DE1467907A1 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen ZubereitungenInfo
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Description
Die vorliegend« Brflndung betrifft die Herstellung von phanaa*eutiacatn,
uakapaelt·» Zubereitungen, insbesondere Srageasufcereitungen
dea eogenannten weichen Type.
Xa gibt «wel Arien von Kapeeln be». Dragees, die gewöhnlich in
der Pharmaaie verwendet «erden, neulich harte und »eich* Kapeeln·
Me harten Kapaeln «erden für die Derreiohung von Pulvern verwendet
und bestehen au· waaeerlöelichen plaetlaofaea Äaturial,
beiepielawelae Gelatine oder Meth^loelluloae· BIe «elohen
Kapaeln «erden gevehnlloh au» «maaerlöaliehen, plaatlaches Material,
belapiela«elee Gelatine, hergeatellt, da· lait beiepiele-
«el·· Glycerin plastifiziert let (d.h. Olykp-ftelatine). Sie··
«eiohea JL«peeln «erden *ur Barreiohung von nicht »Mbariden öligen
TlUeaigieiten verwendet und können belaplel*«ei·· um eine abge-■•••en·
Doeie der FlUeelgkeit aue wel Blättern von «eiebgenaob·
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ter Gelatine nittels EinkapseluncsiaaBohinen, wie eie in den
britischen Patentschriften 395 546,564 538, 564 539, 564 540
und 564 541 beschrieben eind, hergestellt werden.
Bisher war es schwierig, weiche Kapseln zur Darreichung von Medikamenten
in form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen au verwenden,
da die Kapseln notwendigerweise wasserlöslich sind· Sin
liel der vorliegenden Erfindung ist die Heirat ellung einer welchen
BinkapBölungsmaeee, die wässrige Lösungen oder Suspensionen von
einem oder mehreren Medikamenten enthält, die bei der Temperatur, bei welcher sie gewöhnlich gelagrt wird, stabil 1st·
Orale Poliomyelitesvacoine mit verhinderter Virulens wird in
allgemeinen als wässrige Dispersion oder Löeung verwendet und bildet
ein Beispiel eines Medikamentes, das am eweckmäsiüigsten in
einer weichen Kapsel verabreicht werden könnte, vorausgesetit,
da β ir eine solche Kapsel bei der L«uf er tempera tür des Vaccine stabil
wäre» welche beispielsweise 40C betragen kann· £s wurde nun versucht,
solche Gelatinekapsein hersuetellen, in welchen der wässrige
Bestandteil in einen Syrtfup von hohem osmotlsoheui Druck einverleibt ist, jedoch ohne Sriolg. Auch bei welchen Gelatinekapaeln,
in welchen der wässrige Bestandteil in Porm einer Waseerin-öl-Emulslon
vorliegt, wurde gefunden, dass sie nach einer kuraen Zelt unter raechea Verlust von Wasser aus der Emulsion an
dl« Gelatinehülle und demaufplge unter Srwelohung und Deformation
sosammehbreoheci. ,
atellender Stabilität, die «in wässriges Medikament enthalten,
909804/1319 bad
durch Einbringen des wässrigen Materielβ in die Kapsel in *ore
einer Waaeer-in-öl-Ekuleion hergestellt «erden können, voreuag«-
aetst, daae die Viskositäten sowohl der Jäißulaion ale Ganeea al·
auch der kontinuierlichen Pheee eelbet auereichend hoch £enacht
weiden, ao daaa die wäeerigeu Tröpfchen an der Wanderung oder
Verschiebung gehindert werden. Inebeaondere wurde gefunden, daaa
ea für ait Emulsion ale (runsea nicht ausreicht, hochviakoe su
sein· Die kontinuierliche Phase aelbat tauaa auch eine auereichend
hohe Vlekoeltät haben. So let es möglich, Waseer-in-Öl-*»auleion«n
von faeher Viskosität herausteilen, bei denen jedoch die ViakoeitaM
der ölphaee recht niedrig iet. Ee wurde feat^eatellt, dass aoloh«
Eaulaionen keine ausreichend t;ute Stabilität in weichen Kapseln
haben·
Setagemäes betrifft die Erfindung die Heia teilung weich uekapeeltei
pbaraaeeutiecher Zubereitungen, dl« ein wfcearigee Medikaaent la
Fora einer WaBaCr-In-Ol-KaUlBlOn enthalten, wobei dl« Emulsion
und dl« kontinuierlich· Phase aoloh« Viskoaitkten haben, daaa bei
der Legertenperatur (wie al« hier definiert iat) der uakapeelten
Zubereitung ein« Wanderung oder Varvchiebung der Tröpfahen der
inneren faeaerphase praktlacb vernindert wird·
Kb ist «insuBehen, daes unter data Ausdruck "Viskosität der
kontinuierlichen Phaee der £iauleionn dl« Viekosltät des Material·
su verstehen let, da· dl· kontinuierliche Phase ergibt, geaaesen
vor α β ε Einbringen dieeea «laterials in dl« Bnulsion.
