DE1492502A1 - Bei Luftabschluss lagerfaehiger Klebstoff zum Verkleben von menschlichen und tierischen Geweben - Google Patents

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 13. Januar 1969 St/V

Yoshitorai Pharmaceutical Induetrieβ, Ltd., 1, Imabashi 4-chome, Higaehiku, Osaka (Japan)

Bei Luftabschluß lagerfähiger Klebstoff zum Verkleben von menschlichen und tierischen

Geweben

Sie Erfindung besieht sich auf bei Luftabschluß lagerfähige Klebstoffe «um Verkleben von menschlichen und tierischen Geweben·

Zahlreiche Bemühungen waren bisher auf die Entwicklung von idealen Klebstoffen gerichtet, die sich sum Überziehen und zur Verstärkung der Wand von intrakraniellen Aneurysmmn, die sich nicht abklemmen oder unterwinden lassen, eignen und dabei eine lebensgefährliche Hämorragie ohne Beeinträchtigung der Blutzufuhr zum Gehirn verhindern. Verschiedene Klebstoffe für diesen Zweck wurden bereits beschrieben, und zwar von Woodhall und Golden (Archives of Surgery, Vol. 66, S.587-592 (1953)), Button (British Medical Journal, Vol. II, 1956, S.585-586; Vol. II, 1959» S.597-602, Selverstone und Renis (Bulletin of Tufts-Hew England Medical Center, Vol. 4-, S .8-12 (1958)), Golden und Hanbery (Archives of Surgery, Vol.88,

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Neue Unterlagen (Art 7 81 Abe. 2 Nr. 1 Satz 3 dee Änderung*!·* ν. 4.9.19<?"

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S.974-979 (1958)) und anderen (Journal of Neurosurgery, Vol. 18, S.188-194 (1961); Surgical Forum, Vol. 11, S.403-404 (196O)); Journal of the Japanese Surgical Society, Vol. 61, S*882-884 (1960); Annale of Surgery, Vol. 152, S.648-659 (1960).

Sie beschriebenen Klebmittel sind jedoch noch nioht im größeren Umfang für klinische Fälle verwendet worden. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, daß sie beispielsweise an der feuchten Oberfläche von Aneurysmen schlecht haften, langsam härten, wasserdurchlässig sind und technische Schwierigkeiten bieten.

Klebstoffe für den genannten Zweck müssen verschiedene Voraussetzungen erfüllen: Sie müssen fest und schnell an der Gefäßwand haften, schnell einen ziemlich starken, wasserdichten und wasserbeständigen, geschmeidigen und elastischen Film bilden, ungiftig sein, wenig oder keine Gewebereaktion zeigen und sich einfach sterilisieren und aufbewahren lassen. Sehr wenige Klebstoffe erfüllen alle diese Forderungen, jedoch könnten auch Mittel, die eine oder zwei dieser Voraussetzungen nicht ganz erfüllen, für klinische Zwecke geeignet sein.

Ss wurde nun gefunden, daß ein Gemisch aus einem Dienpolymeren, einer CyanacryIsäureverbindung und einer Polyisocyanatverbindung in bestimmten Mengenverhältnissen den oben genannten Forderungen entspricht und einen Klebstoff von ausgezeichneter Haftfestigkeit, Haltbarkeit, Filmfestigkeit, Elastizität und Geschmeidigkeit darstellt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein bei Luftabschluß lagerfähiger Klebstoff zum Verkleben von menschlichen und tierischen Geweben, bestehend aus

a) einer Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung, bei der eine Cyangruppe an ein

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Kohlenstoffatom angelagert let, τοη den die Doppelbindung ausgeht,

b) einem Polymeren το« Sientyp und o) einer Pftylsoeyanatrerbindung

die in einem Lösungsmittel in Abwesenheit τοη Wasser bei einem GewlohtsTerh&ltnis der Bestandteile a) und b) τοη 1 : 0,7 - 1,8 und unter Verwendung einer Menge an PoIyisooyanatrerbindungen τοη über 0,3 ft der Gesamtreaktlonsbestandteile gelöst sind und gegebenenfalls einem Zusats an füllstoffen, Weichmachern, Stabilisatoren und/oder ähnlichen Mitteln.

