DE1417354B - Arzneitablette mit langanhaltender Wirkstoffabgabe - Google Patents

Description

1 41? 354

seM kann. Das Gemisch, welches'man erhärten läßt, wemi es notwendig ist, wird dann nach den üblichen Verfahren granuliert. Diese Körnchen aus dem Gemisch mit verlängerter Wirkung können auch zur Umhüllung von Kernen verwendet werden; und zwar nach · einer Kompressions-Uberziehtechnik, ■ für weiche jetzt Maschinen verfügbar sind. · >'

^JWenn das Überziehen der Kerne in Pfannen erfolgen soll, werden Pulver aus dem Medikament und der langsam verdaulichen Substanz in einer Lösung des schwach löslichen Bindemittels in einem fluch-, tigen organischen Lösungsmittel suspendiert. Die Kerne werden in einer üblichen Überziehpfanne gedreht, wobei die Suspension auf dieselben gegossen oder gespritzt wird. Die Körnchen werden dann komprimiert, wahlweise mit leicht verdaulichen Körnchen, wie es vorher beschrieben wurde.

Eine Schicht aus einer Dosis des Medikaments, aufgelöst oder dispergiert in einer leicht zu resorbierenden, wasserlöslichen oder verdaulichen Grundlage, wie z. B. Rohrzucker, Traubenzucker, einem Polyäthylenglykol oder einem Gemisch aus diesen oder anderen geeigneten Substanzen, kann auf die Tabletten oder auf die Körnchen aufgetragen werden, und zwar durch Kompressions-Überziehen oder durch Pfannenüberziehen, wobei Medikament und Grundlage in einer Überziehlösung aufgelöst oder suspendiert werden. Schließlich kann man den Tabletten durch Kompressions-Überziehen oder durch Pfannen-Uberziehen einen einfachen Zuckerüberzug geben, um die Tabletten dadurch zu schützen und deren Geschmack und Aussehen zu verbessern, oder auch einen Enteralüberzug nach den den Fachleuten bekannten üblichen Verfahren, um das Freimachen des Medikaments im Magen zu verhindern.

Die Dauer der Einwirkung der Tabletten kann geregelt werden durch Veränderung der Dicke und der Bestandteile des im wesentlichen homogenen Mediums mit verlängerter Wirkung, obwohl einige Änderungen auch infolge individueller Unterschiede im Alter und dem Zustand der Patienten eintreten können. Insbesondere muß man natürlich die langsam verdauliche Substanz so wählen, daß sie die erforderliche verlängerte Einwirkung des Medikaments ergibt. Vorzugsweise ist diese langsam verdauliche Substanz in einer Menge von 20 bis 60%, auf das Gewicht des im wesentlichen homogenen Gemisches bezogen, vertreten.

Beispielsweise kann im Falle allergischer Zustände ein therapeutisch zufriedenstellender Blutspiegel des Medikaments auf die Dauer von 20 bis 24 Stunden oder länger aufrechterhalten werden, so daß man täglich nur eine Tablette braucht und dieser Zustand auch während der Stunden des Schlafes geregelt bleibt. In den Fällen von Reisefieber und bei dem morgendlichen Erbrechen der Schwangeren wird eine 12 bis 15 Stunden anhaltende Einwirkung genügen.

Diese Methode ist für eine große Anzahl von Medikamenten anwendbar, wo zur wirksamen Bekämpfung des Leidens ein längerer und konstanter Blutspiegel des Medikaments erforderlich ist.

Beispiel 1

a) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 237,5 g Carbowax 4000 in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und mit 20 ml SOprozentigem Äthanol granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet.

b) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 250 g Kasein in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und - einer geschmolzenen Masse aus 125 g hydriertem Rizinusöl und 125 g Magnesiumstearat hinzugesetzt. Das resul¹ tierende Gemisch läßt man erhärten, worauf es auf ίο einem Sieb von 30 Maschen abgesiebt wird.

c) Kern- und Überzugskörnchen werden auf einer üblichen Kompressions-Überziehmaschine komprimiert, mit einem Kerngewicht von 50 mg und einem Überziehgewicht von 102,5 mg.

d) Die hierbei erzeugten Tabletten kommen in eine übliche Uberziehpfanne und erhalten eine oder mehrere Schichten weiterer Überzüge, wie sie in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind.

Triprolidin-hydrochlorid in einem Äquivalent von 2,5 mg für jedes Produkt mit einer geringen Zugabe für Verluste bei der Handhabung wird in der Mindestmenge an Wasser ausgelöst und Sirup in einer Menge für fünfmaliges Auftragen wird hinzugesetzt. Die Lösung wird auf die rotierenden Tabletten aufgebracht und alles Material, das an der Pfanne haften bleibt, wird entfernt, in Sirup aufgelöst und wieder auf die Tabletten aufgebracht. Der Überzug wird dann in der üblichen Weise vollendet.

