DE1417354A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneitabletten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Arzneitabletten

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Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 141 7 35
8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Dr. Eule Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, Hilblestraße 20 ·
!eichen Unser Zeichen Dahirfj*
X/Gd 5234 »JW Up I
V 14 17 354.7
Neue Unterlagen
Anwalt s akt en-Ur o 5235
THE IBELLCOBHB FOUNDATION LIMITED 183-193 Euston Road, London, N.W.1 /England.
11 Verfahren zur Herstellung von, Arzneitabletten."
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneitablett en, welche "bei peroraler Verabfolgung den Wirkstoff allmählich freimachen, so dass man mit einer Tablette eine medikamentöse Einwirkung über einen längeren Zeitraum erzielen kann.
BAD ORIGINAL
00 98 0 2/02 V3 "*. 2 "
Neue Ul^iagen (Art 7 § ι Abs, 2 Nr. I Satz 3 des Änderunasgea. v. 4.9.196Tf
(0611) *S 16 20 81 Telegramme: PATENTEUtE Mönchen Bank: Bayerische Vereinsbank Mönchen «3100 Postscheck: Mönchen 653 43
Viele Leiden, wie zoi3. Reisefieber, Rheumatismus, Heuschnupfen und andere allergische Zustände werden in sehr . zufriedenstellender Weise bekämpft bzw. eingedämmt, wenn man die Konzentration des Medikaments im Blut auf dem optimalen therapeutischen Spiegel hält. Das überlieferte Verfahren des täglichen Einnehmens mehrerer Dosen des Medikaments ist oft recht unzweckmässig und gibt Anlass zu erheblichen Schwankungen der Konzentration des Medikaments im Blut. Eine zweckmässige/Form der Darbietung des Medikaments, und zwar durch Verwendung eines langsam löslichen, Zo-b. Enteralüberzuges um einen wirksamen Kern herum gegebenenfalls zusammen mit einer Initialdosis des Medikaments in einer äusseren Schicht, verursacht wiederum erhebliche Schwankungen in der Konzentration des Medikaments im Blut. So sind beispielsweise aus den britischen Patentschriften 742 007 und 781 832 als Uberzugsmaterialien Gemische aus einem höheren i'ettalkohol oder -ester und einem wasserunlöslichen Wachs bzw. aus wasserunlöslichem Protein und säureunlöslichem, alkalilöslichem Schellack bekannt. Man hat mehrere Typen von anhaltend wirkenden Präparaten hergestellt, bei welchen in Jj'orm einer einzigen Dosis viele kleine Einheiten des Medikaments in überzügen verschiedener Dicke und Zusammensetzung eingeschlossen waren, wobei das Medikament in kleinen Mengen über einen längeren Zeitraum hinweg freigemacht wird»
■■■-' -; - ·■ ■ .- 3—
BAD ORIGINAL
809802/C213
Es ist weiter bekannt, dass fette Gleitmittel, also z.Jj. hydriertes Pflanzenöl oder eine Fettsäure die Löslichkeit von Tabletten beeinträchtigen (,Weichherz-Schröder "Fabrikat ionsmetho den für galenische Arzneimittel "und Arzneiformen'1, 1930, So 42)ο Hier handelt es sich nur um eine völlig allgemein gehaltene Angabe, die, wie sich auch aus nachfolgendem ergibt zur befriedigenden Lösung des Problems von der Fachwelt nicht benutzt werden konnte·
iatsächlich sind in der äusserst umfangreichen Literatur der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit protrahierter wirkung eine ausserordentliche Vielzahl von Verbindungen und G-emischen beschrieben,um eine verzögerte Abgabe des Medikaments zu erzielen. Untersuchungen haben indessen gezeigt, dass, möglicherweise aus grosstechnischen Herstellungsgründen, der Praxis offenbar nur solche l'abletten zugänglich sind, deren völlige Wirkstoffabgabe innerhalb 8-9 Stunden erfolgt, oder bei denen die wirk« stoffabgabe sehr schwankend ist, sodass das eigentliche ziel,, nämlich die üewirkung eines konstant hohen Spiegels über einen langen Zeitraum tatsächlich nicht erzielt wurde.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zu schaffen, welches im technischen .betrieb wirtschaftlich brauchbar ist und welches die gestellte Aufgabe *· gleichmassige Abgabe des Wirkstoffs über einen langen Zeitraum
BAD ORIGINAL
30 0 802/C213
von ζ.ΰ# 20 bis 24 Stunden - auch bei der Herstellung in technischem Masstabe befriedigend löst.
■ürfindungsgemäss wird hierzu so vorgegangen, dass ein Teil des Wirkstoffes in einem Gemisch aus zwei Teilen Kasein, Zein oder Sojabohnenprotein und je einem i'eil geschmolzenen - üienenwachses oder hydrierten Rizinusöls und Magnesium« stearat zu gleichmässiger Verteilung gebracht, das Gemisch granuliert und, gegebenenfalls zusammen mit anderen Granulaten, verpresst wird.
Das Prinzip besteht, dass ein im wesentlichen homogenes Gemisch des Medikaments vorgesehen ist in einem Medium aus einer bubstanz, die von den Säften des Magen-Darm-Kanals langsam verdaut wird, und einer schwach löslichen Bindesubstanz, die langsam verdaulich ist, so dass das Medikament stetig von der Überfläche des Mediums aus an die umgebenden Verdauungssäfte abgegeben wird.Die weiteren Granulate können leicht verdaulich sein.
Um die Dosis des Medikaments ständig auf der gleichen Höhe zu halten, muss die langsam verdauliche bubstanz in dem Gemisch sowohl von· den sauren Magensäften als auch von den neutralen und alkalischen Darmfluida verdaut werden; aus diesem Grunde wird Gasein, Zein oder bojabohneneiweiss benutzt·
Das schwachlösliche .bindemittel besteht aus .Bienenwachs
und Magnesiumstearat.
BAD OBiGiNAU - 5 -
30230 2/0213'·
