DE1445446C

DE1445446C -

Info

Publication number: DE1445446C
Authority: DE

Description

1 2

Penicilline und ihre Salze sind im allgemeinen wegen ihrer Inaktivierung im Magen.und Darm bei oral·. Einnahme gegenüber parenteraler Anwendung weniger wirksam. Es sind höhere Dosen erforderlich, um gleit hohe Spiegel im Blut zu erreichen.

Es wurde nun gefunden, daß sich mit dem Benzylpenicillin-acetoxymethvlestcr

CH₃

\l

CH₁CONHCH-CH C-CH₃

CO-N CH — CO — O — CH₂ — O — OC — CH₃

der entsprechend den allgemeinen Angaben der USA.-Patentschrift 2 578 570 gewonnen werden kan bei oraler Anwendung besonders hohe Blutspiegel erzielen lassen, die wesentlich höher liegen als d von Penicillin G oder anderen Estern dieser oder anderer Penicilline.

Der Benzylpenicillin-acetoxymethylester wird da- 15 Dimethylformamid (10 ecm) werden eine Nac.

durch hergestellt, daß ein Acetoxymethylhalogenid lang bei Zimmertemperatur geschüttelt und dai:

mit Benzylpenicillin oder einem Salz davon in einem in Wasser gegossen. Das Produkt wird in Chlorofor:

inerten Lösungsmittel, insbesondere Dimethylform- gesammelt, das Lösungsmittel verdampft und di.

amid, bei einer Temperatur zwischen 0 bis 30 C Rückstand wiederholt durch Dekantieren mit Wass;.

umgesetzt wird. 20 und dann mit Petroleum gewaschen. Man erhii

Geeignete Benzylpenicillinsalze sind Alkalimetall- ein Harz (2,05 g), welches aus einem Gemisch ve

und Aminsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Isopropanol und Äthanol in farblosen Prisnu

Diethylamin- und Triäthylaminsalze. Das Acetoxy- (1.82 g) kristallisiert; Schmelzpunkt 105 bis 106

methylhalogenid ist vorzugsweise das Bromid, kann nach Trocknen im Vakuum; IR 1782 (/i-Lactarr.

aber ebenso das Chlorid sein. Die Acetoxymethyl- 25 1760 (Ester CO).

halogenide können durch Erhitzen des entsprechen- R^-- 1 ■>

den "Acetylhalogenids mit Paraformaldehyd in Ge- Beispiel«

genwart von wasserfreiem Zinkchiorid und nach- Dimethylformamid (22 kg mit weniger als 0.05¹

folgendem Abtrennen des Acetoxymethylhalogenids Wasser) und trockenes Kaliumbenzylpenicillin;

durch Destillation hergestellt werden. jo (10 kg) wurden in ein Reaktionsgefäß eingebraci

Das für die Reaktion verwendete Dimethylform- und auf 10 C abgekühlt.

amid sollte so trocken wie möglich sein, um Neben- Acetoxymethylbromid (4,15 kg) wurden der Lösui

reaktionen mit Wasser, welche die Ausbeute des im Verlauf einer Stunde zugegeben. Hierbei wurc

Produkts verringern, zu vermeiden. Nach beendigter die Temperatur auf unterhalb 15 C gehalten ur

Reaktion wird das Produkt zweckmäßigerweise in 35 anschließend das Rühren weitere 6 Stunden b

Wasser (vorzugsweise auf pH 6 gepuffert) gegossen 10 bis 15^:C fortgesetzt.

und der ausgefällte Benzylpenicillinester abfiltriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Verla:

Er kann dann in einem geeigneten organischen einer Stunde zu einer auf pH 6 gepufferten Lösun

Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Iso- hergestellt aus Wasser (1001), Kaliumdihydroge:

propylalkohol, aufgenommen und in kristalliner 40 phosphat (280 g) und Dikaliumhydrogenphosph;

Form abgetrennt werden. Der kristalline Benzyl- (720 g) zugegeben, wobei das Gemisch heftig gerüh

penicillin-acetoxymethylester hat einen Schmelz- und auf 5"C abgekühlt wurde. Nach weiterer

punkt von 106 bis 108 C und einen [VJf-Wert von stundenlangem Rühren wurde der ausgefällte weil.

+ 154. Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Wassi

In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich die 45 (5 1) gewaschen. Das gewaschene Produkt wurde :

Infrarot-Absorptionsdaten (IR) auf die Stellungen kochendem Isopropylalkohol (141) gelöst und d

der Maxima, die in cm ' angegeben werden. Lösung auf 15⁼C abgekühlt. Das umkristallisier

Produkt wurde gesammelt und bei 40 bis 45" C i:

Beispiel I Vakuum getrocknet. Es wurden 9,1 kg Benz\

50 penicillin-acetoxymethylester vom Schmelzpunkt IC

Ein Gemisch von Benzylpenicillin-triäthylammoni- bis 108"'C und einem [«]i^;-Wert von + 154^ (I"

umsalz (2,6 g des Triäthylammoniumsalzes von in Chloroform) in 83%iger theoretischer Ausbeu

Penicillin G), Acetoxymethylbromid (4.5 ecm) und erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Benzylpenicillin-acetoxymethylester der Formel

c CH₃

/^s\l

CH₂CONHCH — CH C — CH₃

CO-N CH-CO-O-CH₂-O-OC-CH₃