DE1493177A1

DE1493177A1 - 1,2 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493177A1
Application number: DE19651493177
Authority: DE
Inventors: Neumann Dr Friedmund; Wiechert Dr Rudolf
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1965-11-09
Filing date: 1965-11-09
Publication date: 1969-06-04
Also published as: BE689480A; NL6615745A; FR6917M; BR6684420D0; SE323369B; CH490355A; DK119460B; GB1172698A; DE1493177C3; NL153209B; DE1493177B2; US3466371A; AT278262B

Description

l,2a-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft l,2oc-Methylensteroide der allgemeinen Formel

CH,

worin R Wasserstoff oder einen Aoylrest Und C|—7 eine einfache oder doppelte Kohlenstoffbindung bedeuten, und ein Verfahren zu
ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel

II

mit R in der oben angegebenen Bedeutung nach an sich bekannten
Methoden eine 4_f5-Doppelbindung und gewünschtenfalls gleichzeitig oder anschließend eine zueäteliohe 6,7-Doppelbindung einführt und je nach der letztlioh gewünschten Bedeutung von R eine freie 17a-Hydroxylgruppe im Primäpprodukt verestert oder einen 17a-Aoylrest verseift und die freigesetzte 17a-Hydroxylgruppe gewünechtenfalle erneut verestert. 909823/1U6

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Bevorzugt geeignete Acylreste sind die Säurereste mit insbesondere 1-11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise die der Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure u.a. Außerdem können diese Säurereste auch, in üblicher Weise substituiert sein.; beispielsweise genannt seien Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure, Oxyprqpionsäure u.a.

Zur Einführung einer 4,5-Doppelbindung ist beispielsweise Selendioxyd geeignet. Zweckmäßigerweise setzt man dem Reaktionsan— satz etwas Pyridin oder eine Säure, insbesondere Eisessig, hinzu und arbeitet in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in tert,-Butanol bei Siedetemperatur. Eine weitere Möglichkeit zur Dehydrierung gemäß dem vorliegenden Verfahren besteht in der Umsetzung des 5a-H-3-Ketons mit 2,3-Dichlor-5»6-dicyan-benzochinon. Je nach Menge des Dehydrierungsmittels, Reaktionsbedingungen und Reaktionsmilieu kann man partiell eine 4,5-Doppelbindung oder gleichzeitig auch eine 6,7-Doppelbindung einführen. Wenn man nur einen geringen Überschuß von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon anwendet und neutrale Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Aceton, Essigester usw. einsetzt, gelangt man zu den entsprechenden Δ -ungesättigten Verbindungen. Arbeitet man dagegen mit einem großen Überschuß an 2,3-Dichlor-5_t6-dicyan-benzochinon und möglicherweise noch in Gegenwart einer schwachen Säure wie p-Nitrophenol oder auch einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure, βο erhält man die entsprechenden Δ*· -ungesättigten Verbindungen. Ein Säurezusatz ist entbehrlich, sofern man längere Heaktionsaeiten • in Kauf nimmt. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 5 und

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Η93177 ■ '

43 etundon, Jc naoh verwendetem Lösungsmittel« 3evorBugte Re* aktionetomperaturtn dee beansprucht·ή\ Verfahrene sind jeweils ' die Siedetemperaturen der genannten Übeungemittel·

Il ebon der direkt on Dehydrierung eignet ei oh zur Einführung der 4,5-Doppelbindung lh beeonderem MaOe ein Mohrstufenverfahren. Danach stellt man Bunäohet naoh an eioh bekannten Methoden aus dem 1,Sa-Mothylen-3-keton öaß entepreohende 1,2a-Methylen- " Δ^-3-enolaoetat htr, beiepieleweise duroh Kochen mit Ieopropenyl-

