DE1445416B2

DE1445416B2 - N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1445416B2
Application number: DE1962A0041426
Authority: DE
Inventors: Maier Ezra Philadelphia Pa. Freed; Leonard Marcus Minneapolis Minn. Rice
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1961-10-24
Filing date: 1962-10-19
Publication date: 1978-06-15
Also published as: DK120748B; BR6244031D0; NL284655A; CH454853A; DK116282B; GB1013908A; MY6900101A; NL133522C; DE1445416A1; DK120541B; DE1445416C3; BE623933A

Description

in der π die Zahl 5 oder 6, m die Zahl 0 oder 1 und Am' eine Mono- oder Di-niedrigalkyl-aminogruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂)„

(II)

in der π die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder direkt reduziert oder zur entsprechenden Säure oder zum entsprechenden Ester hydrolysiert, die mit einem Mono- oder Diniedrigalkylamin mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen unter Bildung des entsprechenden Amids aminiert und anschließend reduziert werden, oder ein 2,3-PoIymethyIenindol der allgemeinen Formel

(CH,)„

(III)

in der π die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acrylester zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls verseift, oder mit Acrylnitril umsetzt und hydrolysiert und den erhaltenen Ester oder die Säure der allgemeinen Formel

(CH₂J_n

CH₂-CH₂-C-OR" (IV) O

in der π die oben angegebene Bedeutung besitzt und in der R" ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, mit einem Mono- oder Diniedrigalkylamin mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen aminiert und reduziert, oder bis zum Alkohol reduziert, der anschließend halogeniert oder alkyl- oder arylsulfoniert und anschließend mit einem Mono- oder Diniedrigalkylamin mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen aminiert wird, und falls Am' ein sekundärer Aminorest ist, diesen gegebenenfalls einer Alkylierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder

anorganischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalzen und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte 2,3-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle, das Zentralnervensystem beeinflussende pharmakologische Eigenschaften und zeichnen sich dadurch aus, daß sie insbesondere die Wirkung von Amphetamin oder anderen Phenylaminderivaten potenzieren.

Bei den neuen N-substituierten 2,3-Polymethylenindolen handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel

(CH₂J_n

CH₂-CH₂-(CH₂L-Am'

in der π die Zahl 5 oder 6, m die Zahl 0 oder 1 und Am' eine Mono- oder Di-niedrigalkyl-aminogruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie um deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also aliphatische Amine, die vorzugsweise in Form ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Zitronen-, Apfel-, Malein-, Propion-, Essig- und Fumarsäure, verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der . allgemeinen Formel

(CH₂)_n

(II)

CH₂-CH₂-CN

in der π die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder direkt reduziert oder zur entsprechenden Säure oder zum entsprechenden Ester hydrolysiert, die mit einem Mono- oder Di-niedrigalkylamin mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen unter Bildung des entsprechenden Amids aminiert und anschließend reduziert werden, oder ein 2,3-PolymethylenindoI der allgemeinen Formel

(ΙΠ)

in der π die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acrylester zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls verseift, oder mit Acrylnitril umsetzt und

hydrolysiert und den erhaltenen Ester oder die Säure der allgemeinen Formel

(CH₂J_n (IV)

CH₂-CH₂-C-OR"
O

in der π die obengenannte Bedeutung besitzt und in der R" ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, mit einem Mono- oder Di-niedrigalkylamin mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen aminiert und reduziert, oder bis zum Alkohol reduziert, der anschließend halogeniert oder alkyl- oder arylsulfoniert und anschließend mit einem Mono- oder Di-niedrigalkylamin mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen aminiert wird, und falls Am' ein sekundärer Aminorest ist, diesen gegebenenfalls einer Alkylierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.

Die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung können nach Kombination mit geeigneten Lösungsmitteln, Träger, Puffersubstanzen oder Füllstoffen parenteral oder oral verabreicht werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Im folgenden wird gezeigt, daß l-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-hexamethylenindol, eine Verbindung gemäß der Erfindung, den stimulierenden Effekt von Methamphetamin verstärkt, während das aus dem Buch von B. H ell wig, »Moderne Arzneimittel« (1956, S. 89) bekannte N(3-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin dem stimulierenden Effekt von Methamphetamin entgegenwirkt.

