therapie mit diesem Heilmittel kann über längere Zeiträume aufrechterhalten werden, was von dem Bedarf des Patienten abhängt, ohne daß die Verträglichkeit des Mittels beeinträchtigt wird.

Claims

Patentansprüche:

1.N- Methyl - glukammonium - salicylat der Formel

H H OHH

H₃C

HO-CH₂-C- C—C— C-CH₂-NH₂

OH OH H OH

COO

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-Methylglukamin, N- Methyl -glukamin-karbonat oder N-Methyl-glukamin-bikarbonat mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge Salicylsäure umsetzt oder daß man ein Salz des N-Methyl-glukamins mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines Metallsalzes der Salicylsäure in einem inerten Lösungsmittel, einem flüssigen C₁-bis C₆-Alkanol oder deren Mischungen umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch ein Trägermaterial und N-Methyl-glukammonium-salicylat.

Die Erfindung betrifft N-Methyl-glukammoniumsalicylat der Formel

H H OH H

H₃C OH

HO-CH₂-C- C—C— C-CH₂-NH₂

OH OH H OH

COO

Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend N-Methylglukammonium-salicylat.

Für therapeutische Zwecke besteht bekanntlich ein Bedarf an einer Salicylatverbindung, welche keine Magen-Darm-Beschwerden oder lokale Schleimhautreizungen, wie sie sich durch kolikartige Schmerzen oder Blut im Stuhl zeigen, verursacht. Bei der weitverbreiteten Verwendung von Salicylaten für die Heilung von rheumatischen Krankheiten treten für den behandelnden Arzt Schwierigkeiten bezüglich der Verordnung von großen Mengen dieser Droge auf. Der Wunsch nach einer schnelleren Absorption ist teilweise durch die Herstellung von wasserlöslichen Salzen, wie beispielsweise Natriumsalicylat oder Kaliumsalicylat, gelöst worden; diese Salze haben jedoch den Nachteil, das Säuren-Basen-Gleichgewicht im Blut sowie dessen Mineral-Ionen-Gleichgewicht zu stören, sobald größere Mengen über längere Zeit zugeführt werden, wie es bei der Therapie von diesen chronischen rheumatischen Krankheiten häufig der Fall ist. Weiterhin ist die Verabreichung von Natriumsalicylat insbesondere bei solchen Patienten nicht angezeigt, bei denen eine Steroidbehandlung oder eine gleichzeitige Herzkrankheit die Anwendung von natriumhaltigen Verbindungen unerwünscht erscheinen läßt.

Ein Problem bei der Verwendung von Ammoniumderivaten, das sich auf die gesamte Klasse der Aminsalicylatverbindungen erstreckt, ist deren hygroskopische Eigenschaft, welche die Verarbeitung dieser Verbindungen zu pharmazeutisch geeigneten Dosierungsformen einschränkt. Die hygroskopischen Eigenschaften der Salze der Salicylsäure sind im allgemeinen so stark, daß spezielle Verfahren bei der Herstellung von festen Dosierungsformen angewendet werden müssen, und daher wird es oft in Form der freien Säure verwendet. Da aber die reine Salicylsäure wegen ihrer gewebeangreifenden Eigenschaften nicht ohne weiteres verabreicht werden kann, wird die acetylierte Form verwendet, die jedoch in wäßriger Lösung nicht stabil ist.

Ein zur Erreichung des gewünschten therapeutischen Effektes wesentlicher Faktor ist die Absorption des Salicylate im Blutstrom. Je schneller der untere effektive, therapeutische Schwellenwert im Blutspiegel erreicht wird, um so schneller erfolgt das Einsetzen des gewünschten pharmakologischen Effektes. In ähnlicher Weise ist auch die erreichte analgetische Wirkung um so größer, je höher der erreichte Blutspiegel ist. Während aber die Salicylsäure in Wasser i fast unlöslich ist, sind die Salze der Salicylsäure leichter löslich. Diese erhöhte Löslichkeit in wäßrigen -Lösungen ist jedoch ohne große positive Wirkung auf den Blutspiegel an Salicylat-Ionen, weil bei den üblichen basischen Salzen der Salicylsäure, die Magensäure ausreicht, um eine Umsetzung des Salzes zu bewirken und die Salzbildung rückgängig zu machen. Daher ist es wünschenswert, ein lösliches Salz der Salicylsäure zu besitzen, welches mit hoher Geschwindigkeit durch die Magensäure hindurch in den Blutstrom übergeht und dabei weder zerfällt noch die Magen-Darm-Schleimhäute reizt.

Das nach der vorliegenden Erfindung hergestellte N-Methylglukammoniumsalicylat besitzt diese Eigenschaften, die es für eine Therapie über einen längeren Zeitraum besonders geeignet machen. Seine Verabreichung hat einen schnellen Anstieg des Blutspiegels an Salicylat-Ionen zur Folge und bewirkt zugleich ein ziemlich schnelles Ansteigen der analgetischen Wirkung. N-Methylglukammoniumsalicylat zeigt gleichzeitig bedeutende Vorteile gegenüber den zahlreichen bekannten Salicylaten, welche bisher für die klinische Verwendung empfohlen wurden. Es ist in wäßriger Lösung stabiler als die üblicherweise verwendete, acetylierte Salicylsäure (Aspirin), und es bewirkt keine Magen-Darm-Störungen, über die nach

Verordnung von Aspirin oder anderen Salicylatdrogen berichtet worden ist. N-Methylglukammoniumsalicylat geht schnell in den Blutstrom über und stört weder das Säureh-Basen-Gleichgewicht im Blut noch liefert es große Mengen von Natriumionen, welche den Wasserhaushalt der Gewebe beeinträchtigen.

N-Methylglukammonium-Salicylat ist ein weißes kristallines Material, das bei 100° C schmilzt und unter normalen Lagerungsbedingungen stabil ist. Es besitzt nicht die hygroskopischen Eigenschaften wie die anders substituierten Salze der Salicylsäure und kann deshalb zu festen Dosierungsformen, welche sich für eine orale Verabreichung eignen, ohne besonders aufwendige oder teure Herstellungsverfahren verarbeitet werden.

N-Methylglukammoniumsalicylat, das auch als N-Methylglikaminsalicylat bezeichnet wird, wurde in Kaninchen hinsichtlich seiner Absorption und in Ratten hinsichtlich des Ausmaßes likaler Reizungen