DE1445121A1 - 2-Methyl-3-allylmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und dessen pharmazeutisch geeignete Salze mit Basen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

2-Methyl-3-allylmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und dessen pharmazeutisch geeignete Salze mit Basen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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DE1445121A1 DE19611445121 DE1445121A DE1445121A1 DE 1445121 A1 DE1445121 A1 DE 1445121A1 DE 19611445121 DE19611445121 DE 19611445121 DE 1445121 A DE1445121 A DE 1445121A DE 1445121 A1 DE1445121 A1 DE 1445121A1
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Description

CHAS. PFiZKR & CO., IHC. Brooklyn, N.x., 7.St.A.
2-Methyl-3-allylmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-314-dihydro-1 ^^-benzothiadiazin-i t1-dioxyd und dessen phanaa- zeutlach geeignete Salze mit Basen und Verfahren zur Heratellung dieser Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist 2-Methyl-3-allylmercaptoiaethyl" 6-chlor-7-sulfaiiyl-3*4-dihydro~1,2 ^- dioxyd der formel
Cl
H2H-O2S
CH2-S-CH2-CH-CH2
und dessen pharmazeutisch geeignete Salze mit Basen sowie Verfahren mir Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des 2-Methyl-3-allylmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-
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Neue UrUef lagen lArt. / § I Abs. 2 Nr. l Sau 3 des Änderungsges. v. 4. S
thiadi»in-1,1-dIoxyds und von dessen pharmazeutisch geeigneten Salzen mit Basen "bestehen darin, daß man in an sich bekannter Meise entweder
a) 3-A.llylmercnptomethyl-ö-chlor-T-sulfamyl-3 * 4-dihydro-1,2,4-bensothiadiazin-i,1-dioxyd der Formel
—i'Hp
in ein Alkalisalz überführt und dieses in einem inerten polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 5 bis 35° C mit Methylbromid oder -joclid alkyliert, oder
b) 2-(Ji-Methylsulfajnyl)-4-sulfamyl-5-chlor-fmilin der Formel
H2NO2
mit Allylmercaptoacetaldehyd oder dessen niederen. Alkylacetalen oder -hemiacetalen konden.slert, bzw.
c) ein a-Methyl-J-halogenmethyl- oder ein 2-Methyl-3-alkyl- oder -arylsulfonyliaethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3»4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxyd der allgemeinen Formel
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w H
in der H ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Aryleulfonsäurerest ist, mit Allylmeroaptan umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung nit Basen in pharmazeutisch geeignete Salze überführt.
Die Herstellung des ira erfindungsgemäßen Vorfahren als Ausgangestoff verwendeten 3-Allylmercaptomethyl-6-chlor-7-8ulfarayl-3»4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1 ,1-dloxyds durch Umsetzung von 2f4-Disulf;:)myl-5-chlor-anilin mit Allylmerc^ptoacetaldehyd ist aus der belgischen Patentschrift 584 bekannt. In dieser Patentschrift ist auch die Herstellung von in 2-Stellung nicht substituierten 3-Halogenme\liyl-t 3-Alkyleulfonylmethyl- und 3-ArylBulfonylmethyl-3t4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-it1-dloxyden beschrieben. Die Herstellung von 2-Methyl-3-chlomethyl-6-chlor-7-Bulfamyl-3f4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxyd aus 2-(N-Methyleulfamyl)-4-sulfamyl~5-chloranilln und Chloracetaldehyd ist au· der belgischen Patentschrift 586 439 bekannt«
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Alkylierung wird das 3-Allylmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3»4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazln-i,1-dioxyd mit einem Alkalimetallhydrid, -alkylat oder -amid oder mit einer Alkalimetallalkyl- oder arylverbindung in ein Alkalimetallsalz übergeführt, das dann mit Methjlbromid oder -;Jodid umgesetzt wird. Für die Salzbildung werden Natriumhydrid, Lithlumhydrid, Kaliuahydrid, niedere Natrium- und Kaliumalkylate, wie Natriummethylat und Kalium- tert.-butylat, Natriumamid, Lithiumamid und
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Kaliumaaid bevorzugt. Die Umaatzusg erfolgt in einem inerten, polaren, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem durch niedere Alky!gruppen lf»l'-dlsubstltuierten niederen Alkanoarbonsäureamid, wie IffIi»Mm©thylformamid, N,N-Diäthylformamid, I,N-Bi-Cn-propvl)«formamid, Ν,Ν-Bimathyl« acetamid, Ν,Ν-Diäthylaeetamid, N,I-Dia®thylpropionaniid. Dieses Alkylierungeverfahren führt raach und in hoher Ausbeute* (ΘΟ-95 $>) su im wesentlichen reiner 2»MethylVerbindung« Sie ist praktisch frei von nicht^umgasetztea Amsgaaga«- ßtoff und von in der T-stäneligen Sultamylgruppe rasthyliertem Nebenprodukt.
