DE1445008A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden

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Description

  • Vertahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Ihrotellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel worin R1, R3 und R5 Wasserstoffahone, Alkylreste, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder Acylreste und R6 ein Wasserstoffatom oder einen All@@rest bedeuten und R4 ein @alogenatom, einen Alkylrest, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, und den Salzen, besonders den Alkalimetallsalzen dieser Verbindungen - ausgenommen 6-Chlor-7-sulfanyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
  • Als Acylreste sollen besonders solche von organischen Carbonsäuren, wie Monokohlensäureester, z.B. Alkoxyameisensäure, oder besonders aliphatischen Sauren, in erster Linie mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Alkancarbonsruren, z.B.
  • Essig- oder Propionsaure, aromatischen Carbonsäuren, wie Bsnzoesäure oder substituierten Benzoesäuren, oder Aralkancarbonsäuren, wie Phenylessigsäure, genannt werden.
  • Die neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde zeigen diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.
  • Als besonders wirksame Verbindungen sollen z.B. genannt werden. das 6-Trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 2-Methyl- und das 4- Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro@l@@@4-benzothiadiazin-1,@-dioxyd und das 2-Methyl 6-chlor-7-methylsulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und deren Salze.
  • Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine 2-Sulfamyl-anilinverbindung der allgemeinen Formel worin R4, R5. und R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R1' und R3' für Wasserstoffatome oder Alkylreste stehen, oder ihre Salze mir; Heramethylentetramin umsetzt und gegebenenfalls anschliessend erhaltene Verbindungen, in denen R1, R3, R5 und/oder R6 Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert und/oder erhaltene Salze in die freinen Verbindung oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze Uberftihrt.
  • Die Reaktion mit Hexamethylentetramin nimmt man vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z .B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form vor, wobei in erster Linie ungefähr äquivalente Mengen der Reaktionskomponenten verwendet werden.
  • Diese Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z.B. p-Die@en oder Diäthylenglykel-dimethyläther, oder eines Form---:-r-:'r-'.'---' ,.#\r, . aWo Lty-&JLt! j - ,,-.--3J--vj-,3 in Gerenwart eines inerten Gases, wie Stiekstoff, durchführen.
  • - - c' wenden, besenders Alkelimetallsalse oder Salze mit - -,--,, - - r L stoffsäure, z.B. Salzsäure oder Bro@wasserstef@säure.
  • -r \C,'LCffl L? %c½?;Q;Qf,Ec.. .ß;&ffi:-,. stoffe sind bekannt oder lassen sich nach as sich bekannten .i'ft;-ß' >.--f3,t:-. , 3ft:3 3---:Q (£). £33rt'Y'fJ.'Q'---'4flO e halten durch Umsetsung eines Anilins der Formel worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Halegensulforsäure, z.B. Chlorsulfonsäure, und anschliessender Reaktion mit Ammoniak, vorzugsweise flüssig oder in wässriger Lösung, oder mit einem Amin der Formel worin R1', R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Dabei kann man diese Umsetzung auch stufenweise so vornehmen, dass man vorerst nur eine Kalogensulionylgruppe einführt, diese dann in den Sulfainylrest überführt und anschliessend die zweite Halogensulfonylgruppe einführt und diese dann ebenfalls in das Amid überführt. Auf diese Weise lassen sich Ausgangsstorffe erhalten, worin die Substituenten der Amidgruppe voneinander verschieden sind.
  • Die Alkylierung erhaltener 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde mit substituierbaren Stickstoffatomen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln einer latSeung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden in wässriger Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen Es tor eines Alkohols, wie einem Dialkylsulfat, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Dabei lasten sich mono- oder polysubstituierte Produkte gewinnen.
  • Ferner lassen sich erhaltene 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde, in denen R1, R3, R5 und/oder R6 Wasser. stoffatome darstellen, in an aich bekannter Weite lurch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel, wie eirer oranischen Carborsäure oder ihren funktionellen Derivaten, beispielsweise einem Halogenid, z.B. dem Chlorid odgr dem Anhydride in Mono-, Di-oder teiacylderivate überführen. Diese Reaktion kann man in An- oder Abwesenhiet von Ko@densations- und/oder Lösungsmitteln durchführen. Arbeitet man mit einem Säureanhydrid, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer flüssigen, organischen Base, z.B. einem Trialkylamin, besonders Triäthylamin, oder eines Pyridins, wie Pyridin selbst oder Collidin, vor. Bei Verwendung eines Säurehalogenids geht man vorzugsweise von einem Metallsalz, wie dem Silbersalz, oder einem Alkalimetallsalz, z.B. Natrium- oder Kaliumsalz, der 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde aus. Als Lösungsmittel verwendet man in erster Linie organische Lösungsmittel, wie aliphatische Keton, z.B. Aceton. Die flüesigen, basischen Kondensationsmittel können ebenfalls als Lösungsmittel dienen.
  • Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier rtorm oder in Form ihrer Salze.
  • Erhaltene Metallsalze können z.B. durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z.B, Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z.B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglkol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder Natrium- oder Kaliumamid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
  • Die neuen Verbindungen können auch in Porm ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen eich in Ublicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.
  • Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1: Man kocht eine Mischung aus 11 g 5-Brom-2,4-disulfamylanilin, 35 cm3 wasserfreiem Methylglykol, 4 g Hexamethylentetramin, 5 g Ammoniumchlorid 10 Minuten am Rückfluss und giesst die Reaktionsmischung auf Wasser. Man trennt den Niederscnlag ab und kristallisiert ihn aus wässrigem Methanol um. Man erhält so das 6-Brom-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiäzin-l,l-dioxyd; F. = 2850 (Zersetzung). Ausbeute 30% der Theorie.
  • Führt man diese Reaktion in Wasser oder Methanol uurch, verläuft die Reaktion wesentlich langsamer.
  • Beispiel 2: Man erhitzt eine Mischung aus 4,62 g 5-Methoxy-2,4-disulfamyl-anilin in 70 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther mit 0,3 g Hexamethylentetramin und 10 cm3 einer gesättigten Salzsäurelösung in Essigsäureäthylester 3 Stunden auf 80 - 900.
  • Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit trockenem gasförmigem' Ammoniak neutralisiert, worauf eine Mischung aus ca. 40% 6-Methoxy-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2S4-benzothiadla3inZ dioxya und 60% Disulfamyl-anilin ausfällt (Ausbeute 3,5 g). Mehrmaliges Umkristallisieren aus wässrigem Methanol ergab reines 6-Methoxy- 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom F. 254 - 2575.
  • In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungent ausgehend von den entsprechend substituierten Disuifamyl-anilinen, erhalten 6-Fluor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, P. 229 - 231°; 6-Methyl-7-sulfamyl-3, 4-dihurdro, 4-benzothiadiazinw dioxyd, P. 263 - 265°; 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, . 198 - 200°; 4-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,@-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinl,1-dioxyd, P. 225 -2-Methyl-6-chlor-7- (N-methylsulfamyl) n , 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd, F. 203 - 2060.
  • Beispiel 3: 2,6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd werden in 11 cm3 einer 1 normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt. auf 10° ab, gibt 1r4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 Stunde bei 10° und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den Niederschlag (Ausbeute 2,4 g) ab, kristallisiert ihn @mad aus wässrigem Äthanol um und arhält so das 2-Methyl- 6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom P. 240 - 2450 Aus der Mutterlauge lässt sich das 2-Methyl-6-chlor-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom F. 203 - 206° isolieren, das identisch ist mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt.
  • Beispiel 4: 1,0 g 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd wird mit 5 cm3 Essigsäureanhydrid 1 Stunde am Rückfluss gekocht Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit @ethanol behandelt, worauf das 2-Methyl-4-acetyl-6-chlor-7-(N-acetylsulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd kristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus wässrigem methanol bei 227 - 229° unter Zersetzung schmilzt0 (Ausbeute 0,4 g).
  • Beispiel 5: Zu einer Lösung von 12,2 g 6-Chlor-7-su3-famy-f-3 ,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in einer Mischung von 55 cm3 l-n. wässrigem natriumhydroxyd und 200 cm3 Wasser gibt man 6,9 cm3 Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wird bei 10 -200 5 1J2 Stunden gertihrt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der viskose Niederschlag wird abgetrennt, in wenig Aethanol gelöst und vom nicht reagierten Ausgangsmaterial durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Stehenlassen des Filtrates bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Aethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3 4-dlbydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus, das aus wässrigem Aethanol umkrlstallisiert wird. F. 195 - 198°. (Ausbeute 1,2 g).
  • Beispiel 6: zinke Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in wässrigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 100 behandelt.
  • Die erhaltene kristalline Mischung kann in das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd und das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-(N-methylsulfamyl) 3, 4-dihydro-l,2 ,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch fraktionier-, te Kristallisation getrennt werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von' 3,4-Dihydro-1,2 4-benzothiadiazin-l,l-diöxyden der allgemeinen Formel worin R1, R3 und R5 Wasserstoffatome, Alkylreste oder Arylreste und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten und R4 ein Halogenatom, einen Alkylrest, einen Halogenalkylrest oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, und Salzen dieser Verbindungen - ausgenommen 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-, dadurch- gekennzeichnet, dass man eine 2-Sulfamyl-anilinverbindung der allgemeinen Formel worin R1' und R3' für Wasserstoffatome oder Alkylreste stehen, oder deren Salze, mit hexamethylentetramin umsetzt und gegebenenfalls anschliessend erhaltene Verbindungen, in denen R1, R3, R5 und/oder R6 Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salse überführt.
DE19591445008 1959-02-27 1959-02-27 Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyden. Ausscheidung aus: 1112079 Expired DE1445008C (de)

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