DE1468769B1 - Alkylaminoadamantanderivate und ihre Salze - Google Patents

Alkylaminoadamantanderivate und ihre Salze

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Description

Die erfindungsgemäßen Alkylaminoadamantanderivate haben die allgemeine Formel I
x —c —γ
(D
50
55
60
in der entweder beide Reste X und Y Wasserstoff und die Reste R1 und/oder R2 Methyl und/oder Äthyl bedeuten und einer der Reste R1 oder R2 auch Wasserstoff bedeuten kann, oder beide Reste R1 und R2 Wasserstoff und die Reste X und/oder Y Methyl und/oder Äthyl bedeuten und einer der Reste X oder Y auch Wasserstoff bedeuten kann, wobei R1 dann auch Äthyl bedeuten kann, wenn beide Reste X und Y Methyl bedeuten, sowie deren Salze.
Die gemäß der Erfindung hergestellte Klasse von neuen Verbindungen umfaßt Präparate, die pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten haben und wirksame Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen darstellen. Sie haben die Fähigkeit, Infektionen mit den verschiedensten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindern. Darüber hinaus haben die Verbindungen dieser Klasse eine erhebliche stimulierende Wirkung.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie natürlich leicht Salze, und diese Salze fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Hiervon werden die Hydrochloride, Acetate und Acetylsalicylate bevorzugt. Die Cyclohexylsulfamate haben einen angenehmen Geschmack und sind daher besonders vorteilhaft für die Herstellung von Sirupen zur oralen Applikation. Darüber hinaus sind die Cyclohexylsulfamate vorteilhaft für die Herstellung von überzogenen Tabletten zur oralen Applikation, die keinen unangenehmen bitteren Geschmack aufweisen. Als weitere Salze kommen diejenigen mit Caprochloron und mit Penicillin in Frage. Im allgemeinen steigern die vorstehend genannten Salze den Nutzen der verhältnismäßig unlöslichen Amine bei pharmazeutischen Anwendungen.
Im Gesamtrahmen der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen weisen verschiedene Unterklassen von Verbindungen besonders wertvolle Kombinationen von Eigenschaften auf. Beispielsweise ist es durch entsprechende Wahl von Verbindungen möglich, unterschiedliche gewünschte Kombinationen von stimulierender und antiviraler Wirksamkeit sowie je nach der Art der Krankheit und dem zu behandelnden Patienten unterschiedliche gewünschte Kombinationen der Dynamik als Arzneimittel und der antiviralen Wirksamkeit zu erzielen.
Demgemäß werden erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt, in denen das Amin mit Methyl- und/ oder Äthylresten disubstituiert ist (N,N-dialkylierte Verbindungen), weil sie eine sehr günstige Kombination von antiviraler Wirksamkeit mit verringerter stimulierender Wirkung aufweisen. Hiervon wird die Dimethylverbindung auf Grund der höheren antiviralen Wirksamkeit bevorzugt. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen das Amin monosubstituiert ist, zeigen ebenfalls geringere stimulierende Wirkung als das unsubstituierte Amin. Diese monosubstituierten Aminderivate verringern die stimulierende Wirkung nicht in dem Maße wie die disubstituierten Aminderivate, aber die Monomethyl- und Monoäthylderivate haben höhere antivirale Wirksamkeit als die disubstituierten Aminderivate.
Wenn eine Kombination von antiviraler Wirksamkeit und günstiger Dynamik als Medikament, insbesondere längerer Wirkungsdauer vor dem Abbau oder vor der Ausscheidung gewünscht wird, werden erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt, in denen die Methylaminogruppe an der Adamantankomponente α-substituiert oder α,α-disubstituiert ist. Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen haben im allgemeinen die α-substituierten Verbindungen höhere
antivirale Wirksamkeit, aber ungünstigere Dynamik als Medikament als die α,α-disubstituierten Verbindungen.
Aus den vorstehenden Erwägungen heraus werden von den gemäß der Erfindung hergestellten Verbindüngen für pharmazeutische Anwendungen die folgenden Verbindungen und ihre Hydrochloridsalze am meisten bevorzugt:
l-(N,N-Dimethylaminomethyl)-adamantan,
l-(N-Methylaminomethyl)-adamantan, l-(N-Äthyl-N-methylaminomethyl)-adamantan, l-(N,N-Diäthylaminomethyl)-adamantan, 1 -(N-Äthylaminomethyl)-adamantan, (a-Methyl-l-aminomethyl)-adamantan,
(a,<z-Dimethyl-l-aminomethyl)-adamantan.
Die in den Rahmen der Erfindung fallenden Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Im folgenden ist unter »alkyl« stets die Methyl- oder Äthylgruppe zu verstehen.