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Die Verhinderung irgendeiner merklichen Wanderung der frupfen
der Wasserpfaeee iet ein wesentliches Merkmal der Erfindung. Foil·
irgendeine neigung für Waeeertröpfehen,in die Wände der Kapseln
su «andern, vorhanden iat, dann ergibt eich Instabilität» und
die Kapseln brechen »usamaen. Man kann leicht feststellen, ob
ein Wandern von Wassertröpfahen Iq Falle irgendeiner besonderen
Emulsion bei einer gegebenen Temperatur auftritt oder nicht» Indan
eine genormte Menge der Emulsion in Berührung mit Glyko-ttelatinefolie,
wie sie sur Einkapselung verwendet wird, in einem Glasgefäss
gelagert wird· Jede "ei&ung zur Phasentrennung und «ur
Ausflockung der Emulsion kann läiöht visuell beetiaut werden, Xb
allgemeinen wurde gefunden, dass für eine «ufriedeneteilende Stabilität
die Viskosität der Emulsion bei 2O0C euamdest 6000 cP
bei einer bheargrechwinciigkeit von 1 Sek. betragen sollte, und
die Viskosität der kontinuierlichen Phase der Etauelion sollte
suciindest 100 oP bei hoher Sohergeschwinaigkeit (und daher unabhängig
von der acaergeachwindifikeit) bei 2O0C sein· Sa ist
jedoch vorzuziehen, daea die Viskosität der Emulsion bei 200G
zumindest 10 ΟυΟ bis 11 000 cP bei einer Sßhergeschwindlgkeit von
1 bek.""1 betreten sollte, während beatt Ergebnisse uit Viskositäten
bei 200G von subindest 1b ΰθυ biu 16 000 cP bei einer 8heargeschwindit.keit
von 1 ütk."1 erhalten werden, lie Viskosität der
kontinuierlichen Phaae aiid&rerseits beträgt vorzugsweise sumindest
370 bis 380 cP bei hoher tbäergeachwindi^keit bei 200O·
Mit des Ausdruck "Lfcf.ertemperatur'1 dor Kapseln let dl« Temperatur
gemeint, bei weloher die Kapeeln normalerweise unter BerUoksiohtigung
des darin enthaltenen Medikamenteβ gelagert werden. In fall
γ on Vaccinen let «β beispielsweise oft notwendig, I*»t;erteEipereturen
weit unterhalb Zimmertemperatur anzuwenden, um die Aktivität
des Vacoinee su erhalten, und in solchen Fällen ist ee nur notwendig»
dass die Emuleion und die kontinuierliche Phase dereelben
die erforderlichen Viekoaltäten bei der herabgesetzten Temperatur
aufweisen< Der Temperaturanstieg, wenn die Kapeeln von der Lageruni
unter Kühlung entfernt werden, let natürlich la allgemeinen von
einer Abnahme der Viskoeitäten begleitet· Jedoch verstreicht im
allgemeinen nur eine sehr kurze Seit, die nicht auereicht, um
ein Zusammenbrechen der Kapeeln su bewirken ewiachen diesem Zeltpunkt
und der Verabreichung.dor Kapsel· Bei Medikamenten, die bei
Ziaaertemperatür stabil sind, ist entsprechend die Lagertemperatur
die Zimmertemperatur.