Die Verstärkung von Methamphetamin ist ein Anzeichen für eine antidepressive Wirksamkeit, während die Gegenwirkung ein Anzeichen für eine tranquillisierende Wirksamkeit ist.

Es wurde die Ansprechbarkeit von Ratten, die zur »Belohnung« einer elektrischen Stimulation des Gehirns (Selbststimulation) einen Hebel drücken müssen, und denen 10 Minuten vor der Injektion von 0,25 mg/kg d-Methamphetamin χ HCl 5 mg/kg l-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-hexamethylenindol bzw. 3 mg/kg N-(3-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin χ HCl injiziert wurden, festgestellt. Die Ansprechhäufigkeit bezeichnet die Anzahl der Selbstinduktionen im Verlaufe einer Stunde nach Injuzierung von d-Methamphetamin χ HCl.

Die Zahlen in der folgenden Tabelle geben die Ansprechbarkeit an.

Tabelle I

Ratte	10	d-Metham-	d-Metham-	d-Metham-
		phetamin	phetamin +	phetamin +
		l-(3-DimethyI-	N-(3-Dimethyl-
		aminopropyl)-	aininopropyl)-
15 V 39		2,3-hexa-	3-chlorpheno-
W 23		methylenindol	thiazin
940	2090	640
520	2460	30

Wie sich aus der Tabelle ergibt, übt das erfindungsgemäße 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-hexamethyIenindol einen verstärkenden Einfluß auf die stimulierende Wirkung von Methamphetamin aus, während N-(3-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin dessen Wirkung herabsetzt.
Die Verstärkung der Wirkung von Methamphetamin ist das Zeichen für eine Enthemmungs- bzw. Antidepressionswirkung, wohingegen die Herabsetzung des Methamphetamins das Zeichen für eine beruhigende Wirkung ist.

Die obigen Versuche zeigen mithin die überlegene Enthemmungs- bzw. Antidepressionswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung.

Ein Vergleich der LDso-Werte der miteinander verglichenen Verbindungen zeigt außerdem, daß die erfindungsgemäße Verbindung mit 760 mg/kg einen höheren LD₅₀-Wert hat als das N-(3-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin mit 350 mg/kg.

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen wird auf die folgende Tabelle hingewiesen, in der die antagonistische Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber Morphin und Reserpin aufgezeigt wird. In Spalte 4 wird ferner die Letaldosis in mg/kg angegeben.

Der Anti-Morphintest wird in Acta Pharmacol, et Toxicol, Band 13 (1957), S. 113 beschrieben.

Die einzelnen Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen an Gruppen von jeweils 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) oral verabreicht. Eine Stunde später werden die Tiere mit 100 mg/kg i.p. Morphinsulfat behandelt.

Das Auftreten des sogenannten »Straub-Schwanzeffektes« (in der Tabelle als SSE bezeichnet) und von Kreiseln (in der Tabelle mit K bezeichnet) wurde festgestellt und mit den Kontrollversuchen verglichen. Die Verminderung oder die Vermehrung dieser Phänomene wurde wie folgt berechnet:

% Inhibierung des »Straub-Schwanz-Effektes« =

Mittelwert (Kontrollversuch) — Mittelwert (Test)
Mittelwert (Kontrollversuch)

100.

% Inhibierung von Kreiseln =

Zahl der Kreiselenden (Kontrollv.) — Zahl der Kreiselenden (Test)
Zahl der Kreiselenden (Kontrollversuch)

100.

Das Verfahren zur Bestimmung des Antagonismus ₆₃ jeweils 6 Mäusen verabreicht, und 1 Stunde später

bei Reserpin-Phtosis ist im Journal Pharmacol, et werden die Tiere mit 2,5 mg/kg Reserpin i.p. behandelt.

Toxicol., Bd. 120 (1957), S. 125 beschrieben. Der Grad der Phtosis wird an jedem Auge jeweils 1 und

Die Verbindungen werden oral an Gruppen von 2 Stunden nach der Behandlung bestimmt. Der Grad der

Verhinderung der Phtosis wird durch Vergleich mit Kontrollversuchen ermittelt und wie folgt berechnet:

Durchschnittsergebnis (Kontrollversuch) — Durchschnittsergebnis (Test)

% Antagonismus =

Durchschnittsergebnis (Kontrollversuch)

100

Tabelle II

Verbin- ED50, mg/kg ρ.ο. dung von gegen
Beispiel Morphin

K SSE

gegen Letaldosis
Reserpin

(mg/kg)

1 +

5 101

7 +

8 +

9 84
2

Imipramin 262
Bedeutung der Zeichen:
- Kein Test durchgeführt.
O Kein Antagonismus.
± Antagonismus bis zu 15 %.

203

94
74

253 1481

1600

>1600

800

> 400

400*)

+ Antagonismus von 15-50%.

Höhere Werte als 50 % sind zahlenmäßig angeführt.
*) Minimale Dosis (mg/kg Körpergewicht), die den Tod zur Folge hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also wirksamer als Imipramin und weisen günstige Toxizitäten auf. Auch hinsichtlich der appetitzügelnden Wirkung wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Als Versuchstiere wurden Ratten verwendet, denen entweder 75 mg/kg d-Methamphetamin i.p. oder auf die gleiche

Tabelle III

Weise 5 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 und 75 mg/kg d-Methamphetamin verabfolgt wurden. Das Körpergewicht der Versuchstiere wurde vorher sowie 3, 6 und 8 Stunden nach Versuchsbeginn gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.

Verbindung

Anzahl
der Ratten

Körpergewicht vor
Beginn des
Versuchs

Durchschnittlicher Gewichtsverlust
der Ratten in g nach

3 Std. 6 Std. 8 Std.

d-Methamphetamin	10	455	3,7	5,2	4,0
Verbindung des	10	445	10,7	16,3	14,6
Beispiels 1
+ d-Methamphetamin

Der Tabelle läßt sich entnehmen, daß die Verbindung des Beispiels 1 eine appetitzügelnde Wirkung aufweist, wie sich aus dem Gewichtsverlust der Versuchstiere im Vergleich zum Kontrollversuch ersehen läßt. Auch gegenüber N-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzylhydrochlorid (Imipramin) erweist sich die Verbindung des Beispiels 1 im Gewichtsverlusttest, wie aus der folgenden Tabelle IV zu entnehmen ist, als überlegen.

Tabelle IV

	Gewichtsverlust in g	6 Std.	nach
	3 Std.	5,2	8 Std.
d-Methamphetamin	3,7		4,0
(75 mg/kg)		16,6
Verbindung des	11,0		14,9
Beispiels 1
(5 mg/kg)
+ d-Methamphet
amin (75 mg/kg)		13,1
Imipramin	8,1		10,8
(5 mg/kg)
+ d-Methamphet-
amin

Außerdem zeigt die Verbindung des Beispiels 1 im Vergleich zu Imipramin hinsichtlich der kardiovaskulären Wirkung ein abgestuftes Sinken des Blutdruckes für 1—7 Minuten bei Dosen bis zu 10 mg/kg, gefolgt von einer anhaltenden Druckanregung. Imipramin verursacht ebenfalls einen abgestuften Abfall im Blutdruck bei Dosen bis zu 8 mg/kg, gefolgt von einer ausgesprochenen Bradykardie, und bei einer Dosis von 10 mg/kg verendeten die als Versuchstiere verwendeten Ratten. Die Änderungen des Elektrokardiogramms bei Imipramin waren sehr ausgeprägt, und dieser Nachteil wird bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beobachtet Bei Respirationsprüfungen starben durch Imipramin 2 von 5 Ratten bei Dosen von 4 mg/kg, und die übrigen 3 Tiere starben nach einer Dosis von 8 mg/kg. Die Verbindung des Beispiels 1 verursachte dagegen lediglich einen Respirationsarrest bei Dosen von 4 mg/kg und darüber. Die oben geschilderten Wirkungen der Verbindung des Beispiels 1 in Gegenüberstellung zu Imipraminhydrochlorid auf den Blutdruck, die Herzschlagfrequenz, das Elektrokardiogramm und die Respiration sind der folgenden Tabelle V zahlenmäßig zusammengestellt. Außerdem ist Imipramin ein beträchtlicher Noradrenalin-Potentiator, im Gegensatz dazu weist die Verbindung des Beispiels 1

diese störende Wirkung nicht auf. Infolgedessen sind die Verbindungen des Beispiels 1 für die Behandlung von hypertensiven Patienten geeignet Die Ergebnisse sind folgende:

Tabelle V

Mittlere Änderungen im Blutdruck nach Noradrenalin

	Dosis, mg/kg	Verbindung des Beispiels 1	Imipramin	Änderungen im Blutdruck (0-10 Min.) Mittelwert ± Standard- fehler	- ■	- 6,4 ±7,17	Änderungen in der Herzschlagfrequenz (0-10 Min.) Mittel wert ± Standardfehler	Änderungen in der Respiration	Änderungen im EKG
	0 1 2 4 8 10	+40,2 +35,2 +39,5 +38,5 +38,5 +38,5	+34,2 +55,4 +75,6 +92,7	(mm Hg)	-55,2 ±5,15	(Schläge/Min.)
Tabelle VI					-78,0 ±6,42 alle übrigen Tiere tot
	- 24,2 ± 3,29	- 6,0 ±6,0	keine	keine
	- 54,2 ± 3,29	-36 ±22	gesenkt	keine
	- 77,2 ±11,46	-76±21	gesenkt	keine
Mittlere Wirkungen des Hydrochlorids der Verbindung des Beispiels 1 und von Imipramin auf Blutdruck, Herz schlagfrequenz, Elektrokardiogramm und Respiration	-105,0 ± 7,19	-96 ±16	gesenkt	keine
Verbindung und Dosis	-118,5 ± 8,59	-90 ±13,5	gesenkt	keine

Hydrochlorid der Verbindung des Beispiels 1 (mg/kg)	- 2,0 ±7,3	keine	große »S«-Kurve
1	-42,0 ±8,6	gesenkt	große »S«-Kurve
2	-83,3 ±6,2	Respirationsarrest	grobe komplex Änderungen
4
8
10
Imipramin- Hydrochlorid (mg/kg)
1
2
4 8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen einen niedrigen Reserpin-Antagonismus, potenzieren die Wirkung von Amphetamin bzw. Methamphetamin auf das Zentralnervensystem und weisen eine deutlich niedrigere kardiovaskuläre und anticholinergische Wirksamkeit und eine günstige Toxizität auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich deutlich von den bisher bekannten tricyclischen Antidepressiva; so verhindert die Verbindung des Beispiels 1 nicht die Wiederaufnahme von Katecholaminen, während diese Eigenschaften für tricyclische Antidepressiva charakteristisch ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich vor allem auch dadurch aus, daß sie nicht die unangenehmen Nebenwirkungen von bisher bekannten Antidepressiva aufweisen. Die Potenzierung der Amphetaminwirkung zeigt sich vor allem in der appetitzügelnden Wirkung. Normale Ratten, die jederzeit Zugang zu Standardlaborfutter haben, trinken etwa 15 ml gesüßte Kondensmilch innerhalb 15 Minuten. Die Verabreichung von 0,5 mg/kg von D-Amphethaminsulfat 20 Minuten vor dem Geben der Milch hemmte die Milchaufnahme um 37%. Die Vorbehandlung mit 5 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 oder Imipramin 20 Minuten vor der D-Amphetamin-Injektion erhöhte die Hemmung auf 72 bzw. 54%. Die Verbindung des Beispiels 1 allein hatte keine Wirkung auf die Milchaufnahme. Die folgende Tabelle erläutert das.

809 524/1

1445 41b

10

Tabelle VII	Ratte	Milchaufnahme
	Nr.	innerhalb 15 Min.
		(in % der
Potenzierung der Amphetaminwirkung auf die Milch		Kontrolltiere)
aufnahme von Ratten	30	100
Behandlung	30	63
	17	106

	30	28
Salzlösung
D-Amphetamin
Verbindung des	24	90
Beispiels 1	14	46
Verbindung des
Beispiels 1
+ D-Amphetamin
Imipramin
Imipramin
+ D-Amphetamin

Die Verbindung des Beispiels 1 ist also gegenüber Imipramin im Hinblick auf die appetitzügelnde Wirkung überlegen. Außerdem ist die Verbindung des Beispiels 1 weniger toxisch als das bekannte Imipramin. Bei oraler Verabreichung beträgt die Toxizität bei der Maus für die Verbindung des Beispiels 1 1481 mg/kg, für Imipramin dagegen 400 mg/kg.

Tabelle VIII
Pharmakologische Daten

Im Gegensatz zu bekannten Antidepressiva zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr niedrige anticholinergische Wirksamkeit und eine sehr niedrige Antihistamin-Wirksamkeit; sie inhibieren auch nicht die Wirkung von Guanethidin im Gegensatz zu Imipramin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben sich auch in einer anderen Eigenschaft von dem bekannten Imipramin günstig ab, wie aus einer Veröffentlichung in Nature, Band 223, Seiten 750 bis 752

ίο hervorgeht Bei Tieren wie auch bei Menschen reduzieren eine Anzahl von Arzneimitteln den sogenannten Rapid-Eye-Movement-Schlaf (REM-Schlaf). Darunter versteht man die Schlafphase, während der Mensch träumt. Sowohl die Antidepressiva vom Impramin-Typ wie auch vom Monoamin-oxydase-Inhibitor-Typ verringern den REM-Schlaf. Im Gegensatz zu Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin und Protriptylin verringerten die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleichen Dosen den REM-Schlaf nicht; selbst bei 20 und 40 mg/kg wurde der REM-Schlaf nicht deutlich verringert. In der obenerwähnten Veröffentlichung sind die Vergleichswerte angegeben. Die Verringerung des REM-Schlafes hat die unerwünschte Wirkung, daß nach Beendigung der Verabreichung des REM-Schlaf-reduzierenden Mittels Alpdrucke auftreten.

Weitere pharmakologische Daten lassen sich der folgenden Tabelle VIII entnehmen.

Verbin	Verabreichte Dosis	Methamphetamin-Poten-	Ratten	Anticholiner	Kardiovasku	Orale akute
dungen		zierung bei	Gehirnselbst	gische Wir	läre Neben	Toxizität bei
der Bei		Gewichts	stimulierung	kungen	wirkungen	der Maus
spiele		verlust*)
		(g)	sehr groß
1	0,75 mg/kg i.p.	16,3		sehr gering	gering	LD₅₀= 1481
	Methamphetamin
	5,00 mg/kg		groß
6	i.p. der	10,0				800
	jeweiligen
5	Verbindung	8,0				1600
	der Bei		groß
8	spiele	2,0			800

*) Gewichtsverlust durch verminderte Nahrungsaufnahme nach 6 Stunden.

In weiteren Untersuchungen wurden folgende erfindungsgemäße Verbindungen:

l-(3-Dipropylaminopropyl)-3,3-pentamethylenindol (Verbindung des Beispiels 5) und l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,3-hexamethylenindol (Verbindung des Beispiels 9) mit Imipramin verglichen, und zwar wurde die Anti-Morphinwirkung dieser Verbindungen festgestellt. Imipramin hat folgende chemische Strukturformel

Die Antimorphin-Wirkung wird nach der Methode von Holten, Acta Pharmacol, et Toxicol, 1957, 13, S. 113 bestimmt, nach der das Vermögen der betreffenden Verbindung festgestellt wird, das Auftreten von Kreisen und »Straub«-Schwanz, bewirkt durch Morphin, zu inhibieren.

Die ED50-Werte in Milligramm (freie Base)/kg (p.o.) wurden durch Extrapolation graphisch ermittelt

Der Mittelwert von zwei Werten (Kreisen und »Straub«-Schwanz) wird angegeben.

