DE1470382B - 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)indole und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH₂ — CH — CH₂ — CH₃

R NH,

CH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Methyl- oder 2,7-Dimethylgramin mit 1-Nitropropan umsetzt und das erhaltene 7-Methyl- bzw. 2,7-Dimethyl-3-(2-nitrobutyl)-indol in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert oder mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder daß man 7-Methyl-indol-3-carboxaldehyd mit 1-Nitropropan umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indole der Formel

NH,

CH, CH CH, —

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Auf Grund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms können die erfindungsgemäßen 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indole als d- und 1-Isomeren oder als ein racemisches Gemisch vorliegen. Gemäß den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren werden die Verbindungen als Racemate erhalten. Die Racemate können gegebenenfalls in die d- und 1-Isomeren getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die freien Basen des 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indols nach dem von S η y d e r u. a. in J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 3140 (1947), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein 7-Alkylgramin wird mit Nitroäthan oder 1-Nitropropan umgesetzt und das erhaltene Nitroderivat in Gegenwart eines basischen Metallkatalysators, z. B. Raney-Nickel, oder eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platinoxyd, hydriert oder mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die 7-Alkylgramine können nach dem Verfahren von R y d o. n, J. Chem. Soc, S. 705 (1948), hergestellt werden.

Die als freie Base vorliegenden neuen 7-Methyl-7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indole können auch nach dem von H e i η ζ e 1 m a η η u. a., J. Org. Chem., Bd. 25, S. 1548 (1960), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein 7-Alkylindol-3-carboxaldehyd wird mit Nitroäthan oder 1-Nitropropan unter Bildung eines 2 - (7 - Alkyl - indoleninidenium) - äthylnitronates umgesetzt und das Nitronat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7 - Alkylindol - 3 - carboxaldehyde, z. B. 7-Methylindol-3-carboxaldehyd, können nach dem Verfahren von B ο y d u. a., Biochem. J., Bd. 29,

S. 555 (1935); Smith, J. Chem. Soc. 1954, S. 3842, und Sumpter & Miller, »Hetrocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems«, Interscience Publishers, 1954, S. 4 bis 42, erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze können leicht durch Mischen der erfindungsgemäßen freien Base und einer pharmakologisch verträglichen Säure in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Medium erhalten werden.

. Beispiell

7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base
und dessen Hydrochlorid

A. 7-Methylgramin

Eine gekühlte Lösung von 67,3 ecm Eisessig und 92,75 ecm (0,514 Mol) 25%iges wäßriges Dimethylamin wurde mit 33,9 ecm (0,418 Mol) 37%igem wäßrigem Formaldehyd so gemischt, daß die Temperatur des Gemisches nicht auf über 5° C anstieg. Die gerührte Lösung wurde auf 25⁰C erwärmt und mit 50,0 g (0,381 Mol) 7-Methylindol allmählich versetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, um die Temperatur bei etwa 25° C zu halten. Nach 2 Stunden wurde die homogene Lösung in Wasser gegossen, das erhaltene Gemisch mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser auf etwa 1 1 verdünnt, in einem Eis bad gekühlt und mit konzentrierter wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Der erhaltene weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, um 75,4 g 7-Methylgramin zu

ergeben, welches leicht feucht war. Eine durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser erhaltene Probe hatte einen Schmelzpunkt von 119 bis 122⁰C.

B. 7-Methyl-3-(2-nitrobutyl)-indol

Eine Lösung von 65,4 g des feuchten 7-Methylgramins (Teil A) in 400 ecm 1-Nitropropan wurde durch azeotrope Destillation des in dem Reaktionsgemisch anwesenden Wassers auf etwa 300 ecm kon- zentriert. Die erhaltene Lösung wurde auf 25⁰C abgekühlt und mit 16 g pulverisiertem Natriumhydroxyd behandelt. Ein Stickstoffstrom wurde durch dieses Gemisch geführt, während es 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Essigsäure, Wasser, verdünntem Ammoniumhydroxyd und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet 20: und bei reduziertem Druck konzentriert. Spuren von 1-Nitropropan wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol und dann mit Benzol entfernt, um 7-Methyl-3-(2-nitrobutyl)-indol als dunkles öl zu erhalten.