In einigen Fällen , wo eine Tiefkühlung muglioh let, reicht es
aus, daee die Wanderung dee Wassers In der Emulsion nicht bei
-200C stattfindet. Ge läae einem bevorau^ten Merkmal der Erfindung
wird die Säuleionsphaee so subereltet, dass die Wanderung der
Wasserphase nicht bei 40C und noch bevorzugter nloht bei 200O
etattfindet. Wenn man auf diese Welse verfährt, erhält man Zubereitungen,
die bei oder Über Kühlectirankteinp^ratur bsw. Zimmertemperatur
stabil sind.
Die Medikamente, die in die Zubereitungen eingebracht werden aollen,
können verschiedenster Art sein unu im allgemeinen jede
Subeten» enthalten, die man In wässriger ίοπα für human- oder
Uai medi »mische Zwecke verabreichen will« Die vorliegende Er-
-' tneuag 1st besonders anwendbar auf die Herstellung von Präpara-
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ten «ur Verabreichung von wäe. riefen Vaccine». Andere waex<«rltS«~
Iiehe Medikamente können ebenfalls mit Vorteil gesiäee der vorliegenden Erfindung konfektioniert werden. 80 können beiepieleweiee
gewisse but stanzent wie Steroidphoephate, a.B. Prednieonphosphate,
als Feststoffe eine Irritation der Mägenwandung hervorrufen und daher mit Vorteil in Lösung gemäse der vorliegenden
ürfindung dargeboten werden. Die erfindungetea&ee her »teilbaren
«eichen Kapseln sind besondere geeignet ftlr die Verabreichung
von oraler Poliouyelitievaccme und können auch mit Vorteil zur
Verabreichung von oralen Maaernvacclnen verwendet werden.
Si« ölpbase der Waaeer-in-Ol-^auleion enthält vomugeweise
Mineralöl, jedoch kann auch ein pflannlicbee Ol verwendet werden.
Zu geeigneten fflarslichen ölen gehören Arachieöl, Olivenöl«
beeamöl, Sojabohnenöl, Khiainueöl und Baunwolleaaenöl eowie die
öleeter« wie beispielweise Äthyloleat, Uibutylaebacat und Ieoam^lealicylat.
Jedoch v, er den Mineralöle von phartaaseu ti eoher
Qualität bovorssugt, beiepleleweiae die flUaeigen Paraffine getuäee
der Britieb oder United ütatee Pharmacopoeia. Wahlweise kann
gewunschtenfalle ein Silikonöl in der ölphaae verwendet werden.
Um eine Olphaee der gewünschten Viskosität zu haben, beiepieleweiee
mit zutaindeet 1üü cc' bei 200C und hoher Scherbe β uhwindigkelt
kann es notwendig eein, ein Verdickungetiittel des öl euzueeteen.