Daa Methylhalogenid wird im waeantliciisn in äquimola3?er Mengt, d.h. in einer Menge von ©ti#a O9S bia etwa 1,25 Mol verwendet. Die Reaktionszeit beträgt bei der angegebenen Temperatur von etwa 5 bis 35° G ©Swa 15 Min. bis 2 Stunden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur^ in weniger als einer halben Stund© durchgeführt. Die Anwendung von Temperaturen oberhalb, der genannten oberen Grenze ist zu vermeiden, da sie zu einer Alkylierung der 7-ständigan Sulfamylgruppen führen würd®. Torteilhaft arbeitet man in geschlossenen Gefäßen, in fienea dar leicht erhöhte Druck genügt, das Methylhalogenid in Lösung zu halten. Gegebenenfalls kann während der Methylierung eia Beschleuniger, wie Kaliumiodid oder Natriumbromid zugesetzt werden. Anstelle des Methylbromids oder -ä°dids kann auch das Chlorid verwendet werden, wenn dieses in Gegenwart der oben genannten Beschleuniger die gewünschten Halogenid® in situ zu bilden vermag [vgl. Romburg, Recueil des travaux chimiques des Paya-Baa. Bd. 1, Seite 151 (1883), Pinkelstein, Chemische Berichte, 3d. 43,"Seite 1528 (191O)J.
Für die Kondensation des 2-(Jf-Methylsulfamyl)-4-sulfamyl~ 5-chlor-anilins mit Allylmerceptoacetaldehyd oder dessen niederen Alkyl-^cetalen oder -hemiaeetalen wird ein im we-
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seitlichen äquimolares Gemisch der Reactions teilnehmer in einem inerten, organischen Lösungsmittel auf etwa 60 120° C erhitzt. Ia allgemeinen ergibt eine Reaktionszeit ▼on etwa 1/2 bis 5 Stunden ausgezeichnete Ausbeuten. Längere Reaktionszeiten erbringen keinen wesentlichen Vorteil, Geringe Überschüsse des Aldehyds oder von dessen Derivaten ron s.B. bis 10 i» sind verwendbar. Größere Überschüsse sollten jedoch vermieden werden, da sie die Ausbeute beeinträchtigen. Bei Verwendung von Acetalen hat es sich als vorteilhaft, aber nicht als notwendig erwiesen, zur Reaktionsbeschleunigung etwas wässrige Mineralsäure zuzugeben. Im allgemeinen genUgen ein paar Tropfen einer wässrigen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die Umsetzung der 2-Methyl-3-(halogenmethyl)- bzw. 2-Methyl-3-(alkyl- oder -arylsulfonylJ-methyl-e-chlor-T-sulfamyl-3f4-dihydro-1f2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit Allylmeroaptan findet in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden statt. Organische Basen, wie sterisch behinderte tertiäre Amine können ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt werden mono-, di- und tri-substituierte Pyridine der allgemeinen Formel
in der R. Chlor, Brom oder einen Alkylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen und R,- und Rg Wasserstoff, Chlor, Brom oder einen Alkylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bas Hydroxyd wird zweckmäßig in Form einer wässrigen, etwa 5 bis 20 gew.^igen, vorzugsweise 5 bis 15 $igen Lösung verwendet. Die Zugabe eines organischen Lösungsmittels erleich-
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tert durch engeren Kontakt der Reaktionsteilnehmer, die in Wasser nur eine begrenzte Löslichkeit "besitzen, die Umsetzung. Brauchbare organische Lösungsmittel sind Ketone, wie Aceton und Äthylmethylketon, niedere Alkanole, wie Methnol, Äthanol und die Propanole, vor allem aber wiederum Dimethylformamid und ähnli he niedere alkylierte Formamide.
Obgleich mit äquimolaren Menien der Reaktionsteilnehmer gute Ausbeuten erhalten werden, können C1Ie se noch, gesteigert werden, wenn man einen Überschuß an Allylmercpptan verwendet. Ein Überschuß bis zu etwa 40 Mol-/' ist besonders günstig. Größere Überschüsse erbringen keine wesentlichen Vorteile.