Ils Dienpolymere eignen sioh Haturkautecb.uk, Butadien-Styrol-Mlsohpolymere, Butadien-Aorylnitril-Miscopolymere, Chloroprenpolymere, Isoprenpolymere, Isopren-Isobutylen-Misohpolymere usw. Ton den Dienpolymeren eignen sioh jedooh Tor allem Butadien-Aorylnitrll-Misohpolymere für die Zwecke der Erfindung, weil diese als ffitrilkautsohuelc bekannten Produkte:. infolge ihrer durch die Anwesenheit der Oyangruppe im Molekül bedingten hohen Polarität ausgeseiohnete Klebkraft aufweisen und sioh gemeinsam mit anderen Polymeren in organischen Lösungsmitteln lösen· Die litrilkauteohuke werden je nach ihrem Gehalt an Cyangruppen in drei Klassen eingeteilt* Sorten mit niedrigem, mittlerem und hohem Gehalt an einpolymerisiertem Aorylnitril. Geeignet sind alle Sorten, Jedooh sind die Typen mit 38 - 40 Jt einpolymerisiertem Acrylnitril für die Zweoke der Erfindung am Tortellhaftesten.

Zu den Verbindungen, die eine polymerieierbare Doppelblndung enthalten, und in denen eine Cyangruppe an/Kohlenstoff atom gebunden ist, das eine Doppelbindung aufweist, gehören u.a. Acrylnitril, Cyanaory!säuren, Cyanacrylsäureester, Cyanaorylnitril, Methacrylnitril, Cymnmethaorylsäure, Cyanmethaorylsäureester, Cyanmethacrylnitril

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usw. 7Ur die Zwecke der Erfindung eign+n eioh hiervon am besten die Cyanaorylsäureester, wie Methyl-a-oyaarylat und Ä'thyl-a-cyanacrylat,

Von den Polyisocyanatverbindungen können die leicht erhältlichen Diisocyanatverbindungen laid Triisooyanatverbindungen verwendet werden. Sie können zur aliphatischen oder aromatischen Reihe gehören. Genannt seien beispielsweise Tolylendiieocyanat, das Dimere von ToIylendiisooyanat, Naphthylendiisooyanat, das Reaktionsprodukt von Hexantriol und Tolylendiieocyanat, Triphenylurethan, Phenylendiisooyanat, Triphenylmethandiisooyanat, Hexamethylendiisocyanat usw. Biese Verbindungen können allein oder in Mischung verwendet werden.

Mit geringer werdendem Anteil des Dienpolymeren im Ver- ' gleich zu der die polymerisierbare Doppelbindung und eine' Cyangruppe enthaltenden Verbindung steigt das Fließvermögen, verschlechtert sich aber auch die Zugfestigkeit. Die Menge wird daher je nach dem vorgesehenen Zweck des Klebstoffs gewählt und beträgt im allgemeinen etwa 70 bis 180 Teile Dienpolymeres aif 100 Teile der letztgenannten Verbindung.

Die Polyisocyanatverbindung wird in einer solchen Menge verwendet, daß die Adhäsion durch Vernetzung der Dienverbindung erhöht und die Festigkeit des Filme gesteigert wird. Hierzu genügen im allgemeinen etwa 0,3 ^, vorteilhafter sind jedoch mehr als 3 1·% bezogen auf die gesamte Klebmasse.

Gemäß der Erfindung werden die oben genannten drei Bestandteile in einem Lösungsmittel homogen gelöst. Die Reihenfolge der Zugabe zum Lösungsmittel ist nicht entscheidend, jedoch ist es zur Erzielung einer homogenen Lösung im allgemeinen zweckmäßig, zuerst die Dienverbindung zu lösen und dann die beiden anderen Verbindungen

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- 5 zuzugeben.

Geeignete Lösungsmittel für die Zwecke der Erfindung sind beispielsweise Nitroparaffine, wie Nitromethan und Nitroäthan, Ketone, wie Aceton, Methyläthyliceton, ohlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, A'thandiohlorid, Chlorbenzol, Chlortoluol und Trichloräthylen, Essigsäureester, wie Methylacetat, Athylaeetat und Butylacetat, und Dimethylformamid. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder in Misohung verwendet werden. Besonders geeignet für die Zwecke der Erfindung sind Nitromethan, Trichloräthylen und Gemische von Nitromethan und Trichloräthylen, wobei vorteilhaft 3-4 Teile Nitromethan auf 1 Teil Trichloräthylen verwendet werden.

Wenn die Lösungsmittelmenge zu hoch ist, stellt sich die Klebkraft zu spät ein. Bei Verwendung einer zu geringen Lösungsmittelmenge ist die Bildung einer homogenen Lösung schwierig. Außerdem ist hierbei die Lösung infolge der zu hohen Viskosität nicht leicht aufzutragen. Die Lösungsmittelmenge wird daher zweokmäßig so gewählt, daß die Lösung homogen wird, sich gut handhaben und auftragen läßt und nicht zu spät "anzieht". Vorteilhaft wird das Lösungsmittel in einer solchen Menge verwendet, daß der Klebstoff eine 5-20 £ige Lösung dareteilt.

Nach Bedarf können den Klebstoffen Füllstoffe, wie Büß, Eisen-III-ozyd, Calciumsilikat, Titanoxyd u.dgl., Weichmacher, wie Dibutylphthalat, Dioetylphthalat, Tricresylphosphat, Tributozyäthylphosphat und verschiedene Ester, Stabilisatoren, wie Trimethyld!hydrochinon, Phenyl-ßnaphthylamin, p-Isopropoxydiphenylamin, Diphenyl^-phenylendiamin u.dgl., zugesetzt werden.

Da der gemäß der Erfindung hergestellte Klebstoff in Gegenwart von sehr geringen Wassermengen, z.B. Luftfeuchtigkeit, söhne11 unter Bildung steifer filme poly-

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merisiert, let da« Lösungsmittel In wasserfreier IOn zu verwenden. Bas gleiche gilt natürlich für die Bestandteile des Klebstoffs. Es ist zweckmäßig, während der Herstellung die Luft auszuschließen. Der auf diese Weise hergestellte Klebstoff kann bei Abfüllung in Gefäße, aus denen die Luft entfernt wird, s.S. in Ampullen o.dgl., lange Zeit aufbewahrt werden.

Der auf die infrage könnende Oberfläche aufgetragene Klebstoff polymerisiert leicht durch die Einwirkung der Luftfeuchtigkeit unter Bildung eines steifen Films ohne jede sonstige Behandlung, wie Erhitzen oder Druckanwendung, d.h. die Verklebung erfolgt selbsttätig.

Da der Klebstoff eine ausgezeichnete Klebkraft hat, der gebildete Polymerfilm sehr geschmeidig und elastisch ist und sich im Laufe der Zeit nur sehr wenig verändert, kann er für die verschiedensten Zwecke verwendet werden. Er eignet sich besonders für die Verklebung von leicht beweglichen Teilen oder für Verklebungen, die lange Zeit bestehen bleiben müssen. Es wird angenommen, daß die Isocyanatgruppe im Klebstoff mit dem Wasserstoffatom in der Amidgruppe von Protein Vernetzungsbrücken bildet und daduroh die starke Klebverbindung zustande kommt. Daher ist der erfindungegemäße Klebstoff sfchr wirksam für die Verklebung von aus Protein bestehenden Materialien, wie Leder, tierisohen und menschlichen öeweben u.dgl., und ganz besonders für die Verklebung von Operationsnähten, Schnittwunden, Verklebung und Verstärkung von Blutgefäßen und des Darms, Verstärkung von Vervennähten, für orthopädische Operationen, kosmetische Operationen usw.

Nachstehend werden einige Anwendungsbeispiele für den erfindungsgemäeen Klebstoff im Falle von intrakraniellen Aneurysmen, zur Schließung von Fisteln der Gehim-Büokenmarkflüssigkeit und für Schönheitsoperationen und Hautplastiken gebraoht.