Ein besondere geeignetes Verdiakungssaittel i&t weiueB,
weiches P.ruffin getuäse der British PhüraacopOcia. Su anderen
Verdickungsmittel^ die mit Vorteil verwendet werden können, *,e-
+,',,I BAD ORIGINAL
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hören gelbeβ weiches Paraffin, hartes Paraffin, weißes Bienenwachs,
^βItββ Bienenwachs, Wollfett und Wollalkohole, und «wer
stile teiiiÄflB der British Pharmacopoeia oder deu British Pharmaceutical
Codex, bikrokiistalline Wachse von fester oder halb«
fι eter Konalatenβ (die hoehraffinierte borten von Paraffin-Kohlem.eeβer
stoffen sind), pflanzlich« titearine, hydriert· pflan
liche Fette, Äthylceilulose und ewieee üeifen mehrwertiger Metall·,
wie beispielsweise Alunlniumetaarat·
It s fteufc en verhältnis von Verdickungsmittel au Ul kann Über einen
weiten Bereich wechseln, je nach der Art des Öls und des Verdi ckunt suit t eis und der gewünschten Viskosität der kontinuierlichen
Phase der Emulsion. Wenn beispitIsseise das 01 flüssiges
Paraffin ist und uas Verdickungsmittel welfiea, weiches Paraffin,
so liegt der Mengenanteil des letateren iu öl voreugsweiee in Bereich
von 1 bis 40 Qew.-Jt, wobei festgestellt wurde, dass etwa
8 Gew.-^ βehr aufrledenste11ende Ergebnisse liefern. Ka ist einzusehen,
dat:e es notwendig sein kann, bei Medikamenten, die bei
höheren Temperaturen gelagert werden, ein anderes Öl und/oder
Verdickungsmittel cu benutzen,(jedoch hat aat obenerwähnt· Oeluiech
von flUseigeiii Puraffin und weißem, weichen Paraffin geaeigt,
dass es eine ausreichend· Viskosität bei Temperaturen bis au
2O0C hut), und es iat durch einfach· Yersuohe möglich, dl· Zusauiaen
set sung «in«s ^eei^neten Öls für irgendeine gewunsaht·
lter er temperatur au bestiuiaen. Im allgemeinen wird die kontlnuierlic
ne Ülphab« der Em ulsion tu eck taue β ig so viskos wie uöglioh gemacht,
um au i-ewfahj·leisten, dass die Wanderung der inneren maaser-
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phase praktisch verhindert wird.
£ε ist Eweckioäesig» dl« WeeBer-in-öl-Ecmleion «Ittele eines öllöelichen
Si&ulgatore *u stabilleieren, Jb doch braucht dies nicht
isuer notwendig *u eeinf wenn die kontinuierliche 0!phase ao
viskos let, dass eie praktisch foot let. Bekanntlich bedingt dl«
Bildung von Weueer-iu-öl-Emulsionen ist Gegensats su der von öl-in-Waaeei-Eaulaionen
eine geeignete Wahl dea Saiulglerungsmittels oder
der -Mittel beeüglich der relativen Mengenenteile der ölphaee
und Waeeerphaee und ihrer exakten Satür.
Sie verwendeten £*ul£«toren sind vorsugewelee voia nicht ionischen
Typ, und die folgenden Emulgatoren sind geeignet· nicht ionische»
öllöeliche Emulgieraittel, die eweckaäselg verwendet werden können.
a) Mehrwertige Alkohole oder Ihre Anhydride» dl« alt fettsäuren
verestert sind» wie beispielsweise Sorbitanmono-oleat, Borbitan«
sesquloleat, Sorbitanraonoeteeret, Propylenglykolnonostearat»
\ Slglykolsionostearat» Mannitanaono-oloat, Mannidnonooltat» GIy ceryl-Konostearat»
Propylenglykolsono-lauret» Slglykolmono-oleat» Di-
^kolooQopaloltat» Diglykoloonoriconoleat, Pentaerythrit-eonostearat»
fentaerythrit^lyceryl-oleat, Pentaerythridioleostearat»
nleArigaolekulares Polyoxyäthylenole&t» Glyceryl&ono^rdnufisäureeeter,
Polyglycerylnonoetearat» Polyglyoeryloleet» Olkyolnouoetearat,
Olycerylmono-oleat, Glyoervlmonopelaitat unu niedrigool·-
kulares Polyojcyäthyleniaonoetearat,
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b) Ester You Glycerin u-it Anhydriden mehrwertiger Alkohol«, «1«
beispielsweise Glyoerinsorbitanleuret und Glyceiinaannitanlaurat.
c) Poly oxy iithylen-?ett nth« r, insbesondere solohe Äther, dl« «in«
kurs« Polyoxyäthylenkett· aufweisen, wit beispielsweise Polyoxyätfaylen-(4)-ltturylather,
Polyoxyäthylen-(2)-oetyläther, Polyoxyäthylen-(2)-stearylather
und Polyoxyäthylen-(2)-ol«yläther.
d) Festteillge laulgle mittel, «ie beispielsweise Caloiumoleat
und Megneslumstearat.