C. 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)indol als freie Base
und dessen Hydrochlorid

Eine Lösung von 7-Methyl-3-(2-nitrobutyl)-indol (Teil B) in 600 ecm Äthanol wurde 1 Stunde bei 25° C mit 6 g Raney-Nickel gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in zwei gleichen Mengen bei 25° C in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel jeweils bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm² hydriert. In jedem Fall war die Reaktion nach 4 Stunden abgeschlossen. Die Reaktionsgemische wurden vereinigt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in verdünnter Essigsäure wurde mit Aktivkohle entfärbt, ammoniakalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, um 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base zu erhalten. Es wurde eine Äthylacetatlösung der freien Base hergestellt und mit trockenem ätherischem Chlorwasserstoffbehandelt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol und Äthylacetat unter Erzielung von 50,4 g (7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol-Hydrochlorid umkristallisiert (63,8% Ausbeute, bezogen auf 7-Methylindol). Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol und Äthylacetat hatte das 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol - Hydrochlorid einen Schmelzpunkt zwischen 206,5 und 208° C.

B eisp ie I 2

2,7-Dimethyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base

und dessen Acetat

A. 2,7-Dimethylgramin

50,6 ecm Essigsäure wurden innerhalb 15 Minuten zu 67,0 ecm Dimethylamin (25%ige wäßrige Lösung) unter Eiskühlung zugesetzt und dann innerhalb 10 Minuten mit 25,4 ecm 37%igem wäßrigem Formaldehyd versetzt. Diesem Gemisch wurden innerhalb 15 Minuten 40,4 g 2,7-Dimethylindol (0,34 Mol) zügesetzt, das Gemisch in der Kälte 1 Stunde und dann bei 25°C 16 Stunden gerührt. 50 ecm Wasser wurden zugesetzt, das Gemisch zweimal mit 50 ecm Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte zweimal mit 50 ecm Wasser gewaschen. Das Waschwasser und die ursprünglich mit Äther extrahierte wäßrige Schicht wurden vereinigt und mit Äther extrahiert. Die erhaltene klare gelbe wäßrige Schicht wurde in Eis-gekühlt und mit 250 ecm 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das erhaltene öl wurde dreimal mit Äther (je 100 ecm) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zwischen 30 bis 40°C eingedampft; 22 g 2,7-Dimethylgramin (32% Ausbeute).

B. 2,7-Dimethyl-3-(2-nitrobutyl)-indol

Ein Gemisch von 2,7 - Dimethylgramin (22 g, 0,109 Mol), 95 ecm 1-Nitropropan und 5 g Natriumhydroxyd wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß, erhitzt, während gleichzeitig Stickstoff durch das Gemisch geleitet wurde. Nach Zugabe von 100 ecm Benzol wurde das Sieden am. Rückflußkühler unter den gleichen Bedingungen 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und 95 ecm 10%ige wäßrige Essigsäure zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. (zweimal mit 50 ecm). Die vereinigte organische Lösung wurde dann mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurden 22 g 2,7 - Dimethyl - 3 - (2 - nitrobutyl) - indol als braunes öl erhalten.

C. 2,7-Dimethyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie
Base und dessen Acetat

22 g 2,7-Dimethyl-3-(2-nitrobutyl)-indol (0,09 Mol) wurden in 200 ecm Äthanol gelöst und ein Teelöffel Raney-Nickel (dreimal mit Äthanol gewaschen) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Ein Teelöffel Raney-Nickel wurde zu dem Filtrat zugesetzt und die Hydrierung bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,5 kg/ cm² durchgeführt. Nach 22,5 Stunden waren 93% der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert. Das Gemisch wurde filtriert und zwischen 40 und 50° C unter reduziertem Druck unter Bildung von 17 g eines braunen Öls eingedampft. Die Destillation von 15 g dieses Öls in einem ölbad bei einem Druck von 0,1 mm Hg (Badtemperatur 180 bis 190⁰C) führte zu 8 g 2,7 -Dimethyl -3 -(2- aminobutyl) - indol, das als freie Base in Form eines gelben Öls erhalten wurde. Das gelbe öl wurde in 5 ecm Äthylacetat gelöst, 2,3 ecm Essigsäure zugesetzt und die Lösung auf etwa 5°C gekühlt. Der Feststoff (7,5 g), der sich beim Kühlen abtrennte, wurde abfiltriert. Eine Probe von 0,3 g wurde aus 20 ecm Essigester umkristallisiert, der einen Tropfen Essigsäure enthielt. Das erhaltene 2,7 - Dimethyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol -Acetat hatte einen Schmelzpunkt von 167 bis 168° C.

B e i s ρ i e 1 3
7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol

Ein Gemisch aus 22 g (0,28 Mol) Ammoniumacetat, 6 ml Acetanhydrid und 20 ml Eisessig wurde unter Rühren etwa 20 Minuten auf 50⁰C erwärmt. Zu der

warmen Lösung wurde eine Mischung aus 31,8 g (0,2 Mol) 7 - Methylindol - 3 - carboxaldehyd, 125 g (1,4 Mol) 1-Nitropropan und 120 ml Eisessig zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bis fast zum Siedepunkt erhitzt, dann wurden 14 g (0,17 Mol) wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Darauf wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit gab man langsam insgesamt 20 ml Acetanhydrid zu. Die erhaltene Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend wurde langsam mit 45 ml Wasser versetzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mit einer Lösung von 100 ml Essigsäure in 45 ml Wasser gewaschen, bevor man ihn aus verdünntem Äthanol umkristallisierte. Man erhielt 1 - Äthyl - 2 - (7 - methylindolenidenium) - äthylnitronat in Form eines kristallinen Feststoffes.

Eine Mischung aus 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 2 1 Äther wurde gerührt und in solcher Weise unter Rückfluß erhitzt, daß das zurückfließende Lösungsmittel einen Tropfextraktor mit 5,8 g (0,025 Mol) l-Äthyl-2-(7-methylindolenidenium)-äthylnitronat passierte. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis das gesamte Nitronat in das Reaktionsgemisch extrahiert war. Dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte mit 500 ml Äther, der mit Wasser gesättigt war. Das erhaltene Gemisch versetzte man mit 10 ml Wasser und darauf mit 5 ml einer 30%igen Kaliumhydroxydlösung. Die Ätherlösung wurde vom Gel abfiltriert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 106 bis 108,5⁰C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als stimulierende Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen bei Mensch und Tier geeignet. Die neuen Verbindungen haben die Fähigkeit, eine unmittelbare Stimulation zu bewirken, die der Depression entgegenwirkt. Sie hemmen außerdem die oxydative Desaminierung von Serotonin und Catecholaminen durch das Enzym Monoaminoxydase (nachfolgend als MAO bezeichnet). Wenn sie beispielsweise bei Ratten intraperitoneal verabreicht werden, bewirken sie eine Hemmung des Monoaminoxydaseenzyms.

Die Rolle, die das Serotonin bei der Hirnfunktion spielt, und die Zerstörung von Serotonin im Hirn durch MAO sind bekannt (U d e η f r i e η d u. a., Annais New York Academy of Sociences, Bd. 66, S. 602 [1957]). Serotonin gelangt nicht durch die Blut-Liquor-Schranke, so daß die gewünschten Konzentrationen an Serotonin nicht durch Verabreichung von Serotonin zum Ersatz der durch die MAO-Wirksamkeit verlorengegangenen Menge aufrechterhalten werden kann. Serotonin wird im Hirn durch Decarboxylierung seines Aminosäurevorläufers, des 5-Hydroxytryptophans, erzeugt, der durch die Blut-Liquor-Schranke gelangen kann. Die Decarboxylierung wird durch das Enzym-5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase bewirkt. Die Regulierung der Serotoninkonzentration durch Verabreichung eines MAO-Inhibitors ist daher außerordentlich erwünscht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die MAO-hemmenden Eigenschaften in einem hohen Grad. Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen den zusätzlichen Vorteil, daß sie die 5-Hydroxylierung des Tryptophans zu 5-Hydroxytrypthophan, die gleichfalls bei der natürlichen Serotoninbildung im Körper stattfindet, nicht hemmen. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wesentlichen Vorteil gegenüber gewissen Verbindungen, die als MAO-Inhibitoren verwendet werden, z. B. Hydrazinverbindungen, da sie nicht nachteilig auf die Wirksamkeit der 5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase einwirken, die als Enzym für die Bildung von Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan wesentlich ist.

Bei Tiertests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine klare Überlegenheit gegenüber a -Äthyltryptamin- Acetat, einem bekannten Antidepressionsmittel, nachgewiesen. Tabelle I zeigt beispielsweise (In-vitro-Tests bei Ratten), daß 7-Methyl-3 -(2 -aminobutyl)- indol - Hydrochlorid die im Hirn anwesende Serotoninkonzentration 2- bis 4mal so stark wie a-Äthyltryptamin-Acetat vergrößerte.

Tabelle I

	Dosis	Serotoninkonzentration
	mg/kg, i.p.	im Hirn, prozentuale
		Zunahme gegenüber
Verbindung		dem Kontrolltier (1 Stunde nach der
		Verabreichung der
	2,5	Dosis; jeder Wert ist
	5	der Durchschnittswert
	10	von zwei Ratten)
a-Äthyltryptamin-	1	22 30 48 *)
Acetat	2	20 18 42
	4	22 25 53
7-Methyl-3-(2-amino-	6	30
butyl)-indol-Hydro-	10	60
chlorid	70
	90
	90

*) Es wurden drei verschiedene Gruppen von Ratten untersucht.

Diese Daten werden noch durch folgende Werte für die akute LD₅₀ ergänzt (in mg/kg):

a-Äthyltryptamin-Acetat
7-Methyl-3-(2-amino-

butyl)-indol-Hydro-

chlorid

i. p. Maus

72
177

oral Maus

100
200

oral Ratte

49
239

Der therapeutische Index ist somit bei der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich günstiger als beim a-Äthyltryptamin.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als MAO-Inhibitoren macht sie auch als Laboratoriumsreagenzien wertvoll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise bei der Forschungsarbeit im Labor zur selektiven Hemmung von MAO in gemischten Enzymsystemen verwendet werden. Sie können gleichfalls bei der Charakterisierung und quantitativen Bestimmung von MAO im Laboratorium verwendet werden.

Wie oben bereits ausgeführt wurde, kann das

erfindungsgemäße, aus 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol bestehende racemische Gemisch (z. B. dl-7-Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol) in die d- und 1-Isomeren zerlegt werden. Für diesen Zweck können optisch aktive Säuren eingesetzt werden, die gewöhnlieh zur Zerlegung von Aminen verwendet werden. Die diastereoisomeren dd- und dl-Salze können durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise unter Verwendung von Äthanol, getrennt werden. Ein Gemisch der diastereoisomeren dd- und dl-Salze in fester Form kann mechanisch infolge der verschiedenen kristallinen Formen der Diastereoisomeren getrennt werden.

Das abgetrennte dd-diastereoisomere Salz (z. B. d - 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol - dibenzoyld-tartrat) wird dann in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht (es können auch andere Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet werden) und das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und die getrocknete Lösung zur Trockne eingedampft, um als Rückstand das gewünschte d-7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base zu erhalten. Geht man von dem dl-Salz an Stelle von dem dd-Salz aus, so wird das entsprechende l-7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol, als freie Base, auf gleiche Weise erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Dosierungsformen sowohl für die orale Anwendung als auch zur Injektion eingesetzt werden.

209 532/559

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indole der Formel NH₂
CH CH₂ CH3

CH

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

2. 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol - Hydrochlorid.

3. Verfahren zur -Herstellung von 7-Methyl-3-(-2-aminobutyl)-indolen der allgemeinen Formel