Das Medikament und die langsam verdauliche bubstanz können mit dem schwach löslichen .bindemittel vermischt werden, wobei dieses letztere geschmolzen oder in Pulverform oder in einer flüchtigen organischen .flüssigkeit gelöst oder suspendiert sein kann. Das Gemisch, welches man erhärten lässt, wenn es notwendig ist, wird dann nach den üblichen Verfahren granuliert. Diese Körnchen aus dem üemisch mit verlängerter uvirkung können auch zur Umhüllung von Kernen verwendet werden, und zwar'nach einer üompressions-tjberziehtechnik, für welche jetzt Maschinen verfügbar sind.
wenn das überziehen der Kerne in Pfannen erfolgen soll, werden Jbmlver aus dem medikament und der langsam verdaulichen Substanz in einer Lösung des schwach löslichen Bindemittels in einem flüchtigen organischen .Lösungsmittel suspendiert. Die Kerne werden in einer üblichen Uberziehpfanne gedreht, wobei die buspension auf dieselben gegossen oder gespritzt wird. Die Körnchen werden dann komprimiert, wahlweise mit leicht verdaulichen'Körnchen, wie es vorher beschrieben wurde.
Kine Schicht aus einer Dosis des Medikaments, aufgelöst oder xLispergi-ert in einer leicht zu resorbierenden,wasserlöslichen oder verdaulichen Grundlage, wie z,d. Rohrzucker, Traubenzucker, einem .Folyäthylenglykol oder einem U-emisch aus diesen oder anderen geeigneten oubstanzen, kann auf
BAD OWQiN*1- - 6 ~
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die Tabletten oder auf die hörnchen aufgetragen werden, und zwar durch i^ompressions-Überziehen oder durch pfannenüberziehen, wobei Medikament und Grundlage in einer Überziehlösung aufgelöst oder suspendiert werden, schliesslich kann man den Tabletten durch Kompressions-Überziehen oder durch Pfannen-Überziehen einen einfachen z.uckerüberzug geben, um die Tabletten, dadurch zu schützen und deren u-eschmack und Aussehen zu verbessern, oder auch einen Ent er alüberzug nach den den Fachleuten bekannten üblichen Verfahren, um das Freimachen des Medikaments im Magen zu verhindern.
Die Dauer der Einwirkung der Tabletten kann geregelt werden durch Veränderung der Dicke und der Bestandteile des im wesentlichen homogenen Mediums mit verlängerter Wirkung, obwohl einige Änderungen auch infolge individueller Unterschiede im Alter und dem Zustand der Patienten eintreten können,, Insbesondere muss man natürlich die langsam verdauliche Substanz so wählen, dass sie die erforderliche verlängerte Einwirkung des Medikaments ergibt, Vorzugsv/eise ist diese langsam verdauliche Substanz in einer Menge von 20 - 60$, auf das Gewicht des im wesentlichen homogenen Gemisches bezogen, vertreten.
Beispielsweise kann im Falle allergischer Zustände ein therapeutisch zufriedenstellender Blutspiegel des Medikaments auf die Dauer von 20 bis 24 Stunden oder länger
303802/C213
ITI / ν» yj ι
aufrechterhalten werden, so dass man täglich nur eine Tablette "braucht und dieser Zustand auch während der Stunden des Schlafes geregelt bleibt. In den Fällen von Reisefieber und bei dem morgendlichen Erbrechen der Schwangeren wird eine 12-15 Stunden anhaltende Einwirkung genügen»
Diese Methode ist für eine grosse Anzahl von Medikamenten anwendbar, wo zur wirksamen Bekämpfung des Leidens ein längerer und konstanter Blutspiegel des Medikaments erforderlich ist.
Beispiel 1
a) 12,5 g Triprolidin-hydroChlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 237,5 g Carbowax 4000 in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und mit 20 ml 50$igem Äthanol granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet.
b) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 250 g Casein in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und einer geschmolzenen Masse aus 125 g hydrierten Rizinusöls und 125 g Magnesiumstearat hinztige setzt. Das resultierende Gemisch lässt man erhärten, worauf· es auf einem Sieb von 30 Maschen abgesiebt wird»
BAD ORIGINAL "* 8
G0 00G2/C2 13
c) Kern- und Überzugskörnchen werden auf einer üblichen Kompressions-Überziehmaschine komprimiert, mit einem Kerngewicht von 50 mg und einem Überziehgewicht von 102,5 mg.
d) Die hierbei erzeugten Tabletten kommen in eine übliche Überziehpfanne und erhalten eine oder mehrere Schichten weiterer Überzüge, wie sie in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind.
Triprolidin-hydroChlorid in einem Äquivalent von 2,5 mg für jedes Produkt mit einer geringen Zugabe für Verluste bei der Handhabung wird in der Mindestmenge an Wasser aufgelöst und Syrup in einer Menge' für fünfmaliges Auftragen wird hinzugesetzt. Die Lösung wird auf die rotierenden Tabletten aufgebracht und alles Material, das an der Pfanne haften bleibt, wird entfernt, in Syrup aufgelöst und wieder auf die Tabletten aufgebrachte Der Überzug wird dann in der üblichen Weise vollendet.
Beispiel 2
a) 125 g Cyclizinhydrochlorid, 125 g Rohrzucker und 12,5 g Stärke werden miteinander vermischt und mit 15 ml Wasser granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet.
to) 67,'5 g weisses Bienenwachs und 67,5 g Magnesiumstearat
00S802/C213' BAD ORIGINS
werden geschmolzen, worauf 150 g Cyclizin-hydroChlorid und hierauf 135 g Casein hinzugemischt werden. Man lässt die Masse erhärten, worauf sie auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt wird« Die feineren Körnchen und das Pulver werden durch Absieben auf einem Sieb von 22 Maschen entfernt, nochmals geschmolzen und wie vorher granulierte Das Verfahren wird wiederholt bis genügend viel Körnchen in einer Feinheit zwischen 20 und 22 Maschen vorhanden sind·
c) Die Körnchen aus a) und b) werden miteinander vermischt, worauf man Yjb Magnesiumstearat und 5f° Stärke hinzusetzt.
d) Auf die Tabletten wird ein üblicher Ent er alüb er zug aufgebracht, worauf man ihnen noch einen üblichen Zuckerüberzug gibt ο
Patentanspruch :.
« 10 «
BAD
- 302802/G2 1 3

Claims (1)

  1. « 10 -
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Arzneitabletten mit lang anhaltender Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil des Wirkstoffes in einem Gemisch aus zwei Teilen Kasein, Zein oder Sojabohnenprotein und je einem Teil geschmolzenen Bienenwachses oder hydrierten Rizinusöls und Magnesium-stearat zu gleichmässiger Verteilung gebracht, das Gemisch granuliert und, gegebenenfalls zusammen mit anderen Granulaten, verpresst wird,,
    Neue Unterlagen Λΐ7|^2Νί.Ι8ιω .
    8 0 9 8 0 2 / cfyfT erunasfle8·
DE19591417354 1958-05-02 1959-04-30 Arzneitablette mit langanhaltender Wirkstoffabgabe Expired DE1417354C (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1406158 1958-05-02
GB14061/58A GB906422A (en) 1958-05-02 1958-05-02 Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
DEW0025519 1959-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1417354A1 true DE1417354A1 (de) 1968-10-10
DE1417354C DE1417354C (de) 1973-03-01

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ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158277A2 (de) * 1984-04-11 1985-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft Implantierbare Zubereitungen von regulatorischen Peptiden mit gesteuerter Freisetzung und Verfahren zur ihrer Herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158277A2 (de) * 1984-04-11 1985-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft Implantierbare Zubereitungen von regulatorischen Peptiden mit gesteuerter Freisetzung und Verfahren zur ihrer Herstellung
EP0158277A3 (de) * 1984-04-11 1987-04-29 Hoechst Aktiengesellschaft Implantierbare Zubereitungen von regulatorischen Peptiden mit gesteuerter Freisetzung und Verfahren zur ihrer Herstellung

Also Published As

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GB906422A (en) 1962-09-19
US3184386A (en) 1965-05-18
NL111704C (de) 1965-08-16

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