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a) Bedecken und Verstärken τοη intrakranieIlen Aneurysmen

Bas Aneurysma und die suführenden und herausführenden Gefäße sind naoh Möglichkeit von den benachbarten Geweben su trennen· Wenn diese Trennung vollständig erfolgt ist, sind das Aneurysma und die su- und abführenden Gefäße zwei- oder dreimal mit reiner Watte oder Gase oder, wenn BUgIiOh₉ mit 60 - 70 £igem Alkohol unter Verwendung eines feinen Haarpinsels au reinigen, wobei sorgfältig darauf su aohttn ist, daß der umgebende Bereich nicht mit dem Alkohol in Berührung kommt. Sann ist der ganse Bereich mit Warmluft (Haartrockner) su trocknen. Anschließend ist der erfindungsgemäße Klebstoff gleichmäßig mit einem feinen Haarpinsel aufzutragen, bis das Aneuryema und die su- und abführenden Gefäße vollständig bedeckt sind. Durch Aufblasen τοη Warmluft aus einem Trockner wird das Abdampfen des Lösungsmittels beschleunigt, und der Klebstoff härtet in 5 bis 10 Minuten aus. Zur Ersielung einwandfreier Ergebnisse ist das Gänse mehrmals su wiederholen·· Ist dagegen das Aneuryema fest mit dem umgebenden Gewebe verwaohsen, ist es nioht erforderlich, es vollstandig davon absutrennen. Der su übersiehende Teil des Aneurysmasaoks ist suerst auf die beschriebene Weise su trocknen. Dann ist der erfindungsgemäße Klebstoff allmählich längs des Sohnitts swisohen Aneuryema und umgebendem Gewebe aufsutragen, bis das Aneuryema und die su- und abführenden Gefäße vollständig bedeckt sind.

b) Schließung einer Fistel der Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit

Der erfindungsgemäße Klebstoff ist auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, aufzutragen, nachdem das Haar an der infrage kommenden Stelle abrasiert und die Stelle mit Alkohol oder Äther gereinigt worden 1st. Wenn eine deutliche Ansammlung der Gehirn-Rüokenmarkflüssigkeit vorhanden 1st, muß das Mittel nach Entfernen der flüssigkeit durch Punktionen aufgebracht werden. Bei einem siemllch

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großen Gewebeβohaden let der Klebstoff auf den Gelatlnesohwamm aufzubringen, mit dem der Schaden bedeckt wird· Der Klebstoff darf nicht in Fällen verwendet werden, in denen die Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit trübe ist und der Verdacht einer Infektion besteht.

In einigen fällen von Fisteln des Liquor cerebrosplnales ist der Klebstoff je nach dem Grad der Störung des normalen Flußes der Gehirn-Rtickenmarkflüssigkeit mehrere Male einige Tage hintereinander anzuwenden. Auf diese Weise wird gewöhnlich eine Infektion vermieden und der normale Gang der Gehirn-Rüokenmarkflüsslgkeit wiederhergestellt·

c) Kosmetische Chirurgie und Hautplastiken

Vor dem Auftragen dee Klebstoffe ist die Haut durch Nähen, mit feinen Nadeln und Fäden In die genaue lage eu bringen· Nach dem Reinigen des infrage kommenden Bereiohs auf die beschriebene Weise ist der Klebstoff zwischen den Nähten aufzutragen. Gleichzeitig ist Warmluft aus einem Trockner aufzublasen. Nachdem sich In 20 bis 30 Minuten ein ziemlich starker PiIm gebildet hat, sind die Nälfe schnell zu entfernen, wobei darauf zu achten ist, daß keine Risse an der Nahtstelle entstehen oder der PiIm nicht abgestreift wird. Der Bereich, aus dem die Päden entfernt wurden, braucht gewöhnlich nicht bedeckt zu werden. Besteht jedoch die Gefahr einer Infektion, ist die ganze Fläche zu bedecken. Nach Abschluß der Behandlung ist die behandelte Stelle mehrere Stunden verhältnismäßig ruhig zu halten.

Beispiel 1

In 3 cm⁵ getrocknetem Nitromethan wurden 0,21 g Nitrilkautsohuk mit einem Nitrilgehalt von 38 - 40 % ("Hycar 1041") gelöst. In der Lösung wurden weiter 0,21 g Methyl-

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α-oyanaorylat und 0,03 g Tolylendiisoeyanat gelöst. Nach Zugabe von 1 o* litromethan wurde die Lösung homogenisiert. Die auf diese Weise hergestellte, sehr viskose Lösung kann beispielsweise in einer Ampulle, aus der die Luft*duroh Stickstoff verdrängt wird, aufbewahrt werden·

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 10 i» des in Beispiel 1 genannten Nitrilkautsehuks in Hltromethan werden 0,03 g Tolylendiieocyanat und 0,25 g Metnyl-oc-eyanaorylat gegeben· Sie Lösung wird homogenisiert.