Die Umsetzung ird vorteilhaft etwa 1 bis 12 Stunden bei 20 bis 120° C durchgefühlt. Ein Erhitzen auf höhere Temperaturen und über einen längeren Zeitraum k^nn die Ausbeute verringern. Das Reaktionsproeukt wird nach üblichen Methoden gewonnen. Z.B. fällt es beim Abkühlen aus dem Reaktionsgemisch aus. Es kann aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Aceton, niederen Alkanolen, Gemischen von Aceton und Äther oder von Aceton und Alkanolen umkristallisiert und damit gereinigt werden.
Zur Herstellung der Salze wird das 2-Metnyl-5-allγlmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3»4-dihydro-i,2,4—benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit einer wässrigen Lösung behandelt, die die äquivalente Menge einer pharmakologisch geeigneten Baee, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiußoxyd, -hydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat enthält, und das Gemisch zur Gewinnung der Salze eingeengt. Zur bloßen Reinigung des Verfahrensproäuktes können selbstverständlich auch Salze mit pharmakologisch nicht geeigneten Basen hergestellt werden.
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Zu den Im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren organischen Lösungsmitteln gehören außer den durch niedrige Alkylgruppen substituierten niederen Alkancarbonsiiurearaiden, wit Dimethylformamid, Diäthylacetamid, Dipropylpropionaraid und Diäthylformamid alkyllerte Glykole, wie der Dimethyläther γόη Butylenglykol und der Dipropyl ther von Ä'thylenglykol ·
Dae Verfahrensprodukt und seine Salze haben auegezeichnete diuretieche irkung. Sie verursachen bei erhöhter Urinaue-Bcheidung eine verstärkte Natrium- und Chloridausβeheidung ohne gleichseitige Erhöhung der Kaliumausseheidung. Außerdem ist ihre Wirkung lang anhaltend. Die bekannten stärkeren Diuretika führen im allgemeinen zu einem Kaliummangel, der als Hypokalaemie bekannt ist. Die nach der Methode von Lipschitz et elk (J. Pharm. and Exp. Therap.,Bd. 79, S. 97, 1943) und P'an et al. (J. Pharm. and Exp. Therap., Bd. 128, S. 122, 1960) mit 2-liethyl-3-allyl-mercaptomethyl~6-chlor-7-8ulfumyl-3,4-dihydrobenzthiazid-1t1-dioxyd (I) bei Ratten und Hunden im Vergleich zu 3-Benzyl~mercE'ptometh,7l-6-chlor-7~sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazin-1,1-diöxyd = Benzthiazid (II) erzielten Ergebnisse gehen aus der nachfolgenden Zueswanensteilung hervor.
Relative w'irJawÄ bei Urlnvol. I
II		 7,6
0,3		 Ratten., und K+ Cl"" Hunden Cl" 4
1
Verbindung Ratten 2,5 3,2
«,1,0 0,2		 Hunde ο,
ο,
Ha+ Ia+
5,6
0,2		 0,4
0,2
Die Werte für die Ratten geben cle innerhalb von 5 Stunden beobachtete Gesamtwirkung vdLeder, die Werte für öle Hunde die maximale Wirkung während der ersten oder zweiten Stunde.
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Zur therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgeraäße Verbinduno und ihre Salze mit geeigneten Trägern in die Form von Tabletten, Sirups und Kapseln für die orale Verabreichung gebracht werden- Pur die sublinguale Applikation ei nen sich Pastillen. Pur die parenteral« Verabreichung werden sterile lösungen vervsidet. Die therepeutieche Dosis liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und to mg täglich*
Die folgenden Beispiele erläutern das erdindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,01 Mol 3-(allylmero:.ptomethyl)-6-ehlor-7-sulf· myl-3»4-dihydro-1t2,4-bensothiadiazin-1,1-dloxyd in 35 cw? trockenem N,lf-Dimethylformamid wurden unter lebhaftem Rühren 0,46 g Natriumhydrid in Form einer 0,53 #igen Suspension (0,01 Mol) in Öl zugesetzt. Es entwickelte eioh Wasserstoff, und die Temperatur stieg auf 40° C. Nachdem weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, hatte sich das Hydrid vollständig gelöst.
Dann wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljjodid in 10 cm trockenem Ιί,ΐί-Dimethylformamid zugesetzt, wobei gerührt wur<e. Darauf wurde bei Raumtemperatur nochmals 1 Stunde gerührt und dann unter kräftigem Rühren mit hoher TropfengesGhwindigkeit in 400 cm Wasser gegeben. Der sich abscheidende weiße Feststoff wurde nach 1 Stunde gesammelt, fiut mit Wasser gewaschen und etwa 16 Stunden bei 80° C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2-Methyl-3-(allylmercaptomethyl)-e-chlor-f-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-ben:sothiadiazin-1,1-dioxydj F = 168,5 - 170°. Der Misehschmelzpunkt ergab keine Schmelzpunktserniedrigung. Die papierchromatographische Analyse zeigte eine etwa 90 ige Reinheit an.