Ia allgemeinen wurde dl· Verwendung eines Eaul^iermittels oder
eines Oenisohes von Saulgleraitteln uit einen Olelohgewlcbt
hydrophil/lipophil (GHL) von 1 ble 8, vortue»«else von 2 biß 5
und insbesondere et«· 4, öle sweokuäsaig befunden. Ke ist oft erwUnscht,
ein ftewisoh von Smulglbroltteln su verwenden, welche
das erforderlicheGHL erg«ben, und ein geeignetes Gemisch enthält
Arlaoel BjS (üorbitanaeequioleat) und Arlaoel 80 (SorbitanDonooleat),
welohe «in WL von 3»7 biw. 4*3 haben. Diese swei Sub~
«tansen können beispieIsweise in ^lelohnn Mengenanteilen verwandet werden, waa für dl« Mischung ein QiIIt von etwa 4 ergibt. Sin
Geel sch von Span 85 (borbitantrioleat) und Twβen 81 (PoIyoxyäthylenaorbitan«ono>oleat)
kann ebenfalls mit Torteil verwendet
•erden·
Der Mengenanteil an verwendeten Emulgiermitteln hängt von deren
Art ab, jedooh wurde gefunden, daea «In Mengenanteil la i»er«loh
von 1 bl 7 Gew.-^t, insbesondere 2 bis 6 Gew.-* sufrled en stellende
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- ίο -
Ergebnisse liefert. Ee eel bemerkt» dass ein xu grosser Mengenanteil
JSaulgienaittel unerwünscht ist und Instabilität oder eelbsi
Phasen
Der Ment.enanteil von Ülphi.ee In der Söulöion it't ebenfalls wicht!«
und die Emulsion enthält öl in eines Men^enanteil vorauf «weise la
■bereich von 20 oder 25 bis 95 Gew.-?,', insbesondere 50 bie 70 Gew.Jf
■ und gans beeonders etwa 60 Gew.-£.
Un die JSignung eines gegebenen Satses von Enulslonsbestandteilen
sur Herstellung einer stabilen Waeaer-in-ül-B»uleion zu bestimmen,
kann aan einfach die Bestandteile mischen und homo^enieleren und
die so gebildete Euulslon einen längeren Zeitraum bei einer gewünschten Lagerteoporatür stehenlassen· Jede Vei^ung sur Abtrennung
oa9r sum vollständigen Zueaacenbrechen kann dann einfach
beobachtet werden. Bs ist natürlich immer notwendigt Baulaionsbestendteile
auszuwählen, welche mit den erfindungsgettäss In dl·
Luüta^eelte Zubereitung eingebrachten wässrigen Medlkasenten verträglich
sind.
Bei der Vorbereitung der Füllung der erfindungsgemäse herstellbaren
Kapsel 1st es e»eokBäeei&, das öl, die wässrige Lösung oder
Suspension» die das Medikanent enthält» und die Emulgiermittel
su mischen und au homogenisieren. JJiee kann bei einer erhöhten
Temperatur, belspislswelse bei etwa 600C, vorgenommen werden, wean
das fra^liofae Medikament bei einer solchen Temperatur stabil ist.
Ia falle von Taooinen jedoch auss die Anwendung höherer feapera-
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türen normalerweise vermieden v;erden. Dann ist ea notwendig,
Emulgiermittel auesuwählen, weicht eile Ekulaianebildung bei Ziemertemptretur
oder darunter ermöglichen. Gewünschtanfalle kann
das für die Kapeelwände gewählte Material, beiepieleweiee Glyko-Gelatinfolie,
auf der Seite, welche die Innenwan düngen der Kep Bein
ergeben soll, uit einer hydrophoben Subetan«, wie beiepielev«eise
Siliconöl oder Aluminiumstearat, behandelt «erden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne eie su be«
echränken.
Bei api el 1
£ine WaBBer-in-Ol-Eauleion der folgenden Zueastaenaetsung wird
hergestellt t
Arlacel 83 2,5 £
Arlacel UO 2,5 ¥>
flÜBBigea ParaECin/weißea
weicheβ Paraffin 60,0 ^
im Verhältnis 92t8
«äearige Fhaee, die Poliomyeli-
tie-Virue Yeroinder- XK n ^
ter Virulene enthält "fü *
Die Keuleion wird *ur Heretellung von weichen GeIatinekapeeln ait
einen Gehalt ton 10^ Virueteilchen je KapBei verwendet· Dl«
Kapseln Bind bei -200C unbegrenzt stabil und bei Zimmertemperatur
7 lochen lang. Inebeaondera wird ein verhfeltnieeäaiig kleiner .
Mengenanteil (beiapielaweiee weniger ale etwa 1/3) dea **eatrgakaltee
der in der Kapael enthaltenen Saulslonen von dan Seaulsionan
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durch die Gelatiaewiinde der Kapseln während siebenwuchiger Lagerung
bei Zimaertemperatur absorbiert·
Dies bildet einen günstigen Vergleich Bit den Ergebnisβen, die
unter Verwendung einer wie oben beschriebenen Emulsion erhalten wurden, in welcher das Öl lediglich helleβ flüssige» Paraffin ist·
Kapseln, die aut? einer solchen Emulsion hergestellt wurden» fielen
nach 3 bis 4 Ta^en bei Zimmertemperatur susamiaen. Hoch dasu wurde
praktisch dae gesamte Wasser von den Emulsionen in des Kapseln
durch die Gelatinewände absorbiert, so dass die Kapseln nur die klare kontinuierliche Ülphaee enthielten.
hergestellt!
Span ö«> 3,756
Sween 81 1
riüHßigee Paraffin/weißea
weiche« peraffin in einem Verhältnis von 92t 8 60,0*
waserigβ Phase, die Poliomyelitis-Virus
ciit verhinderter Virulen* enthält 3^>
Sie Emulsion wird sur Herstellung von weichen Gelatinekapseln verwendet,
die 105 Virustellohen je Kapsel enthalten. i&« Kapseln
sind bei -200C unbegrenzt stabil und bei ZisAsrteaperstur 7 lochen
lang stabil.
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Dies et tilt einen eehr günetigen Vergleich Bit den -brgsbnissen
dar, die unter Verwendung einer wie oben beschriebenen Etauleion
erhalten wurden, in welcher das öl nur helles flüeeigee Paraffin
war. Kapselnv die aus ein r eolohen Snuleion hergestellt waren,
fielen nach 3 bis 4 Ta^en bei Zimaerteoperatur «usaa&en«
gestellt!
Arlacel 80 1,259b
Arlaoel 83 1.25*
flüssiges Puraffin/weis-
see weiohes Paraffin
(86,4 Xeile/9,6 Teile) 60,0*
w teerige. Poliovai-oine,
die eina geeignete Dosis der Virufltypen I,II,XIZ
oder Kombinationen davon enthält
Die Emulsion wird eur Herstellung τon weichen Qelatinekapeeln, die
10 Virusteilohen Js Kapsel enthalten, «erv«det· Die Kapseln sind
bei -20° unbegrenzt stabil und bei Zimmertemperβtür für 7 Wochen.