Beispiel 3 Klinische Versuche

Der erfindungsgemäße Klebstoff wurde in fällen von intrakraniellen Aneurysmen nach erfolglosem Einklemmen bzw. nach ergebnisloser Resektion der Aneurysmasäcke eingesetzt.

Pail 1

Eine 51 Jahre alte Hausfrau hatte ein Aneuryema an der inneren KopfSchlagader, und zwar rechts am Ausgangspunkt der hinteren Verbindungsarterie· Bei der Operation unter Hypothermie auf 28° C zeigte sioh, daß das Aneurysma viel größer war, als es nach dem Arteriogramm zu sein schien. Ss hatte einen Burohmesser von fast 1 om. Nach unvollständigem Abklemmen desHfclses des Aneurysmas und anschließendem Entfernen des ganzen Sacks wurde das Gefäß mit dem erfindungsgemäßen Klebstoff überzogen. Die Operation verlief erfolgreich. Die Patientin ist 13 Monate später wohlauf.

gall 2

Durch zweiseitige Arteriographie wurde bei einer 58 Jahre

alten Hausfrau ein Aneurysma an der linken Seite der Gabe-

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lung der inneren Carotis festgestellt· Bei der unter Hypothermie durchgeführten Operation zeigte sich, daß das Aneurysma fest Bit dem angrenzenden Gehirngewebe verwachsen war. Sa ein Abklemmen an der engsten Stelle nicht möglich war» wurde das Aneuryema.mit dem erfindungsgemäßen Klebstoff überzogen. Zehn Monate nach der Operation war die Patientin völlig wohlauf·

gall 3

Bei einem 47 Jahre alten Patienten wurde ein Aneurysma an der rechten Seite der mittleren Gemirnarterie festgestellt* Bei der Operation unter Hypothermie zeigte sich, daß da« Aneurysma fest mit dem benachbarten Gehirngewebe verwachsen war· Hach unvollständigem Abklemmen der engsten Stelle des Aneurysmas wurde der ganze Sack mit zu- und abführenden Gefäßen mit dem erfindungegemäßen Klebstoff überzogen. Vier Monate nach der Operation war der Patient völlig wohlauf·

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Claims (1)

Patentansprüche

1. Bei Luftabeohluß lagerfähiger Klebstoff hum Verkleben Ton Menschlichen und· tierisohen Geweben, bestehend atm

a) einer Verbindung mit einer polymer is ierbaren Doppelbindung, bei der eine Cyangruppe an ein Kohlenstoffatom angelagert 1st, von dem die Doppelbindung ausgeht,

b) einem Polymeren vom Dientyp und

c) einer Polyisooyanatverbindung

die in einem Lösungsmittel in Abwesenheit von Wasser bei einem Gewiohtsverhältnis der Bestandteile a) und b) Ton 1 ι 0,7 - 1,8 und unter Verwendung einer Menge an Polyiseoyanatverbindungen von über 0,3 % der GesajrtreaJrabns bestandteile gelöst sind und gegebenenfalls einem Zueats an Füllstoffen, Wcioüüfc» > -,, atoren und/oder ähnlichen Mitteln.

2· Klebstoff naoh Anspruoh 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Qyanaorylsäureester, Butadien-Styrol-Copolymeren oder Butaaien-Aorylnitril-Copolyneren und Diieocyanat oder Irlisooyanatverbindungen.

3· Klebstoff naoh Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methyl-a-oyanacrylat oder Äthyl-aoyanacrylat.

4· Klebstoff naoh Anspruoh 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cyanacrylsäureester, insbesondere Methyl-aoyanaorylat, Butadlen-Acrylnitril-Gopolymere und Tolylendilsooyanat·

„ ,, 909841/1235 Neue Unterlagen (Art 7 § 1 _Abs. 2 _Nr 1 sat* 3 * ä ,.

w- 1 i>at2 3 des Anderungeges. v. 4, 9. i? -

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5· KLetoetoff nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß dae Löeungenittel Nitromethan, Trichloräthylen oder ein Gemisch dieser Verbindungen ist.

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