1-Adamantancarbonsäure kann in das Säurechlorid ^ mit Thionylchlorid umgewandelt werden. Die ver- ^ schiedenen N-mono- und Ν,Ν-disubstituierten Amide können aus dem Säurechlorid durch Umsetzung mit den entsprechend substituierten Aminen hergestellt werden. Diese Amide werden dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden N-Alkylamino- und N,N-Dialkylaminomethyladamantanen reduziert.
Die a-Alkyl-1-aminomethyl-adamantane werden durch Reduktion von Adamantyl-(l)-alkylketonoximen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Ketone, von denen diese Oxime abgeleitet sind, werden zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden Dialkylcadmiums mit 1-Adamantoylchlorid hergestellt.
Die α,α-Dialkyl-l-aminomethyl-adamantane werden durch Umsetzung von Acetonitril und Schwefelsäure (Ritter-Reaktion) mit dem entsprechenden α,α-Dialkyl-l'-adamantylmethanol hergestellt, wobei das N-Acetyl-c^a-dialkyl-l-aminomethyl-adamanten erhalten wird. Das Amin wird durch alkalische Hydrolyse erhalten. Die Ausgangsalkohole für diese Reak- »tionen werden durch Umsetzung von 1-Adamantoylchlorid mit Alkyl-Grignard-Reagenzien hergestellt. Einige substituierte Alkylaminoverbindungen lassen sich auf anderem Wege leichter herstellen.
In einigen Fällen lassen sich N-Alkyl- und N5N-Dialkylverbindungen leicht durch Alkylierung von l-(Aminomethyl)-adamantan mit Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden) herstellen, ohne daß man zur Reduktion von N-Alkyl- und N,N-Dialkylamiden Zuflucht nimmt.
Wenn die Reagenzien in molaren Mengen verwendet werden, wird die Monoalkylaminoverbindung im allgemeinen als Hauptprodukt gebildet, während mit größeren Mengen der Reagenzien die Dialkylaminoverbindung erhalten wird. Diese Methode ist nicht so elegant wie die Reduktion der Amide, weshalb sie weniger bevorzugt wird. In einigen Fällen wird sie jedoch gewählt, weil sie weniger Stufen umfaßt. In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 17 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 150 Teilen Aceton wird mit 15 Teilen einer 40%igen wäßrigen Lösung von Methylamin bei 00C behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch leicht erwärmt und mit Wasser verdünnt. Das kristalline 1-N-Methyladamantancarboxamid wird durch Filtration isoliert, wobei 11,27 Teile Material vom Schmelzpunkt 137 bis 138° C erhalten werden.
Nach einer anderen Methode zur Synthese dieser Verbindung werden 2 Äquivalente trockenes Methylamin in einer Ätherlösung von 1 Äquivalent Adamantoylchlorid destilliert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, um das gebildete Methylammoniumchlorid zu entfernen, und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1-N-Methyladamaritancarboxamid in einer Ausbeute von 96% erhalten wird. Eine Lösung von 11 Teilen des rohen Amids in 100 Teilen Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Suspension von 2,4 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Dampfdestillat wird mit Cyclohexan extrahiert, die Cyclohexanlösung mit festem Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Das feste l-(N-Methylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden, die einen Schmelzpunkt von 324,5 bis 325° C in verschlossener Kapillare haben.
Analyse für C12H22NCl:
Berechnet ... N 6,51%;
gefunden ... N 6,11%.
Beispiel 2
Eine Lösung von 19,85 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 100 Teilen trockenem Diäthyläther wird bei 00C gerührt und langsam mit einer Lösung von 9 Teilen Dimethylamin in Äther versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Auf diese Weise werden 19,5 Teile (94,2%) 1-N5N-Dimethyladamantancarboxamid vom Schmelzpunkt 76 bis 78°C erhalten. Die 19,5 Teile des Amids werden in 100 Teilen Äther gelöst und langsam unter gutem Rühren zu einer Suspension von 4,5 Teilen LiAlH4 in 300 Teilen Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei 1 - (N,N - Dimethylaminomethyi)-adamantan im Destillat erhalten wird. Das Dampfdestillat wird mit Cyclohexan extrahiert, der Extrakt mit Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Die Ausbeute an 1 - (N5N - Dimethylaminomethyl) - adamantanhydrochlorid beträgt 17 Teile oder 84%. Nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat schmelzen die Kristalle in verschlossener Kapillare bei 254° C.
Analyse für C14H24NCl:
Berechnet ... C 68,20, H 10,51, N 6,1%;
gefunden .... C 66,94, H 10,57, N 5,94%.