Dies stellt einen sehr gUnetigen Vergleioh mit dem unter Verwendung
einer wie oben beschriebenen Bnulsion dar, in weloher das Ol nur helles flüssiges Paraffin war. Kapseln, die aue hXumv
sol oben Emulsion hergestellt waren, fielen nach 3 bis 4 xa*;en bei
Zi^aerteaperetur suaemnen.
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Claims (1)
14679Q7
Patenten ep r ü c h β
aaas.-~.- ..-saMsaaaaa
Uy Verfahren aur Herstellung von weichen, umkapeslten, phar-iaaeutiechen
Zubereitungen, die ein Maseriges Medikament enthalten,
wobei das wässrige Medikaaent in pharmaaeutioche Kapseln auf an
sich bekannte Weise eingebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dal
nan eine öl-inWasser-Eiauleion herstellt, die das wäsorlge Medikament in der Waeaerphase enthält, wobei die Viskositäten der
Emulsion und der kontinuierlichen Phase so tiac, dass bei der
Legertemperatur der u&kepselten Zubereitung eine Wanderung der
Tröpfchen der inneren Waseerphase praktisch verhindert wird, und
diese Eaulsion in die pharaaseutischen Kapseln einbringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, dass als Medikament
ein wässrige Vaccine verwendet wird.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennβeiebnet, dass als Mtdikaaent
eine wäaerige,orale PollOBtyelltlsvaccine verwendet wird*
4· Verfahren naoh eine« der vorhergehenden itnsprüobe, daduroh gekenn·
*elehnet, dass die Viskosität der Säulelon sunindest 6000 oP bei
2O0C bei einer üchergesohwindlgkelt von 1 Sek."*1 beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennseichnet, das« die Viskosität
der JBauleion «uiaicdeet 10000 oP bei 200C bei einer &cfahrgeschwindigkeit
von 1 Sek."1 beträgt.
BAD OBiQlNAL
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6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dess
die Viekosität der Emulsion zumindest 15 Oüü cP bei 2O0C bei
•iner t>ohsrgeschvindi&keit von 1 Sek." betrügt.
7. Verfahren nach einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daea die Viskosität der kontinuierlichen Phase
der Emulsion zumindest 100 cP bei 2O0O und bei höh«ι Λ
Sahergeschwindigkeit beträgt·
6. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass die
Viskosität der kontinuierlichen Phase der Emulsion zumindest 370 oP bei 2O0C und bei hoher Schergeschwindi^keit beträgt.
9· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,, dadurch gekennzeichnet,
dass die Viskositäten der Emulsion und der kontinuierlichen Phase derselben so beschaffen sind, daea bei
200C eine Wanderung der Tröpfchen der inneren Waseerphase ^
praktisch verhindert wird.
10. Verfahren naoh Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, das»
als Medikament ei»wässrige« orales Poliomyelitisvaocine
verwendet wird, und die Viskositäten der Emulsion und der kontinuierlichen Phase derselben so sind, dass bei -200O eine
Wanderung der Tröpfchen der inneren Vaeserphase praktisch verhindert
wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die
Viskositäten der Emulsion und der kontinuierlichen Phase der-
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aelcen derart sind, daae bei 40C «In· Wanderune der Tropfoh*n
der inneren Waeaerphaee praktieoh verhindert wird«
12. Υerfahren nach einen der vorhergehenden Anaprüohe, dadaroh gekennzeichnet,
daaa die Kapeelwände aua waaaeriealloheM, w£chge~
Kaohten üelatineeaterial hergeetellt eind.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daae die
Gelatine a/t Glycerin welchgeaaoht iet.
14· Terfehren nach einen der vorhergehenden Aneprüche, dadurch gekennzeichnet,
dee· ale ölpbese der faeeer-in-ölenulaion ein
Mineralöl pharaaaeutiacher Qualität verwendet oder ui tverwendet
wird·
15· Yerfehren nach Anapruch 14* dadurch gekennseiohnet» daaa ala
Mineralöl pharaaseutiaoher Qualität ain flüssig«· Paraffin
verwendet wird.