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Im obigen Verfahren kann als Lösungsmittel auch trockenes N,H-Diaethylaoetamid und an Stelle des Natriuiiihydrida auch Hatriummethylat (pulverisiert) verwendet werden.
Beispiel 2
Zu 6r75 g (0,0225 Mol) 2-(N-Methylsulfamyl)-4-sulfamyl-5-ehlor-anilin in 45 era' Dimethylformamid wurden 4t86 g (0,03 Mol) Diffiethylallylmereaptoacetal und darauf 1,5 o» Äthylacetat, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, gegeben. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitst, gekühlt und unter Rühren tropfenweise in idsWasser gegeben. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol amkristallisiert. Durch dreimalige» Umkristallisieren erhielt man 4»0 g Produkt. F » 168,5 - 170°. Das Hatriumsalz wurde erhalten, indem man das Produkt in einer wässrigen Lösung der moläquivalenten Menge Katriumhydroxyd löete und das erhaltene Gemisch gefriertrocknete*
In gleicher Weise können die Kalium-, Calcium- und Magneeiumealse hergestellt werden·
Beispiel 5
Bim Seaieeh von 2-*letnyl-3-(chlormethyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3*4-dißydrobensio-äiiadiaain-1t1-dioxyd (0,02 Mol) und Allyl-(0,024 Mol) in 20 cm' 10 ^igen Natriumhydroxyä
und 20 cm Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Dann wurde auf einem lampfbad 10 Minuten erhitat, gekühlt und mit 6 η HCl angesäuert. Fach dem Umkristallisieren aus Aceton schmolz das Produkt bei 168 - 170° C.
Baa vorstehend beschriebene Verfahren läßt sich mit gleich gutem Erfolg durchführen, wenn man als Ausgangsstoff 2-Meth.yl-3~( toeylmethyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydroben5Bothia-
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diaain-1,1-diöx;/d und anstelle von Fatriumhydroxyd K<LIumhydroxyd, Eariumhydroxyd, Lithivanhydroxyd, Calciumhydroxid, 2-0hlorpyridint 2-BrompyrIdin,. 2-MethylpyrIöin, 2-I-Propyl- und 2-n-Propylpyrid±n, 2,4-lutidin, 2r6-Lutidin, 2,4— pyridin, 2-Methyl-4-i;thylpyridin, 4-Chlor-2-metliylpyridin und 2,4,6-Collodin verv/endet.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    \ 2-Λβthyl-3-allylmerc;?ptomethyl-6-chlor-7-suIfamyl-314-dihydro-1,2,4-benBothiadiazin-1,1-diox.vd der formel
    Ol
    CH2-S-CH2-CH=CH2
    f \
    und dessen pharmazeutisch geeignete Salze mit Basen.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich "bekannter Weise entweder
    a) 3-Allylmeroapt :methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3 * 4-dihydro-1 t2»4-toenzothiadias5in-1,1-dioxyd der Formel
    CH2-S-CH2-CH=CH2
    in ein Alkalisalz überführt und Jieses in «inem inerten polai-en Lösungsmittel bei einer Sonperatur von etwa 5 bis 35° C mit Methylbromid- oder -jodid alkyliert, oder
    b) 2-(N-Methylsulfpmyl)-4-sulfamyl-5-chloranilin der Formel
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    ;>ü„ / i<f ι '
    mit Allylmereapteacet&lclehyd oder dessen niederen Alkyl aeetalen oder -hemiacetalen kondensiert, bzw.
    ©in 2«Met!iyl-3"-aaloganm«thyl- oder ein S- oder »aryleulfonylmethyl-6«chlor-7-ßulfamyl-3,4-dihyärci 1j2s4-benzothiadiazin-1S1-dioxyd der allgemeinen Formel
    H
    I H
    in d«r R ein, Halsgenatom oder ein Alkyl- oder Arylsnlfoa-BäTirareißt igt, mit Ailylmsreaptan tuasjtst
    gegebenenfalls dia bo erhaltene YerbisadiiHg" ait
    ϊ,ά pkasiaiaäeutiscii gteigaeifee Salz® überführt*
    FÜ3?
    CHAS, PPIZER & Co0 s HC. Brooklyn, N.Y·, Y.St.A.
    Rechtsanwalt
    809810/12S7
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