Beispiel 3
Eine Lösung von 19,85 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid wird unter den im vorstehenden Beispiel genannten Bedingungen mit 9 Teilen Äthylamin behandelt, wobei 19,56 Teile oder 94,5% 1-N-Äthyladamantancarboxamid vom Schmelzpunkt 138° C erhalten werden.
Eine Lösung dieses Amids in Tetrahydrofuran wird auf die im vorigen Beispiel beschriebene Weise mit LiAlH4 reduziert. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser 10 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, um die Filtration zu erleichtern, und filtriert. Sowohl das Filtrat als auch der Feststoff werden sorgfältig mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumhydroxyd getrocknet, worauf Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet wird. Auf diese Weise werden 19,68 Teile 1 - (N - Äthylaminomethyl) - adamantanhydrochlorid erhalten (Gesamtausbeute 86%). Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisation aus Methanol 356° C.
Analyse für C13H24NCl:
Berechnet ... C 68,2, H 10,51, N 6,1%;
gefunden ... C 67,83, H 10,43, N 5,97%.
Beispiel 4
Durch Umsetzung von 19,85 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid und 14,67 Teilen Diäthylamin auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise werden 22,8 Teile 1 - N,N - Diäthyladamantancarboxamid vom Schmelzpunkt 62 bis 63° C erhalten. Durch Reduktion dieses Amids mit LiAlH4 werden 22,7 Teile 1 - (N5N - Diäthylaminomethyl) - adamantanhydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Methanol schmilzt dieses bei 240 bis 2410C.
Beispiel 5
5,4 Teile des gemäß Beispiel 1 hergestellten Aminhydrochlorids werden in 20 Teilen Pyridin gelöst, worauf 5 Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird leicht erwärmt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat, dann 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und mit kaltem Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und bei -8O0C aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wird 1 -(N-Acetyl-N-methylaminomethyl)-adamantan vom Schmelzpunkt 900C in einer Ausbeute von 72% erhalten (4,0 Teile). Das Produkt wird in Äther gelöst und zu einer Suspension von 1 Teil Lithiumaluminiumhydrid in Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und das Amin auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert. Als Produkt werden 2,78 Teile l-(N-Äthyl-N-methylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 251 bis 251,5°C erhalten.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 3,6 g Magnesiumspänen, einem kleinen Jodkristall, 11 cm3 wasserfreiem Benzol und 1 cm3 absolutem Äthanol wird erhitzt, bis eine Reaktion einsetzt. Dann wird das Erhitzen abgebrochen und ein Gemisch aus 24,0 g Diäthylmalonat, 7,0 g absolutem Äthanol und 30 cm3 Benzol tropfenweise 6j in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß Rückfluß des Reaktionsgemisches bewirkt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, bis das Magnesium gelöst ist. Das überschüssige Äthanol wird durch azeotrope Destillation mit einem Teil des Benzols entfernt. Zu der erhaltenen Lösung von Äthoxymagnesiumdiäthylmolanat wird eine Lösung von 19,8 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 30 cm3 wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Zum kalten Gemisch werden 50 g Eis und anschließend so viel 10%ige Schwefelsäure gegeben, daß sich zwei klare Schichten bilden. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 25 cm3 Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt, mit 30 cm3 Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 400C entfernt. Nach Zugabe einer Lösung von 64 cm3 Eisessig, 39 cm3 Wasser und 7 cm3 konzentrierter Schwefelsäure zum Rückstand (32 g) wird das Gemisch 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und in 350 cm3 _ Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff ^ wird filtriert und getrocknet und dann aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei 13,4 g weißes, kristallines Adamantyl-(l)-metnylketon vom Schmelzpunkt 53,5 bis 55° C erhalten werden.
Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid, 65 cm3 wasserfreiem Pyridin und 65 cm3 wasserfreiem Äthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Zu dieser Lösung werden 13,4 g Adamantyl-(l)-methylketon gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt. Es wird unter vermindertem Druck bei 7O0C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 cm3 Wasser suspendiert und gut verrührt. Der Feststoff wird filtriert und getrocknet, wobei 14,2 g Adamantyl-(l)-methylketonoxim als weiße, kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 180,5 bis 182° C erhalten wird. Diese Verbindung kann ohne Beeinflussung des Schmelzpunktes aus einem Dioxan - Wasser - Gemisch umkristallisiert werden.
8,3 g Adamantyl-(l)-methylketonoxim werden zu M einem Gemisch von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid ™ in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Kühlung in einem Eisbad wird der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids mit einem Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch zerstört. Einige Kubikzentimeter einer 10%igen Natriumhydroxydlösung werden zugesetzt, um die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit 50 cm3 Chloroform gewaschen und verworfen. Das Filtrat, das die Tetrahydrofuranlösung und die Chloroformlösung umfaßt, wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter vermindertem Druck bei 5O0C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit einem Gemisch von 100 cm3 10%igem Natriumhydroxyd und 300 cm3 Äther geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die Ätherlösung wird bis zur vollständigen Ausfällung trockener Chlorwasserstoff geleitet. Das sich bildende Aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Dieses rohe Salz wird in Wasser gelöst, mit 50%iger Natriumhydroxydlösung in Überschuß
behandelt, worauf das freie Amin mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5,6 g weißes, kristallines α-Methyl- 1-aminomethyl-adamantan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 373 bis 375° C (verschlossenes Rohr) erhalten werden.
Analyse für C12H22NCl:
Berechnet ... C 66,82, H 10,20, N 6,49%; gefunden ... C 66,52, H 10,13, N 6,38%.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 31,5g 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 500 cm3 wasserfreiem Äther werden unter Stickstoff tropfenweise 150 cm3 handelsübliches 3molares Methylmagnesiumbromid in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Durch Zusatz von 300 cm3 gesättigtem Ammoniumchlorid wird der Metallkomplex zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 cm3 Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit der Ätherschicht vereinigt. Das Gemisch wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 35° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis das Destillat nicht mehr milchig ist. Hierbei werden etwa 3 1 Destillat aufgefangen. Bei Abkühlung kristallisiert das Dampfdestillat. Der Feststoff wird filtriert und getrocknet, wobei 26,9 g «,α-Dimethyl-Γ-adamantyl-methanol vom Schmelzpunkt 77 bis 80°C erhalten werden.
35 cm3 konzentrierte Schwefelsäure wird tropfenweise zu 160 cm3 Acetonitril gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur unter 10° C bleibt. Dann werden 21 g α,α-Dimethyl-l-adamantanmethanol zugegeben. Die Temperatur wird auf 48°C erhöht und 45 Minuten bei diesem Wert gehalten. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird es langsam in 1000 cm3 Eiswasser gegössen. Die sich abscheidenden Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 24,2 g rohes Produkt erhalten werden. Dieses wird in 500 cm3 Äther aufgenommen, worauf trockener Chlorwasserstoff in die Ätherlösung geleitet wird, bis keine weitere Fällung mehr stattfindet. Die Feststoffe werden filtriert, getrocknet und in einen Scheidetrichter gegeben, der 200 cm3 Wasser und 500 cm3 Äther enthält. Das Gemisch wird bis zur Auflösung des Feststoffs geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei weiße Kristalle von N-Acetyl-a,a-dimethyl-1-aminomethyl-adamantan erhalten werden.
Ein Gemisch von 2,0 g N-Acetyl-c^a-dimethyl-1-aminomethyl-adamantan, 10 g Kaliumhydroxyd und 40 cm3 Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden auf 225°C erhitzt und dann gekühlt. Der Inhalt des Rohrs wird zu 100 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wird zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit JCaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeführt wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,8 g rohes Salz erhalten werden. Dieses wird in 80 cm3 Wasser gelöst und mit überschüssigem 50%igem Natriumhydroxyd behandelt. Das ausgefällte Amin wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 103 bis 105° C. Es wird in Äther aufgenommen und mit Chlorwasserstoff ausgefällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt von α,α-Dimethyl-1-aminomethyl-adamantan-hydrochlorid beträgt 340 bis 345° C (verschlossenes Rohr).
Analyse für C13H24NCl:
Berechnet ... C 67,98, H 10,45, N 6,10%;
gefunden ... C 67,75, H 10,35, N 6,17%.
Beispiel 8
Zu einem Gemisch von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cmJ des wasserfreien Dimethyläthers von Diäthylenglycol werden 4,1 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten N-Acetyl-a.a-dimethyl-l-aminomethyl-adamantans gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Durch Zugabe von feuchtem Diäthylenglycol (Dimethyläther) wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Zur Koagulierung der Fällung werden einige Kubikzentimeter 10%iges Natriumhydroxyd zugesetzt. Die Fällung wird dann abfiltriert und mit 50 cm3 Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, bis keine weitere Fällung mehr gebildet wird. Die Fällung wird abfiltriert, in 100 cm3 Wasser gelöst und mit überschüssigem 50%igem Natriumhydroxyd versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und bis zur vollständigen Ausfällung mit Chlorwasserstoff behandelt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 3,2 g N-Äthyl-c^a-dimethyl-l-aminomethyl-l-adamantan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 276 bis 279° C (verschlossenes Rohr) erhalten werden.
Analyse für C15H28NCl:
Berechnet ... C 69,91, H 10,87, N 5,44%;
gefunden ... C 69,33, H 11,00, N 5,67%.
B e i s ρ i e 1 9
Eine Lösung von Diäthylcadmium in Benzol wird hergestellt, indem 19,6 g pulverförmiges wasserfreies Cadmiumchlorid innerhalb von 5 Minuten bei Eisbadtemperatur zu 0,2 Mol Äthylmagnesiumbromid in 100 cm3 wasserfreiem Äther gegeben werden. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Dann wird der Äther durch Destillation auf dem Dampfbad entfernt, worauf 65. cm3 Benzol zu dem fast trockenen, braunen, pastösen Rückstand gegeben werden. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Dämpfungstemperatur des Destillats 6I0C erreicht. Nach Zugabe weiterer 100 cm3 Benzol zur Diäthylcadmiumlösung wird die Lösung erneut auf die Rückflußtemperatur gebracht. Nach Abbruch des Erhitzens wird kräftig gerührt und hierbei eine Lösung von 19,8 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid so schnell zugegeben, wie es die exotherme Reaktion erlaubt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem •Eisbad gekühlt und zuerst mit 200 g Wasser und Eis und dann mit 150 cm3 20%iger Schwefelsäure
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versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 75 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck bei 500C entfernt, wobei 5 ein flüssiger Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand kristallisiert bei Abkühlung und ergibt 21,6 g Adamantyl-(l)-äthylketon vom Schmelzpunkt 30,5 bis 32,5° C.
Ein Gemisch von 75 cm3 wasserfreiem Äthanol, 75 cm3 wasserfreiem Pyridin, 16 g Hydroxylaminhydrochlorid und 16,0 g Adamantyl-(l)-äthylketon wird 2 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 800C zur Halbtrockene eingedampft. Nach Zugabe von 200 cm3 Wasser wird das Gemisch erneut zur Halbtrockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm3 Wasser suspendiert und der Feststoff abfiltriert. Der Schmelzpunkt dieses rohen Materials beträgt 175 bis 177° C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dioxan und Acetonitril werden 10,3 g weißes kristallines Adamantyl-(l)-äthylketonoxim vom Schmelzpunkt 177 bis 179° C erhalten.
Zu einem Gemisch von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 cm3 wasserfreiem Diäthylenglycoldimethylather werden 7,7 gAdamantyl-(l)-äthylketonoxim gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird mit einem Eisbad auf 10° C gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit feuchtem Diäthylenglycoldimethyläther zerstört. Zur Koagulierung des Feststoffs werden 5 cm3 10%iges Natriumhydroxyd zugegeben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 50 cm3 Äther gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und bis zur vollständigen Ausfällung unter vermindertem Druck eingeengt. Das konzentrierte Filtrat wird gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Salz wird in 150 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit überschüssigem 50%igem Natriumhydroxyd behandelt und zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und bis zur vollständigen Ausfällung mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5,2 g weißes, kristallines α-Äthyl- 1-aminomethyl-adamantan-hiydrochlorid vom Schmelzpunkt 278 bis 282° C (geschlossenes Rohr) erhalten werden.
Analyse für
Berechnet
gefunden
index response) für jede getestete Verbindung. Die 3,2fache Reduzierung der Infektivität ist eine 0,5-log-Reduzierung der Infektivität.
Der antivirale Index (AVI) wird wie folgt bestimmt:
C 67,99, H 10,45, N 6,10%;
C 68,55, H 10,48, N 6,14%.
50 AVI
MSD1
MSDx - MSD,
Durchschnitt der Uberlebenstage einer Versuchsgruppe (behandelt) (mean survival days of an experimental group).
MSDe = theoretischer Durchschnitt der Uberlebenstage der Kontrollgruppe, berechnet aus der Regressionslinie der Kontrolltitration (theoretical mean survival days of the control group).
b = Neigung der Regressionslinie in der Kontrolltitration.
Die Durchschnittszahl der Uberlebenstage (MSD) wird ermittelt aus der Beobachtung der täglichen Sterblichkeitsdaten und wird nach der folgenden Formel berechnet:
MSD =
JV
Hierin ist / die Zahl der am Tag d als tot notierten Mäuse (die überlebenden Tiere am letzten Tag der Beobachtungszeit wurden in die Berechnung einbezogen) und JV die Zahl der Mäuse in der Gruppe.
Der Test, nach dem die MSD bestimmt wird, wird wie folgt durchgeführt: Eine Gruppe von Mäusen von ungefähr gleichem Alter und Gewicht wird intranasal unter leichter Äthernarkose mit der 20fachen LD50 des in 0,05 ml Impfmaterial enthaltenen Infiuenzavirus infiziert. 30 Minuten vor der Infizierung werden die Mäuse (in Gruppen von je 10) intraperitoneal mit 0,2 ml einer Salzlösung oder -suspension der Testverbindung, die pro Milliliter 0,05 g Acacia und 0,01 g Polyvinylalkohol enthält, behandelt. Fünf 2fach abgestufte Dosen um den erwarteten AVI50-Wert werden verwendet. Eine Kontroll-Virustitration wird mit der 20-, 10-, 5-, 2,5- und l,25fachen LD50 des Virus bei Mäusen vorgenommen, die eine vergleichbare Injektion der Trägerlösung erhalten. Die tägliche Mortalität wird dann über eine Beobachtungszeit von 10 Tagen notiert.
Nachstehend werden pharmazeutische Werte und Vergjeichsdaten sowie ihre Bestimmung angegeben.
Die antivirale Dosis ist die Dosis, die eine scheinbare 3,2fache Herabsetzung der tnfektivität einer Mäusen verabreichten Standardrfosis, die der 20fachen LD-S0 des Virus entspricht, bewirkt.
Der Begriff »InfektiviJät« schließt sowohl die Zahl der getöteten Mäuse ais auch die Zeit eia, in der sie eingehen. Der Ausdlruck kann somit nicht einfach durch die Angabe definiert werden, daß 3,2mal weniger Mäuse pro gegebene Dosis der Verblödung eingehen. Die tatsächliche Bestimmung des antiviralen Index geschickt wie folgt:
Die antivirale Dosis wird berechnet durch Regressionsanalyse des geradlinigen Teils der Kurve für Dosis gegen Aotiviraidosis-Reaktion (dose-antiviral
Beispiel Antivirale Dosis (mg/kg) LD50 (mg/kg)
1 1,6 100
2 4,9 60
3 69,0 200
4 11,0 200
5 12,0
6 1,4 100
7 1,7 200
a 5,8 60
4,2 200
Antivirale Wirksamkeit
In der Tabelle 1 sind Literaturwerte aber die Aktivität von ABOB [N',N'-Anhydrobis-(jS-hydroxyätfayl)-biguanid · HCl] (»Virugon«) (»Fkimidin«) genannt. Es ist festzustellen, dafi die Ergebnisse aaf der Reduzierung der Lungenkonsolidierung aod nicht
auf der Mortalität basieren. Selbst im günstigsten Fall wird keine große Wirkung angegeben.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse, die die Anmelderin mit ABOB unter den gleichen Bedingungen, wie sie bei den Versuchen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wurden, erhielt. Die Verabreichung erfolgte oral in der großen Menge von 200 mg/kg/Dosis zweimal täglich, beginnend vor der Infizierung und für insgesamt sieben Dosen. In Fällen, in denen bei der Kontrollgruppe die Mortalität bei 90% oder darüber lag, wurde keine Wirkung bei der Behandlung mit ABOB oder ABOB + festgestellt, ermittelt durch Senkung der Mortalität oder durch den Durchschnitt der Zeit in Tagen bis zum Tode. In Fällen, in denen die Mortalität bei der Kontrollgruppe unter 90% lag, wurde eine gewisse Wirkung der Behandlung festgestellt.
Im Vergleich hierzu zeigte EXP 126 (a-Methyl-1-aminomethyl-adamantan-hydrochlorid) eine merklich stärkere Wirkung. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse, die mit einer einzigen 30 Minuten vor der Infizierung mit Influenza A/Schwein/S 15 verabreichten Dosis von 4 mg/kg erhalten wurden. Die Mortalität bei der Kontrollgruppe betrug 100%, die Mortalität bei der behandelten Gruppe 50% intraperitoneal und 42% oral. Dies steht im deutlichen Gegensatz zu den in Tabelle 2 genannten Ergebnissen für ABOB bei Influenza A/Schwein/S 15.
Tabelle 4 zeigt die Wirkung einzelner Tagesdosen von EXP 126, die für die Therapie verabreicht wurden (beginnend 24 Stunden nach der Infektion). Bei diesem Versuch zeigte die Kontrollgruppe eine Mortalität von 92%. Dieser Wert wurde durch 100 mg/kg EXP 126 auf 47% und durch 50 mg/kg EXP 126 auf 55% gesenkt. In beiden Fällen wurde eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit in Tagen festgestellt.
Eine Anzahl anderer Verbindungen wurde in einem Auswahltest eingesetzt, um die Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich zur Erfindung zu ermitteln. Die Stärke der Infektion ergab eine Mortalität von 100% bei den Vergleichstieren bei einer mittleren Uberlebenszeit von 4,5 bis 5,2 Tagen. Die Behandlung erfolgte mit einer einzelnen intraperitonealen Dosis der Verbindung, die 30 Minuten vor der Infizierung in den in Tabelle 5 genannten Konzentrationen verabreicht wurde. Unter diesen Versuchsbedingungen war der Einfluß auf die Mortalität nicht sehr groß, jedoch wurde eine bedeutende Verlängerung der mittleren Überlebenszeit festgestellt. Die Verbindungen, Dosierungen und Ergebnisse sind in Tabelle 6 genannt. Alle Verbindungen bewirkten bei niedrigen Konzentrationen eine größere Verlängerung der Uberlebenszeit als ABOB bei viel stärkeren Dosen und bei Behandlung mit mehreren planmäßig verteilten Dosen.
Tabelle
Wirkung der Verabreichung von ABOB auf experimentell erzeugte Influenza bei der Maus1)
Behandlung2) Lungenkonsolidienmg nach 96 Stunden Konsolidierung
bei ... % der Tiere
Influenza A kg/kg
subkutan		 Konsolidiert/Gesatntzahl 36
303)
PR 8-2304) Kontrollgruppe (Kochsalzlösung)
25 ABOB		 9/25
6/20		 33
133)
PR 8-225, 226,
230,231		 KontroBgruppe (Kochsalzlösung)
25 ABQB mk 1 Atropianitrat		 33/100
13/100		 52
PR 5-247 Kontrotigruppe (Kochsalzlösung) 13/25 313>
25 + 0,5 + 0,5 8/25 36
143)
PR 8-274, 282 KoatroBgruppe (Kocnsalzlosöng)
ABOB-X5)
25 + 2 + 2		 18/50
7/50		 92
443)
PR 8-277 Kootroügrappe (Kocfesatzlösang)
ABOB-X5)
25 + 0,5 + 0,5		 23/25
11/25
1) Angepaßt nach B. Melander. N'N'-A^ydrobis^-hydroxye&yß-i>igiiaside HO (ABOB) in Propkykxis aod Suppression of Experimental influenza. Antibiotics and Chemotherapy 10, S. 34 bis 45 (I960).
2) Subkutane Behandfung bei — 48, — 24, — 3, + 3, + 24 and + 4S Stunden, bezogen auf den Zeitpunkt der Infizierung. In einigen Fällen werden drei Dosen bei — 24, + 24 und + 48 Standen
3) Konsolidierung in Lungen von positiven Mäusen geringer, ab bei dta Koalroütieren festgestellt. *), Die Zahlen, geben die Versachsausuner aa.
*) ASOB-X bestand aus ABOB + Methatropinnitrat + Mtthscopaianeeiiitrai ixt der angegebenes Dosis in mg/kg.
Tabelle 2
Antivirale Wirksamkeit von ABOB gegen letale Infektionen von Mäusen mit Influenza
Influenza Behandlung1) Zahl toter
Tiere/Ge
samtzahl		 Mortalität MÜZ2)
A/PR 8
A/Schwein/
S 15		 ABOB
ABOB +
Kontrolle
ABOB
ABOB +		 24/24
24/24
24/24
20/24
18/24		 100
100
100
83
75		 7,6
7,1
7,2
9,3
10,3
A 2/AA/2/60
A 2/AA/2/60		 Kontrolle
ABOB
Kontrolle
ABOB		 19/22
23/24
21/22
7/22		 87
96
95
32		 9,3
8,0
8,2
12,9
12/19 63 10,7
Tabelle 5
Wirkung ausgewählter Verbindungen
auf Infektionen von Mäusen
mit Influenza A/Schwein/S 15
-HCl
') ABOB — Sieben Dosen in Abständen von 12 Stunden bei 200 mg/kg/Dosis, intraperitoneal, beginnend 3 Stunden vor der Infizierung. Mortalität am Tag 15 ermittelt. ABOB + — 200 mg/kg/ABOB/Dosis + 0,5 mg/kg Atropin SO4/DOSIS.
2) MuZ = Mittlere Überlebenszeit in Tagen.
20 — CH2N(CH3)2 Dosis1) über Mittlere
mg/kg i. p. lebende
Tiere, %		 Über
R
15 		3,2 10 lebenszeit,
Tage
— H2NHCH3 1,8 10 7,0
25 CH3 1,0 0 5,7
I Kontrolle 0 5,3
— CNHC2H5 18,0 40 4,5
10,0 20 8,3
.- CH3 5,6 10 6,9
Kontrolle 0 6,3
10,0 30 4,5
5,6 13 7,5
3,2 0 7,1
Kontrolle 0 6,1
5,2
Tabelle 3
Vergleich der Verabreichungswege bei Versuch
Infizierung von Mäusen mit Influenza A/Schwein/S 151)
') Einzeldosis 30 Minuten vor der Infektion.
126
Verabreichung überlebende Tiere in %
Intraperitoneal
Oral
Kontrolliere		 Ul Ul
O oo O
1I 10 LD50 des Virus intranasal.
2) Einzeldosis von 4 mg/kg 30 Minuten vor der Infizierung.
Tabelle 4
Wirkung einer einzelnen Tagesdosis von EXP 122 bei oraler Verabreichung an Mäuse,
beginnend 24 Stunden nach der Infizierung
mit Influenza A2/AA/2/601)
Verbindung mg/kg2) überlebende
Tiere, %3)		 Mittlere Über
lebenszeit
in Tagen
EXP 126
fControlle		 100
50		 53
45
8		 10,8
9,7
6,2
1) 5 LD50 des Virus intranasal.
2) Oral, einmal alle 24 Stunden jeweils 24,48,72 und 96 Stunden
nach der Infizierung (vier Dosen).
3) Am Tag 10 ermittelt.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann die Behandlung oral erfolgen.
Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virus, vom Alter, vom Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0,5 mg/kg oder auch höhere Mengen angewandt werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der gemäß der Erfindung hergestellte Wirkstoff kann in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent und höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Außer dem gemäß der Erfindung hergestellten Wirkstoff enthält-das Antivirusmittel einen festen
oder flüssigen, nicht toxischen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.
Bei einer Ausführungsform eines gemäß der Erfindung hergestellten Arzneimittels besteht der feste Trägerstoff aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelatine bestehen kann. Die Kapsel enthält etwa 30 bis 60 Gewichtsprozent einer gemäß der Erfindung hergestellten Verbindung und 70 bis 40% eines Trägerstoffs. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten und als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 bis 95%, vorzugsweise 25 bis 90 Gewichtsprozent aus. Sie enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg Wirkstoff, wobei etwa 25 bis 250 mg besonders bevorzugt werden.
Als pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe eignen sich sterile. Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzliehen oder synthetischen Ursprungs sind, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Salz- und wäßrige Dextroselösungen (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 25%, vorzugsweise etwa i bis 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs.
Die orale Applikation kann in Suspensionen oder Sirupen erfolgen, in denen der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,5 bis 10%, vorzugsweise 2 bis 5 Gewichtsprozent, ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wäßrige Träger, z. B. aromatisches Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime, verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von E. W. M a r t i η und E. P. C ο ο k in »Remingtons Practice of Pharmacy« beschrieben.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen stellen Antivirusmittel für Haustiere dar. Beispielsweise sind sie gegen Schweineinfluenza wirksam. Eine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, . verwendet.
209527/545

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Alkylaminoadamantanderivate der allgemeinen Formel I
(D
in der entweder beide Reste X und Y Wasserstoff und die Reste R1 und/oder R2 Methyl und/ oder Äthyl bedeuten und einer der Reste Rj oder R2 auch Wasserstoff bedeuten kann, oder beide Reste R1 und R2 Wasserstoff und die Reste X und/oder Y Methyl und/oder Äthyl bedeuten und einer der Reste X oder Y auch Wasserstoff bedeuten kann, wobei R1 dann auch Äthyl bedeuten kann, wenn beide Reste X und Y Methyl bedeuten, sowie deren Salze.
2. tt-Methyl-l-aminomethyl-adamantan und sein Hydrochlorid.
3. l-(N-Methyl-aminomethyl)-adamantan und sein Hydrochlorid.
4. 1 -(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-adamantan und sein Hydrochlorid.
5. α,α-Dimethyl-l-aminomethyl-adamantan und sein Hydrochlorid.
6. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus den Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
DE19641468769 1963-07-24 1964-07-18 Alkylaminoadamantandenvate und ihre Salze Expired DE1468769C (de)

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US29723363 1963-07-24
US37625964 1964-06-18
US376259A US3352912A (en) 1963-07-24 1964-06-18 Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
DEP0034712 1964-07-18

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DE1468769C DE1468769C (de) 1973-02-01

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1468758C (de) *
DE956754C (de) * 1952-12-23 1957-01-24 Ruhrchemie Ag Verfahren zur Herstellung von cycloaliphatischen Aminen

Patent Citations (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1468758C (de) *
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FR1572956A (de) 1969-07-04
NL6408505A (de) 1965-01-25
DK114769B (da) 1969-08-04
CH479535A (de) 1969-10-15
NL7102097A (de) 1971-05-25
AT279581B (de) 1970-03-10
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FI42322B (de) 1970-03-31
ES302369A1 (es) 1965-03-16
FI42548B (de) 1970-06-01
DK112027B (da) 1968-11-04
SE321924B (de) 1970-03-23
DE1793207A1 (de) 1972-03-30
SE330693B (de) 1970-11-30
DE1792295B1 (de) 1971-05-27
US3352912A (en) 1967-11-14
IL21753A (en) 1968-01-25
FI42211B (de) 1970-03-02
DK114199B (da) 1969-06-09
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