■■·. -^1: ^*-,. - · · . ·■ .... acetat in Gegenwart Von p-Toluoleulfonsäure in beneolieoher*· Lösung, wobei eine freie 17α-Hydroxylgruppe teilweiee acetyiiert wird. Ansohlieflend lagert man an die A'-2)oppelbindung Chlor oder Brom an und spaltet aue der entstandenen l,2a-Methylen-4-halo-5-ketoν erbindung in Üblicher Weise Halogenwasseretoff ab. Das Ergebnis dieser Refekti^nefolge ist in der AlIo-Rθlhλ «ieu und überraeohend. Zur Halogenwaa3ere*affabB|iai*ufn5· erhitet man ' beispielsweise dae α-Halogenketon mit Öalaitusc:.&rbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid unter AuasohluQ von Lufieauerstoff und in Gegenwart eines inerten Sohutsgasee wie Stickstoff. Daran kann eich eine Dehydrierung zur Einführung einer eusätzliohen 6,7-Dop-, pelbindung ansohlieSen. Als Dehydrierungsmittel ist in diesem PalIo neben 2,5-Diohlor-5i6-dioyan-beneoohinon auoh Chloranil geeignet. Bei der Verwendung von Ohloranil kommen als Lösungsmittel beispielweise Dioxan und sek.- oder tert.-Alkohole in Frage.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. So besitzt beispielsweise 1,2α-Methylen-17α-hydroxy-pΓOgesteron-acetat (l) im Clauberg-Test bei peroroler Applikation an infantilen Kaninchen eine Aktivität, die alle bisher ale gestagen bekannten Verbindungen übertrifft (β. Tabelle). Q0

BADORiGINAL ⁰

Bei Substanz 1 wird die Schweliendosis (Mac Phail 1,5) noch bei einer Dosierung von 1 Ϋ tiberschritten, während der Sohwellenwert des nicht methylenierten ig-Nor-IYof-hydroxy-progeeteron-acetate (2) bei 100 t liegt. Das bedeutet, daß der Oyclopropanring eine überragende Wirkungssteigerung verursacht, die mindestens das Hundertfache der nicht methylenierten Verbindung 2 ausmacht.

TABELLE

Dosis
/

Substanz

ReI. Wirksamk bezogen auf· Mac Phail 17oC-Äthinyl-Werte testosteron-1

1,2Of-Me thylen-19-nor-A^-pregnen C-Ol^,20~dion-i7-acetat

- 0,1

0,003 0,001

2,9

2,1 2,1

(2) 19-Nor-^⁴-pregnen-17oC-ol-3,20-dion-17-acetat

1,0

2,5

⁶⁰

(3) 1,2cC-Methylen-6-chlor-/i'⁶-preg- 0,03 3,5

nadienr-17oC-ol-3,20-dion-17-acetat 9,L· ??

(4) ö-Chlor-A⁴"' -pregnadien-17oT-ol- 0,1 3,20-dion-17-acetat °>

UU

3,0

400

(5) 17cC-Äthinyl-19-nor-A⁴-androsten- 0,1 17ß-ol-3-on-acetat %^

1,7

-1,0

200

Außer der genannten überragenden gestagenen Aktivität besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch starke ovulationshemmende Wirksamkeit.

. 909823/ 1 U6 - 5 „,

^{; ;} BAD ORIGINAL·

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Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

A⁵-Pregnen-3ß,17oc,19-triol-20-on-17-aoetat (hergestellt gemäß U.S.-Patentschrift Nr. 3.065.228) wird in Gegenwart von PtO₂ in Eisessig hydriert. Im entstandenen 5a-Pregnan-3ß,17a,19-triol-20-on-17-aoetat vom Schmelzpunkt 231 - 233 ⁰O wird die 3-Hydroxygruppe naoh Oppenauer oxydiert und die 19-Hydroxygruppe verestert. Duroh Bromierung zu 2,y-Brom-5a-pregnan-17a,19-diol-3»20-dion-17fl9-diacetat und anschließende Dehydrobromierung erhält man A¹-5a-Pregnen-17a,19-diol-3,20-dion-17,19-diacetat vom Schmelzpunkt 157,5 - 159 ⁰C, das zwecks partieller Verseifung in 19-Stellung mit einem Anionenaustauscher in alkalischer Form behandelt wird. Das freie 19-01 wird mit Chrom (Vl)-oxyd in Wasser und Pyridin oxydiert und die erhaltene 10-Formylverladung durch Behandeln mit Alkali deformyliert. Man erhält so 19-Νογ-Δ -Sa-pregnen-^a-ol^^O-dion-^-aoetat vom Schmelzpunkt 181,5 - 184 ⁰O, das in 17-Stellung verseift und in 1,2-Stellung naoh Corey methyleniert wird. Das erhaltene 1,2a-Methylen-19-nor-5a-pregnan-17a-ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 220,5 - 222,5 ⁰C entspricht der allgemeinen Formel II mit R in der Bedeutung von Wasserstoff. Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der R den Rest einer, Carbonsäure bedeutet, kann die freie 17-Hydroxyverbindung mit der gewünschten Säure verestert werden. Das l,2a-Methylen-19-nor-5a-pregnan-17-ol-3,20-dion-17-capronat stellt ein öliges

909833/1146 ^AD ORlG₁NAL

P.904 / 19.6.lgii

Produkt dari l,2α-Methylen-19-nor-5α-pregnan-17α-ol-3t20-dion-17-acetat sohmilzt te± 229 - 231 ⁰C

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H93177 "-⁷" LiULiII:!