Beispiel 2

a) 125 g Cyclizinhydrochlorid, 125 g Rohrzucker und 12,5 g Stärke werden miteinander vermischt und mit 15 ml Wasser granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet.

b) 67,5 g weißes Bienenwachs und 67,5 g Magnesiumstearat werden geschmolzen, worauf 150 g Cyclizinhydrochlorid und hierauf 135 g Kasein hinzugemischt werden. Man läßt diese Masse erhärten, worauf sie auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt wird. Die feineren Körnchen und das Pulver werden durch Absieben auf einem Sieb von 22 Maschen entfernt, nochmals geschmolzen und wie vorher granuliert. Das Verfahren wird wiederholt, bis genügend viel Körnchen in einer Feinheit zwischen 20 und 22 Maschen vorhanden sind.

c) Die Körnchen aus a) und b) werden miteinander vermischt, worauf man 1 °/o Magnesiumstearat und 5 °/o Stärke hinzusetzt.

d) Auf die Tabletten wird ein üblicher Enteral-Überzug aufgebracht, worauf man ihnen einen üblichen Zuckerüberzug gibt.

Um die Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte mit den handelsüblichen Produkten aufzuzeigen, wurden gemäß der britischen Patentschrift 756 082, Beispiel 1, Tabletten hergestellt, wobei jedoch aus Vergleichsgründen an Stelle der Ascorbinsäure als Wirkstoff Triprolidin-hydrochlorid verwendet wurde. Diese Tabletten wurden mit den gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellten, ebenfalls Triprolidin-hydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Tabletten verglichen. Hierzu wurden die Abgabegeschwindigkeiten des pharmazeutischen Wirkstoffs bzw. die Setzungsgeschwindigkeiten der Vergleichstabletten bestimmt., Aus Vergleichsgründen wurden die Tabletten jeweils zuvor auf 6 kg Härte verpreßt.

Die Tabletten gemäß der britischen Patentschrift 756 082 zersetzten sich in Wasser bei 37° C völlig

innerhalb von 7 Minuten und 40 Sekunden. Der gesamte Wirkstoff wurde hierbei freigegeben.
. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten gaben den Wirkstoff nur langsam ab, wenn sie in ein Bad der gleichen Temperatur eingebracht wurden.

Die Verhältnisse sind aus der Figur der Zeichnung ersichtlich, wobei diese graphische Darstellung das Ausmaß der Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs zunächst in einer sauren Pepsinlösung innerhalb 3 Stunden und anschließend in einer neutralen Pancreatinlösung innerhalb 4 Stunden und schließlich in einer alkalischen Pancreatinlösung für die restliche Zeit zeigt. .....· :

Eine Betrachtung dieser. graphischen Darstellung zeigt deutlich die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte erhaltenen vorteilhaften Ergebnisse.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Literatur der Herstellung von pharmazeutischen PräPatentanspruch: paraten mit protrahierter Wirkung eine außerordentliche Vielzahl von Verbindungen und Gemischen

   Arzneimitteltablette mit langanhaltender Wirk- beschrieben, um eine verzögerte Abgabe des Medistoffabgabe, die durch Verpressen eines Arznei- 5 kaments zu erzielen. Untersuchungen haben indessen stofigranulats mit einem anderen Granulat und gezeigt, daß, möglicherweise aus großtechnischen Überziehen der fertigen Tablette in bekannter Herstellungsgründen, der Praxis offenbar nur solche Weise hergestellt worden ist, wobei das andere Tabletten zugänglich sind, deren völlige Wirkstoff-Granulat aus dem Arzneistoff, Kasein, Zein oder abgabe innerhalb 8 bis 9 Stunden erfolgt, oder bei Sojabohnenprotein und geschmolzenem Bienen- io denen die Wirkstoffabgabe sehr schwankend ist, so wachs oder hydriertem Rizinusöl und Magne- daß das eigentliche Ziel, nämlich die Bewirkung siumstearat in üblicher Weise hergestellt worden eines konstant hohen Spiegels über einen langen ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Zeitraum, tatsächlich nicht erzielt wurde. '"'■
   Mischungsverhältnis von Kasein, Zein,- Sojaboh- Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zügrunde, nenprotein zu geschmolzenem Bienenwachs oder 15 ein Verfahren zu schaffen, welches in technischem hydriertem Rizinusöl zu Magnesiumstearat 2:1:1 Betrieb wirtschaftlich brauchbar ist und welches die ist. '■:. ■■.·.■ - :. ■■■;.;.-·■'..:'.-.! gestellte Aufgabe — gleichmäßige Abgabe des Wirk-

   ... stoffes über einen langen Zeitraum von z. B. 20 bis 24 Stunden — auch bei der Herstellung in techni-

   20 schem Maßstab befriedigend löst.