16· Verfahren nach einem der Aneprüohe 1 bin 13, dadurch gekennzeichnet»
daae die ulphaae ain pfleneliobee Cl enthält.
17· Verfahren nach «inen der Aneprüche 1 bis 15* dadurch gekennzeichnet
, daaa die Ölphaee der laeeer-in^üHamleioe ein Terdickungealttel
enthält.
1β. f erfahren na ob Aaepruch 17, daduroa gekennaeielaaet, «a«a da·
Terdickungaaittel weilea, weich·· Paraffin enthält.
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19· Verfahren naoh Anspruch 18, dadurch gekennseichnet, daee die
ulphaaa der Waeeer-in~Ulenuleion ein flUeei&e« Paraffin enthält» dae 1 bie 40 Gewf-?£ welJfce, weiches Paraffin enthält·
20· Verfahren nach Anepruch 19» daduroh gekennselohnet, daee die
ölphaae etwa β Gew.-^. weidea» weiche« Paraffin enthält.
21· Verfahren naoh einem der vorhergehenden Ansprüche, daduroh gekenn
seiehnet» daea die Waeaer-in-Ölemulaion ait einea oder
mehreren öllöaliehen Eeuleiertitteln etabiliaiert wird·
22. Verfahren nach Auapruch 21, daduroh 4;ekennaeichn«t» deae ein
&bulgi«raitkel oder ein Gemiaoh von Emulgiermitteln elt einen
Gleiohßewiobt hydrophil su llpophil (GlIL) von 1 bia 8 verwende
wird·
23· Verfahren naoh Anspruch 2?» dadurch ^ekennselohnet» daea ein (
SaulgierwLttel oder ein Gemiaoh von Baulgiermitteln alt eines
Gleichgewicht hydrophil iu lipopbil von 2 bis 5 verwendet
wird.
24· Verfahren naoh Anepruoh 23, daduroh gekennseiohnet» daea ein
Emulgiermittel oder eis Oemieoh von Äuulgiermitteln mit einem
Gleichgewicht hydrophil su lipophil von etwa 4 verwendet wird«
25. Verfahren naoh einem der Ansprüche 21 bie 24» dadurch gekenn·*·
seiohnet,daea florbitanaeequioleet und/oder borbitanmono-
4^1319
oleat ale Eamlgie mittel verwendet werden·
26· Verfahren nach Anspruch 25, übdurch gekennzeichnet, Uaee ein
Gemisch von pr^ktiuch .■ leichen Mengen an aorbitaneeaquioleat
und üorbitenaono-olt-at ale itoulgiiiriäittel verwendet wird.
27· Verfugen nuch eineu der Aneprüche 21 bis 24, dadurch gekenn-■eiohm
t, daec Borbitentrioleut und/oder Polyox^äth^leöeorbitentiono-oleet
nie £uul£ieruittel verwendet werde»·
28. Verfuhren nach eine« der Ansprüche 21 bis 27t dadurch gekennzeichnet,
daes der Mengenanteil an Jänulgitruittel oder &aulijieriaitteln
in der Emulsion iss Bereich von 1 bie 7 öew·-^
liegt.
29· Verfahren naoh Anepruoh 28, dadurch gekenncelehnet, d»a« der
üfen^enantell an Enulgiaraittel oder Keulgioraitteln ist Bereich
von 2 bit 6 Gew.-^ liegt.
30· Verfahren naub ein«m der vorhergehenden Anspruch·« dadurch <;«--
kennaeiebnet, dass die EBuleion 20 bis 25 G«w·-^ Ölphaee ent»
hält.
31. Verfahren nucb eine« der AneprUch· 1 bie 29, dadurch
seicfaaet, daee die Baulei on 50 bie 70 Gew.-?4 ülphaee enthält
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekenn «el ohne t, dase
Saulaion etwa 60 Gew.-Ji Olphaac enthält.
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