Beispiel 1

1,0 g l^a

oapronat werden in 50 ml abs. tert.-Butanol mit 300 mg Selendioxyd und 0,5 ml Eisessig 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es werden dann nochmals 300 mg Selendioxyd nachgegeben und weitere 24 Stunden erhitzt. Anschließend wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und nacheinander mit Kaliumhydrogencarbonatlösung, Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Eindampfen und Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,2a-Methylen-19-ηοΓ-Δ -pregnen-lTa-ol^^O-dion-lT-capronat als öl. UV: ε₂₄₀ = 12.Ϊ00 ·

Beispiel 2

800 mg l

capronat werden in 25 ml Dioxan mit 800 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natrium sulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Silicagel erhält man l,2a-Methylen-19-nor-Δ -pregnen-17a-ol^^O-UV: E₂₄₀ = 12.200

. P.904 / 19.6.1968. '

Beispiel 3

800 mg l^c

capronat werden in 25 ml Dioxan mit 1,4 g 2,3-Dichlor-5,6- · dicyan-benzochinon 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 wird l,2a-Methylen-19-nor-A^' pregnadien-17a-ol-3»20-dion-17-capronat als Öl erhalten. UV: e₂₈₀ = 19.300

Beispiel 4

345 mg l^a-Methylen-ig-nor-Soc-pregnan-^ct-ol^^O-dion-l?- aoetat werden in 11,5 ml abs. Benzol mit 2,3 ml abs. I'sopropenyl· acetat und 34,5 mg p-Toluolsulfoneäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Eb wird dann mit Benzol verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es werden nach dem Eindampfen zur Trockne 380 mg l,2ct-Methylen-19-nor-A -5ocpregnen-3,17a-diol-20-on-3,17-diacetat erhalten, die dann als Rohprodukt weiter umgesetzt werden.

380 mg l,2a-Methylen-19-nor-A^-5a-pregnen-3,17a-diol-20-on-3,17-diacetat werden in 15 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff mit 146,5 mg Brom in 3,8 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach Entfärbung der Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 410 mg 4jf-Brom-l, 2a-methylen-19-nor-5apregnan-17a-ol_r3,20-dion-17-acetat erhalten, die dann als Rohprodukt weiter umgesetzt werden.

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. 410 mg 4 -Brom-l_t2α-methylen-19-nor-5α-pregnan-17α-ol-3»20-dion-17-acetat, 215 mg Calciumcarbonat, 117 mg Lithiumbromid und 10 ml Dimethylformamid werden 5 Stunden unter einem Stickstoff strom bei 115 ⁰C gerührt. Es wird dann von den Salzen abfiltriert und in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Naoh der Aufreinigung über präparative DünnschichtChromatographie werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 120 mg. l,2a-Methylen-19-nor-Δ -pregnen-^a-ol^^O-dion-^-aeetat vom Schmelzpunkt 222 - 223 ⁰C erhalten.
UV: ε₂₄₀ β 12.300

Beispiel 5

850 mg l,2a-Methylen-19-nor-A⁴'-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-aoetat werden in 25 ml Dioxan mit 850 mg 2,3-Dichlor-5|6-dicyan-benzochinon 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man nach Chromatographie an Silicagel l,2oc-Methylen-19-nor-A^· pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 229t5 230,5 ⁰C (aus Essigester).
UV: ε₂₈₂ = 22.500

Beispiel 6

500 mg l,2a-Methylen-19-nor-A⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17- · acetat werden in 25 ml abs. tert.-Butanol mit 1 g Ohloranil 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird von ungelösten

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Anteilen abfiltriert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der ▼erbleibende Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit 5 #-iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an SiIioagel erhält man l,2a-Methylen-19-nor-A ■' -pregnadien-lTa-ol-3|20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 229,5 - 230,5 ⁰C (aus Eeeigester).
UV: ε₂₈₂ = 22.500

Beispiel 7

300 mg 1,2a-Methylen-19-nor-5oc-pregnan-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 20 ml abs. tert.-Butanol mit 90 ng Selendioxyd und 0,15 ml Eisessig, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt aufgearbeitet. Bs werden 290 mg rohes l,2a-Methylen-19-nor-

A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-aoetat erhalten. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Isopropyläther/ Methylenchlorid erhält man die reine Δ -Verbindung vom Schmelzpunkt 221 - 222,5 ⁰C, die mit der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 8

500 mg l,2a-Methylen-19-nor-A⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 31 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die lösung wird auf -10 bis -20 ⁰C abgekühlt, mit 3 ml 1 mol. Natriummethylatlösung versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

- 11 909823/1U6

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H93177 ■"' LL⁴JLL⁷Zi-L--

Nach Erwärmung auf 0 ⁰C wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und in Äther aufgenommen« Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft, und es hinterbleibt 1,2a-Methylen-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion.

Claims

P ft t β η t a η β ρ r ti ο h e

I.) l,2a*lfethjr}»nSteroide der allgemeinen formel

•f · WirlnfiR'fVaeeeretoff oder einen Aoylreet und g

·■■.. eine einfache oder doppelte Kohlen»toffblnduitf bedeuten,

2.)

OEpronat.

3.)

-pregnftdlen-17o-ol-3»20-dion-

17-oftprontt.

4·) If 8e«fC#thjrlen-19-nor-A*-pregnen-i7a*ol-3»20-dion-17-

5·)

BAD

-V-

P.904 / 19·β·1$6θ P 14 93 177r 2

6.) 1,2a-Methylen-19-ηοΓ-Δ -pregnen-17a-ol-3,20-dion.

7.) Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anepruoh 1-6.

8.) Verwendung von Wirkstoffen gemäß Anepruoh 1-6 zur Ge8tagentherapie,

9.) Verfahren wir HtTitellung von l,2a-Methylenateroiden allgemeinen Pormel

...OR

worin R Wasserstoff oder einen Aoylreat und eine einfache oder doppelte Kohlenetof fbindung bedeuten, dadurch gekennieiohnet, daß aairVerhindungen der allge- »•inen formel

II

909823/1148 BAD ORIGJNAl.

Vv.v'i . .Λ ti

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14931/7 ' " *^U ^93m· ²

JM

mit B in der oben angegebenen Bedeutung napn an sich bekannten Methoden eine 4,5-Doppelbindung unit gewünechtenfalls gleichzeitig oder anschließend tint iuelttliche 6,7-Doppelbindung einführt und je naoh der Ittfttlloh gewünsohten Bedeutung von R eine freie lt«»HydroJ$lgruppe im Frimärprodukt verestert oder einen 17a-Aoyloxyreet verseift und die freigesetzte 17a-Hydroxylgruppe gewünschtenfall β erneut verestert,

10.) Verfahren naoh Anspruch 9, dadurch gekennseichnet, dsJ man eine 4,5-Doppelbindung durch Dehydrierung alt 8tlendioxid in Gegenwart von llseseig einführt.

11.) Verfahren nach Anspruch 91 dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4,5-Doppelbindung durch Dehydrierung alt 2,3-Dichlor-3f6-l!ioyan-bensochlnon in neutralen Medium einführt.

1 \

12·) Verfahren nach Anspruch 9, daduroh gekennseiohnet, daß man eine 4,5-Doppelbindung über die entepreohende 4»Bi"üh verbindung mittels BroBwaaeerstoffabepaltung einführt«

13·) Verfahren naoh Anspruch 9, dadurch gekennaeichnet, daß man eine 4,5- und eine 6,7-Doppelbindung gleichseitig durch Dehydrierung alt einem Überschuß an 2,3-Diohlor-5»6-dicyanbenaochinon einführt.

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BAD ORIQffJÄL

1 ϊ·904 / 19.6.1968

143317V \

14·) Terfahrnn nach Anspruch 9» dadurch gekenne β lehnet, 6ft0 «fen eint rusätzliche 6,7-Doppelbindung duroh Dehydrierung ait Ohloranll einführt.

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BAD ORIGIf