Tabelle IX	ED₅₀-Wert
Verbindung	258 138 130
Imipramin Beispiel 5 Beispiel 9

10

15

20

25

30

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
l-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-hexamethylenindol

12,1 g (0,1 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid werden unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von l-Natrium-23-hexamethylenindol in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Die Natriumverbindung war aus 19,5 g (0,1 Mol) 2,3-Hexamethylenindol und 6 g (0,1 Mol) 48%ige .Natriumhydriddispersion gewonnen worden. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser eingegossen und die ölige Schicht mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und die wäßrige Fraktion verworfen. Die ätherische Lösung wird dann mit 1 n-HCl bis zur sauren Reaktion und anschließend mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Säurelösung wird mit Äther gewaschen und anschließend alkalisch gemacht und das Produkt mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein orangefarbenes öl erhalten wird. Dieses öl wird in absolutem Äthanol gelöst und die Lösung so lange mit trockenem HCl versetzt, bis sie stark sauer ist. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das Produkt als Hydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äthylacetat-Äther-Gemisch schmilzt es bei 146-147°C. Die Ausbeute beträgt 14,9 g (46,7% der Theorie).

C₁₉H₂₉N₂Cl:

Berechnet: N 8,7, Cl 11,06;
gefunden: N 8,59, Cl 10,90.

35

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 99,7 g 2,2-Hexamethylenindol (0,5 Mol) in 300 ml trockenem Benzol wurden 2 ml Benzyltrimethylammoniummethoxid als 4O°/oige Lösung in Methanol zugegeben. Zu der gerührten Lösung wurden tropfenweise während 30 Minuten 29,2 g (0,55 Mol) Acrylnitril zugesetzt Unter exothermer Reaktion erwärmte sich das Gemisch auf 48° C. Die Lösung wurde 90 Minuten gerührt, anschließend unter Rückfluß gekocht und während einer Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde abfiltriert und das klare Filtrat mit Hilfe eines Scheidetrichters mit 2 χ 50 ml Wasser und anschließend mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die benzolische so Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand (123,3 g) wurde aus 250 ml Methanol umkristallisiert. Nach Stehenlassen in der Kälte wurde das Produkt abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. l-(2-Cyanoäthyl)-2,3-hexamethylenindol wurde in einer Ausbeute von 101,6 g (80,6%) erhalten (Fp. 94—96° C).

C₁₇H₂₀N₂:

Berechnet: C 80,91, H 7,99, N 11,10;
gefunden: C 81,02, H 7,80, N 11,13.

b) 1 -(2-Carbomethoxyäthyl)-2,3-hexamethylenindol wird unter Verwendung von 1250 ml und 5 ml Wasser aus 75,8 g l-(2-Cyanaäthyl)-2,3-hexamethylenindol, das analog Beispiel 2 gewonnen worden war, hergestellt. Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 62—64° C.

60 C₁₈H₂₃O₂N:

Berechnet: C 75,75, H 8,12, N 4,91;
gefunden: C 75,49, H 8,10, N 4,94.

c) 1 -(2-Carbomethamidoäthy l)-2,3-hexamethylenindol wird in der Weise hergestellt, daß man 10 g 1 -(2-Carbomethoxyäthyl)-2,3-hexamethylenindol (hergestellt unter b)) in 50 ml Methanol löst, das bei 0⁰C mit Methylamin gesättigt worden war. Nach 48stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel durch Erhitzen auf dem Dampfbad verdampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein farbloses Produkt, das bei 115 bis 116° C schmilzt

C₁₈H₂₄N₂O: . . .;.;.;

Berechnet: C 76,05, H 8,50, N 9,86; .
gefunden: C 75,83, H 8,50, N 9,84.

d) 11 g des unter c) gewonnenen Produktes wird in etwa 500 ml Benzol gelöst und einer Lösung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Nachdem der Komplex durch Zugabe von etwa 25 ml Wasser zersetzt worden war, wird die Mischung filtriert, das Filtrat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft Der Rückstand wird destilliert und gibt l-(3-Methylaminopropyl)-2,3-hexamethylenindol, Kp.: 160—170°C/0,l mm. Ein Teil der Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt. Fp.: 180-181⁰C.

Base C₁₈H₂BN₂:

Berechnet: C 75,95, H 9,69, N 10,36;
gefunden: C 79,83, H 9,82, N 10,25.

Hydrochlorid Ci₈H₂₇N₂Cl:

Berechnet: C 70,45, H 8,87, N 9,13;
gefunden: C 70,76, H 9,00, N 9,41;
Ausbeute: 68,6%.

Beispiel 3
l-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-pentamethylenindol

Diese Verbindung wird in der Weise gewonnen, daß man den 3-Dimethylaminopropylester des 2,3-Pentamethylenindol-1-carboxylate, in o-Dichlorbenzol gelöst, erhitzt, bis die Kohlendioxyd-Entwicklung einsetzt, und die Erhitzung bis zum Aufhören dieser Gasentwicklung fortsetzt. Das Produkt wird isoliert und durch Vakuumdestillation gereinigt Es kann auch in üblicher Weise in ein Salz, wie das Hydrochlorid, umgewandelt werden.

Das erforderliche Ausgangsmaterial für diese Herstellung kann man dadurch gewinnen, daß man 18,5 g (0,1 Mol) 2,3-Pentamethylenindol und 10 g (0,1 Mol) in Toluol gelöstes Phosgen miteinander erhitzt. Dies wird anschließend mit 20 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropanol nach der von Dohlbom (R. Dohlbom, Acta, Chim. Scand. 7, S. 873—84,1953) für die Herstellung von Phenothiazin-10-carbocxylaten angegebenen Methode behandelt. Ausbeute: 69,3%. Fp. des Hydrochlorids 207 bis 208° C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 18,53 g (0,1 Mol) 2,3-Pentamethylenindol in 100 ml Dimethylformamid wird langsam unter starkem Rühren zu einer Aufschlämmung von 2,9 g (0,12 Mol) Natriumhydrid (in Form von 6 g einer 48%igen

Dispersion) in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur wurde auf 30—35° C erhöht, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Der Suspension des so erhaltenen l-Natrium-2,3-pentamethylenindoIs wurden dann 12,1 g (0,1 Mol) S-Dimethylaminopropylchlorid zugegeben und das Gemisch unter Umrühren 6 Stunden auf 50⁰C erwärmt Anschließend wurde die Umsetzung durch Eingießen in 300 ml in Eis-Wasser-Gemisch abgebrochen und das Ganze dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert Die ätherische Schicht wurde zunächst mit gesättigter Kochsalzlösung und anschließend gründlich mit 2 η-Salzsäure gewaschen. Der sauer-wäßrige Extrakt wurde mit wenig Äther ausgewaschen, alkalisch gemacht 'und erneut mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen und die Lösung durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff stark gesäuert Der hierbei entstehende Niederschlag wird abfiltriert und liefert nach Umkristallisieren aus Äthanol mit 69,3%iger Ausbeute das Hydrochlorid (Fp: 207—208° C) des l-(3-Dimethylaminopropyl)-23-pentamethylenindols.

C₁₈H₂₇N₂Cl:

Berechnet: N 9,13, Cl 11,57; gefunden: N 9,25, Cl 11,60.

Beispiel 5
1 -(3-Dipropylaminopropyl)-2,3-pentamethylenindol (0,12 Mol) in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Umrühren auf 40° C erhitzt, dann mit 12,1 g (0,1 Mol) Dimethylaminoisopropylchlorid versetzt und nochmals unter Umrühren 6 Stunden auf 40° C erwärmt. Dann wurde die Suspension in 250 ml eines Eis-Wasser-Gemisches eingegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Das dabei aus der Lösung auskristallisierende Hydrochlorid wurde abfiltriert und lieferte nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol mit 50,5%iger Ausbeute 15,5 g Endprodukt. Fp.: 189—190° C.

C₁₈H₂₇ClN₂: .

Berechnet: N 9,13, Cl 11,57;
gefunden: N 9,13, Cl 11,53.

17,7 g (0,1 Mol) 3-Dipropylaminopropylchlorid wurden unter Rühren zu einer Suspension von 20,18 g (0,1 Mol) 1-Natriumpentamethylenindol in 150 ml Dimethylformamid gegeben, die in üblicher Weise durch Umsetzen von 18,5 g 2,3-Pentamethylenindol mit 6 g einer 48%igen Natriumhydriddispersion gewonnen worden war. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 35—40° C gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die sich hierbei abscheidende, ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert Der ätherische Extrakt wurde mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, anschließend mehrmals mit je 100 ml 2 n-Salzsäurelösung extrahiert und dann verworfen. Der sauer-wäßrige Extrakt wurde alkalisch gemacht und das dabei entstehende öl mit Äther extrahiert Dieser Ätherextrakt wurde mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und lieferte mit einer Ausbeute von 27,0% das Indolprodukt in Form eines gelben Öls vom Siedepunkt 180-183°C/0,lmm.

C₂₂H₃₄N₂: ■ -

Berechnet: C 81,15, H 10,48, N 8,57; gefunden: C 81,43, H 10,32, N 8,72;
Maleinsäuresalz: Fp.: 101 — 102.

C₂₆H₃₈N₂O₄:

Berechnet: C 70,60, H 8,62, N 6,33; gefunden: C 70,74, H 8,68, N 6,43.

Beispiel 6
1 -(2-Dimethylaminopropyl)-2,3-pentamethylenindol

Ein Gemisch aus 18,5 g (0,1 Mol) 2,3-Pentamethylenindol und 6 g einer 48%igen Natriumhydriddispersion Beispiel 7
l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3-pentamethyIenindol

Eine Lösung von 18,53 g (0,1 MoI) 2,3-Pentamethylenindol in 100 ml Dimethylformamid wurde langsam und unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 6 g (0,12 Mol) einer 48%igen Natriumdispersion gegeben. Das Gemisch in Dimethylformamid nebst weiteren 50 ml desselben Lösungsmittels wurde langsam auf 30—35° C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, anschließend tropfenweise mit 12,1 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und 6 Stunden auf 50° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwecks Beendigung der Umsetzung in 300 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen, durch Zugabe von etwa 15—20 ml konzentrierter Salzsäure praktisch klar gemacht und dann mehrmals mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde stark alkalisch gemacht und aus ihr das Produkt mit Äther extrahiert Die so erhaltene ätherische Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in 50 ml Isopropanol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von 4,8 g Fumarsäure in 20 ml Isopropanol in das Fumarat umgewandelt das nach Umkristallisieren aus Isopropanol mit einer Ausbeute von 34,5% (13,8 g) erhalten wurde. Fp.: 187- 188°C.

C₂₃H₃₂N₂O₄:

Berechnet: C 69,20, H 8,05, N 6,98;
gefunden: C 69,48, H 8,02, N 7,28.

Beispiel 8
l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,3-pentamethylenindol

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 6 hergestellt indem 9,26 g (0,05 Mol) 2,3-Pentamethylenindol, 3,0 g Natriumhydrid und 538 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid eingesetzt und ein Produkt vom Siedepunkt 131 — 136°C/0,05 mm mit einer Ausbeute von 623% erhalten wurde. Das Fumarat besaß einen Schmelzpunkt von 219—221°C.

BaSeC₁₇H₂₄N₂:

Berechnet: C 79,63, H 9,44, N 10,93;
gefunden: C 79,65, H 9,29, N 11,00.

C₂₁H₂₈O₄H₂: Berechnet: C 67,72, H 7,38, N 7,41;
gefunden: C 67,70, H 7,38, N 7,41.

Beispiel 9
l-(2-Dimethylaminoäthyl)-23-hexamethylenindol

16

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 6 herge- Base C18H26N2:

stellt, indem 9,96 g 2,3-HexamethylenindoI, 3,0 g Natriumhydrid (48%ig) und 5,38 g /J-Dimethylaminoäthylchlorid eingesetzt wurden. Die freie Base besitzt einen Siedepunkte von 180—183°C/0,3 mm und das Fumarat einen Schmelzpunkt von 198,5—201⁰C.
Die Ausbeute an freier Base betrug 72,6%.

10 Berechnet: C 79,95, H 6,69, N 10,36; gefunden: C 79,85, H 9, N 10,34.

C22H30N2O4: Berechnet: C 68,36, H 7,82, N 7,25; gefunden: C 68,32, H 8,04, N 7,28.

Beispiel

l-(3-Dipropylaminopropyl)-2,3-hexamethylenindolfumarat wurde analog Beispiel 1 in 61,0%iger Ausbeute hergestellt Fp.: 164-167° C.

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte 2,3-Polymethylenindole der allgemeinen Formel

(CH₂I

CH₂- CH₂- (CH₂),,,- Am'

(D