   Gegenstand der Erfindung ist somit eine Arzneimitteltablette mit langanhaltender Wirkstoff abgabe,

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- die durch Verpressen eines Arzneistoffgranulats mit lung von Arzneitabletten, welche bei peroraler Ver- einem anderen Granulat und Überziehen der ferabfolgung den Wirkstoff allmählich freimachen, so 25 tigen Tablette in bekannter Weise hergestellt wordaß man mit einer Tablette eine medikamentöse den ist, wobei das andere Granulat aus dem Arznei-Einwirkung über einen längeren Zeitraum erreichen stoff, Kasein, Zein oder Sojabohnenprotein und kann. geschmolzenem Bienenwachs oder hydriertem Rizi-Viele Leiden, wie z. B. Reisefieber, Rheumatismus, _: nusöl und Magnesiumstearat in üblicher Weise her-Heuschnupfen und andere allergische Zustände, 30 gestellt worden ist, die dadurch gekennzeichnet ist, werden in sehr zufriedenstellender Weise bekämpft daß ein Mischungsverhältnis von Kasein, Zein, Sojabzw, eingedämmt, wenn man die Konzentration des bohnenprotein zu geschmolzenem Bienenwachs oder Medikaments im Blut auf dem optimalen therapeu- hydriertem Rizinusöl zu Magnesiumstearat wie 2:1:1 tischen Spiegel hält. Das überlieferte Verfahren des eingehalten wird. ■ 1
   täglichen Einnehmern mehrerer Dosen des Medika- 35 Das Prinzip der Erfindung besteht darin, daß ein ments ist oft recht unzweckmäßig und gibt Anlaß im wesentlichen homogenes Gemisch des Medikazu erheblichen Schwankungen der Konzentration ments vorgesehen ist in einem Medium aus einer des Medikaments im Blut. Eine zweckmäßigere Substanz, die von den Säften des Magen-JDarm-Form der Darbietung des Medikaments, und zwar Kanals langsam verdaut wird, und einer schwach durch Verwendung eines langsam löslichen, z. B. 40 löslichen Bindesübstanz, die langsam verdaulich ist, Enteralüberzuges um einen wirksamen Kern herum, so daß das Medikament stetig von der Oberfläche gegebenenfalls zusammen mit 'einer InitiaidÖsis'des des Mediums aus an die umgebenden Verdäüungs-Medikaments in einer äußeren Schicht, verursacht safte abgegeben wird. Die weiteren Granulate könwiederum erhebliche Schwankungen in der Kon- nen leicht verdaulich sein.

   . Konzentration des Medikaments im-Blut! So sind 'bei-, 45 Um die Dosis des Medikaments ständig auf der spielsweise aus den britischen Patentschriften 742 007 gleichen Höhe zu halten, muß die langsam verdau- und 781 832 als Überzugsmaterialien Gemische aus liehe Substanz in dem Gemisch sowohl von den einem höheren Fettalkohol oder -ester und einem sauren Magensäften als auch von den neutralen und wasserunlöslichen Wachs bzw. aus, wasserunlösli-,. .. alkalischen Darmfluida verdaut werden; aus diesem chem Protein und säureunlöslichem, älkalilöslichem "50 Grund wird Kasein, Zein öder Sojabohneneiweiß beSchellack bekannt. Man hat mehrere Typen von nutzt,
   anhaltend wirkenden Präparaten hergestellt, bei wel- Das schwach lösliche Bindemittel besteht aus Bie-

   chen in Form einer einzigen Dosis viele kleine Ein- · nenwachs und Magnesiumstearat.·

   heiten des Medikaments in Überzügen verschiede-, _t Aus der britischen Patentschrift 756082 ist zwar ner Dicke und Zusammensetzung -eingeschlossen' 55 "schon die Herstellung von Arzneitabletten bekannt, waren, wobei das Medikament ,in kleineji.rMe.ngen die 10 Teile Zein, 2 bis 10. Teile. Wachs sowie 3 bis über einen längeren Zeitraum ,hinweg'freigernacht 10 Teile Magnesiumstearat enthalten; die Abgabewird. , .·.·.... ..' ι , . ι ... ..... geschwindigkeit des Wirkstoffes einer solchen Ta-

   Es ist Weiter bekannt, daß fette" Gleitmittel, ''also blette ist jedoch unerwünscht hoch. Um so über-

   z. B. hydriertes Pflanzenöl oder eine" Fettsäure,''die 60 raschender ist es," daß sich die Tablette mit der

   Löslichkeit von Tabletten beeinträchtigen (Weich- erfindungsgemäßen · Zusammensetzung durch eine

   herz—Schröder, »Fabrikationsmethoden für gale- unverhältnismäßig\langandauernde Wirkstoffabgabe

   nische Arzneimittel und Arzneiformen«, 1930, S. 42). auszeichnet. . ■ ■ . _

   Hier handelt es sich nur um eine völlig allgemein ge- Das Medikament und die langsam verdauliche

   haltene Angabe, die, wie sich auch aus nachfolgen- 65 Substanz können mit dem schwach löslichen Binde-

   dem ergibt, zu befriedigenden Lösungen des Problems mittel vermischt werden, wobei dieses letztere ge-

   von der Fachwelt nicht benutzt werden konnte. schmolzen oder in Pulverform oder in einer flüch-

   Tatsächlich sind in der äußerst umfangreichen tigen organischen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert