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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung
von r-Oryzanol aus dem Destillationsrückstand des Dunkelöls von Reiskleienöl, Reiskeimöl,
Maisöl oder Gerstenöl durch Extraktion mit alkoholischer Alkalilauge und Versetzen
des Extraktes mit alkoholischer Essigsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man die Extraktion mit alkoholischer Lauge bei 0 bis 300 C durchführt und eine Laugenkonzentration
von höchstens 0,5 n verwendet.
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Es ist bereits bekannt, daß die Gruppe von charakteristischen Verbindungen
in Reiskleienöl oder Reiskeimöl enthalten ist, die UV-Maxima bei etwa 231, 291 und
315 my und einen Schmelzpunkt von 137,5 bis 138,0 oder 143,5 bis 1440 C aufweisen.
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Diese Verbindungen besitzen bei Tieren eine ausgezeichnete wachstumsbeschleunigende
Wirkung und sind bei der Aufzucht und Haltung von Tieren wertvoll und außerdem dafür
bekannt, daß sie Wirkungen ähnlich denen von Hormonen und Vitaminen bei Tieren zeigen.
Man nimmt an, daß diese Substanzen Ester der Ferulasäure (4-Hydroxy-3-methoxyzimtsäure)
und höherer zyklischer Alkohole sind.
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Diese Substanzen (einschließlich z. B. ihrer Homologen und Derivate),
die charakteristische UV-Maxima bei etwa 231, 291 und 315 mp aufweisen und derartige
Nährstoffwirkungen aufweisen, werden gemeinschaftlich der Einfachheit halber als
Oryzanol bezeichnet.
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Das nach bekannten Verfahren extrahierte und gereinigte Oryzanol
ist aus mehreren Arten von Verbindungen zusammengesetzt. Man nimmt an, daß einigen
davon die obenerwähnten Wirkungen zukommen, anderen dagegen nicht. Tatsächlich hat
auch ein Oryzanol, das nach einigen Trennverfahren erhalten wird, keine der obenerwähnten
Wirkungen.
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Nunmehr wurde ein Verfahren zur Abtrennung eines hochaktiven Stoffes
von Oryzanol gefunden.
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Dieser hochaktive Stoff hat UV-Maxima bei etwa 216, 231, 291 und 315
mF und ist sehr wirksam, insbesondere als blutcholesterinsenkendes Mittel, als Zentralstimulans
und als Mittel zur Behandlung von seelischen und physischen Störungen. Die Zeichnung
zeigt die charakteristische Absorption von y-Oryzanol. Diese hochaktive Substanz
ist in Schmelzpunkt und UV-Absorption von den bisher bekannten Oryzanolverbindungen
verschieden und wurde als y-Oryzanol bezeichnet. y-Oryzanol ist gegenüber Säuren,
Alkalien und Temperatur verhältnismäßig unbeständig.
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Bei einem bekannten Verfahren zur Herstellung von Oryzanol wird ein
Reiskleienöl, sein Dunkelöl oder Destillationsrückstand 1. durch Erhitzen unter
Zusatz einer 1 n- oder 2 n-methanolischen Natronlauge verseift, 2. wird weiteres
Methanol nach der Beendigung der Verseifung zugesetzt, 3. wird die Lösung zuerst
erwärmt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich ein Niederschlag
bildet, 4. wird der Niederschlag daraus entfernt,
5. wird die zurückbleibende Lösung
dann mit Essigsäure neutralisiert und bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei
sich ein weiterer Niederschlag bildet, 6. wird die abgeschiedene viskose Substanz
daraus abgetrennt, und 7. wird die zurückbleibende Lösung dann mit Essigsäure angesäuert,
um das Oryzanol auszufällen.
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Bei einer derartigen Arbeitsweise wird jedoch das oben beschriebene
y-Oryzanol wahrscheinlich vollständig zersetzt. Wie oben beschrieben wurde, ist
y-Oryzanol gegen Säuren, Alkalien und Temperatur so unbeständig, daß es bei Behandlung
mit einer in oder 2 n-Natronlauge, beim Erhitzen oder bei Behandlung mit einer sauren
Lösung gemäß dem bekannten Verfahren praktisch vollständig zersetzt wird. Daher
ist es bei dem bekannten Verfahren unmöglich, y-Oryzanol zu erhalten.
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Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von y-Oryzanol aus
Alkalibodenschlämmen vorgeschlagen; demgegenüber wird gemäß der Erfindung von Destillationsrückständen
des Dunkelöls verschiedener Ölarten ausgegangen. Auf Grund der völligen Verschiedenheit
der Zusammensetzung eines Dunkelöls und der von Alkalibodenschlämmen sind auch die
Verfahren zur Oryzanolgewinnung aus diesen beiden Ausgangsmaterialien völlig verschieden.
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Ziel der Erfindung ist die Gewinnung von y-Oryzanol, das für die
Behandlung von Asynergien der autonomen Nerven, die durch Klimakterium, mittleres
Alter und/oder Kastration verursacht sind, geeignet ist, aus einem oryzanolhaltigen
Öl. y-Oryzanol wird erhalten, indem 1. ein oryzanolhaltiges Dunkelöl bei verhältnismäßig
niederer Temperatur destilliert wird, 2. der erhaltene Ölrückstand erfindungsgemäß
durch Zusatz einer wasserlöslichen organischen Lösungsmittellösung eines Alkalihydroxyds
mit einer Konzentration unter 0,5 n extrahiert wird und 3. der Extrakt mit einer
organischen Carbonsäure unter Einstellung des pH-Wertes auf nicht unter 6,0 neutralisiert
wird.
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Das obenerwähnte wasserlösliche organische Lösungsmittel ist ein
einwertiger niederer Alkylalkohol, wie Methanol oder Äthanol, Aceton oder Mischungen
davon. Die Alkalimetallhydroxyde sind vorzugsweise Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Als organische Carbonsäure wird vorzugsweise Essigsäure venvendet.
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Es ist erforderlich, daß die Alkalihydroxydkonzentration des in Schritt
2 verwendeten, obenerwähnten Extraktionslösungsmittels nicht höher als 0,5 n ist.
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Bei Alkalihydroxydkonzentrationen über 0,5 n zersetzt sich 6,-Oryzanol.
und seine Ausbeute verringert sich mit dem Ansteigen der Konzentration. Der besonders
bevorzugte Bereich der Alkalihydroxydkonzentration liegt zwischen 0,1 und 0,3 n.
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Wenn die Extraktionslösung im Neutralisationsschritt 3 zu sauer gemacht
wird. verschlechtert sich
die Reinheit des y-Oryzanols. Daher müssen
die Kristalle von y-Oryzanol durch Einstellung des pH-Wertes auf 6,0 und nicht tiefer
erhalten werden.
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Wenn die Fällung im alkalischen Bereich erfolgt, so wird die in der
Extraktionslösung noch vorhandene Ölkomponente abgeschieden, und saubere Kristalle
von y-Oryzanol können nicht erhalten werden. Daher wird bei der Herstellung der
Kristalle die Extraktionslösung vorzugsweise zuerst auf einen pH-Wert von 9 bis
11 durch Zugabe eines Teils der organischen Säure eingestellt und dann, nach Entfernung
des abgeschiedenen Öls, auf einen pH-Wert von 7 bis 9 durch Zusatz weiterer Säure
eingestellt.
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Das gesamte Verfahren wird vorzugsweise in wasserfreiem Zustand ausgeführt,
da die Gegenwart von Wasser die Ausbeute vermindert. Daher wird vorzugsweise ein
wasserlösliches organisches Lösungsmittel von mehr als 950/oiger Reinheit verwendet,
jedoch kann ein Wassergehalt bis zu 10 0/o geduldet werden.
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Alle oryzanolhaltigen Öle können beim Verfahren der Erfindung verwendet
werden. Unter diesen Ölen sind Reiskleienöl und Reiskeimöl von so hohem Oryzanolgehalt,
daß sie vom wirtschaftlichen Standpunkt aus besonders bevorzugt werden. Maisöl und
Gerstenkeimöl enthalten ebenfalls geringe Mengen an Oryzanol und können daher verwendet
werden.
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Das Ausgangsmaterial der Erfindung ist ein oryzanolhaltiges Dunkelöl.
Ein derartiges Dunkelöl kann z. B. so, wie nachstehend beschrieben wird, erhalten
werden. Wenn ein oryzanolhaltiges Rohmaterialöl, z. B. Reiskleienöl oder Reiskeimöl,
einer Alkaliraffination wie beim Raffinieren von gewöhnlichem Öl unterzogen wird,
gelangt das darin enthaltene Oryzanol in die Alkalischlämme. Wenn diese Alkalischlämme
mit einer Säure zersetzt werden und wenn das dabei gebildete Glyzerin und Wasser
abgetrennt werden, erhält man eine Ölkomponente, die aus einer Fettsäure, einem
Wachs und einer unverseiften Substanz besteht. Diese Ölkomponente wird im allgemeinen
Dunkelöl genannt. Das Dunkelöl kann noch eine kleine Menge eines neutralen Öls enthalten.
In diesem Falle zersetzt sich das Neutralöl, wenn die Ölkomponente erneut verseift
und mit der Säure zersetzt wird, in eine Fettsäure und Glyzerin. Nach der Entfernung
des Glyzerins wird ein Dunkelöl, das praktisch kein Neutralöl enthält, d. h. ein
Dunkelöl mit geringem Esterwert und hohem Säurewert, erhalten. Wahlweise wird, wenn
die Alkalischlämme erneut verseift und dann mit Säure zersetzt werden, ein Dunkelöl
erhalten, das praktisch frei von Neutralöl ist.
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Nach der Erfindung wird ein Dunkelöl verwendet, das vorzugsweise
bis zu einem Esterwert unter 20 raffiniert wurde. Das Ausgangsmaterial ist jedoch
nicht auf diesen Wert beschränkt.
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Das Dunkelöl, das aus Reiskleienöl gewonnen wird, besteht hauptsächlich
aus einer Fettsäure, einer kleinen Menge einer nicht verseiften Substanz und einem
Wachs. Vorzugsweise wird die in diesem Reiskleiendunkelöl enthaltene Fettsäure in
den Ester eines niederen, einbasischen Alkylalkohols, wie z. B.
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Methanol oder Äthanol, übergeführt, da der Ester der Fettsäure anschließend
leicht bei geringer Temperatur durch Destillation entfernt werden kann.
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Daher wird die Fettsäure im Reiskleiendunkelöl verestert. Ein einwertiger
niederer Alkylalkohol, z. B.
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Methanol oder Äthanol, wird zur Lösung des erhal-
tenen Esters zugesetzt,
und die erhaltene Lösung wird etwa 1 Stunde unter etwa 100 C gekühlt. Die Wachskomponente
scheidet sich dabei ab und wird abgetrennt und entfernt. Wahlweise kann diese Wachsentfernung
auch mit dem Fettsäureester, wie er vorliegt, ausgeführt werden, ohne Auflösung
in einem niederen Alkohol. Außerdem kann die Reihenfolge der Veresterung und der
Wachsentfernung gegebenenfalls umgekehrt werden.
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Falls das obenerwähnte Lösungsmittel, z.B. der niedere Alkohol, zur
Lösung des Fettsäureesters verwendet worden ist, wird das Lösungsmittel anschließend
durch Verdampfung entfernt. Dann wird ein Absorbens, z. B. saure Tonerde, aktiviertes
Aluminiumoxyd oder Aktivkohle, dem Ester zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird
auf eine verhältnismäßig niedere Temperatur, vorzugsweise unter 1000 C, bei verringertem
Druck erhitzt. Alle im Ester vorhandenen Verunreinigungen werden so entfernt.
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Dann wird die Fettsäure oder der Fettsäureester durch Destillation
unter 2500 C oder vorzugsweise unter 2200 C bei verringertem Druck entfernt, und
man erhält einen Destillationsrückstand. Dieser Rückstand wird zuerst mit einem
nichtpolaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, n-Hexan oder n-Heptan,
behandelt, um alles noch vorhandene Neutralöl durch Extraktion zu entfernen, und
wird dann mit einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen
Alkylalkohol (Methanol oder Äthanol), oder Aceton behandelt, so daß man eine oryzanolhaltige
Substanz erhält, aus der die unverseifte Substanz und die Fettsäure oder der Fettsäureester
vollständig entfernt wurden.
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Das y-Oryzanol wird aus der erhaltenen oryzanolhaltigen Substanz
mit einer Alkalihydroxydlösung in einem wasserlöslichen, im wesentlichen wasserfreien
organischen Lösungsmittel mit einer Konzentration nicht über 0,5 n, z. B. einer
Kaliumhydroxydlösung in wasserfreiem Methanol mit dieser Konzentration extrahiert.
Wenn die erhaltene Extraktionslösung mit einer organischen Lösungsmittellösung einer
organischen Carbonsäure in Methanol, Petroläther oder n-Hexan neutralisiert wird,
so daß der pH-Wert nicht niedriger als auf 6 eingestellt wird und dann stehengelassen
wird, so fällt kristallisiertes y-Oryzanol aus.
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Falls im Extraktionslösungsmittel Wasser enthalten ist, verringert
sich die extrahierte Menge von r-Oryzanol. Daher ist Wasser unerwünscht. Auch wenn
bei der Neutralisation Wasser vorhanden ist, sinkt die Ausbeute an y-Oryzanol. Daher
ist auch dies unerwünscht. Vorzugsweise wird daher die oryzanolhaltige Substanz
in wasserfreiem Zustand behandelt, obwohl etwa 100/o Wasser, bezogen auf das Gewicht
der Extraktions- oder Neutralisationslösungen, zulässig sind.
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Es ist notwendig, die Alkalikonzentration der Extraktionslösungsmittellösung
nicht höher als 0,5 n anzusetzen. Beim Versuch, y-Oryzanol mit einer höheren Alkalikonzentration
als 0,5 n zu extrahieren, tritt mit dem Alkali Zersetzung ein, und die Ausbeutereinheit
und Wirtschaftlichkeit werden merkbar vermindert. Daher sind Alkalikonzentrationen
über 0,5 n unerwünscht. Die Tabelle I zeigt die Ausbeuten an y-Oryzanol beim Vergleich
verschiedener Alkalikonzentrationen in den zur Extraktion von r-Oryzanol verwendeten
Extraktionslösungsmitteln.
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Tabelle I
| Konzentration |
| 2n 0,5n 0,1n |
| Oryzanolgehalt |
| in Rohmaterial γ-Oryzanol |
| Aus- Rein- Aus- Rein- Aus- Rein- |
| beute heit beute heit beute heit |
| % % % % % % % |
| 11,7 1,39 93 2,6 90 7,9 82 |
| 22,7 - - 4,5 83,5 7,0 1 92 |
Anmerkung: Ausbeute = 100 x y-Oryzanol Niederschlagl Rohmaterial. Die Reinheit wird
durch den Analysenwert bei 315 mA im Niederschlag bestimmt. Als Rohmaterial wird
ein Destillationsrückstand verwendet.
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Vor der Ausfällung des y-Oryzanols muß der pH-Wert der Lösung auf
einen Wert von 6 bis 9 oder vorzugsweise 7 bis 9 eingestellt werden. Auf der alkalischen
Seite über diesem Bereich wird die Ö1-komponente niedergeschlagen, und auf der sauren
Seite unterhalb dieses Bereichs wird y-Oryzanol zersetzt, so daß beide Seiten ungeeignet
sind. Falls die Entfernung von Ö1 und Fett unvollständig ist oder ein y-Oryzanol
von hoher Reinheit gewünscht wird, ist es ratsam, den pH-Wert der Lösung auf einen
Wert von 9 bis 11 einzustellen, um zuerst die Ölkomponente zu entfernen, und dann
den Wert auf 7 bis 9 einzustellen, um y-Oryzanolkristalle zu erhalten.
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Vorzugsweise sollen die Extraktion von y-Oryzanol und die anschließenden
Arbeitsschritte bei einer Temperatur zwischen 0 und 300 C ausgeführt werden, da
konzentriertes y-Oryzanol nicht nur gegen Säuren und Alkalien, sondern auch gegen
Hitze unbeständig ist.
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Außerdem verschlechtert sich die Ausbeute an γ-Oryzanol, wenn
die Entfernung der Fettsäure, Fettsäureester, Seife, Wachs, Wachsester oder anderer
Verunreinigungen vor der Abtrennung des y-Oryzanols unvollständig ist.
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Durch Umkristallisation mit einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Aceton, oder Reinigung durch Chromatographie läßt sich aus dem abgetrennten
y-Oryzanol ein y-Oryzanol mit höherer Reinheit erhalten.
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Aus den nachstehenden Beispielen ergibt sich, daß die erfindungsgemäß
erhaltene Substanz eine ausgezeichnete Wirksamkeit in klinischen Versuchen aufweist.
In allen Beispielen werden Gewichtsprozent angeführt, soweit nichts anderes angegeben
wird.
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Beispiel Etwa 150 g Natriumhydroxyd (Reinheit etwa 90 %) in 150 ml
Wasser gelöst, wurden zu 1 kg Reiskleiendunkelöl (mit einem Esterwert von 40 und
einem Säurewert von 145) zugesetzt. Die Mischung wurde gut gerührt und etwa 1 Tag
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde ein Überschuß an verdünnter Schwefelsäure
zugesetzt, der den pH-Wert auf 4 verringerte. Die Mischung wurde dann auf etwa 800
C erhitzt, und 50 g Tafelsalz wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und dann
stehengelassen, wobei sie sich in eine obere und eine untere wäßrige Schicht trennte.
Die wäßripe Schicht wurde abgetrennt, und die verbleibende Ölkomponente wurde zweimal
mit 1 1 einer 500/oigen
wäßrigen Salzlösung gewaschen. Der Ölkomponente (Esterwert
20; Säurewert 165) wurde eine kleine Menge Methanol zugesetzt, um soviel Wasser
als möglich daraus zu entfernen, und danach wurden 500ml Methanol zugegeben. Die
Mischung wurde etwa 2 Stunden bei etwa 0° C stehengelassen, wobei sich die Wachskomponente
abschied. Die abgeschiedene Wachskomponente wurde abfiltriert, und 5g Schwefelsäure,
gelöst in 300 ml Methanol, wurden dem Filtrat zugesetzt, um die darin enthaltene
Fettsäure in den Methylester überzuführen. Das Filtrat wurde 24 Stunden bei 30 bis
400 C stehengelassen und von Zeit zu Zeit umgerührt.
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Danach wurden Methanol und Schwefelsäure aus dem Filtrat durch Verdampfung
entfernt, und etwa 2°/o saure Tonerde, bezogen auf das Filtrat, wurden der zurückbleibenden
Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei verringertem Druck bei 1000
C behandelt. Dann wurde die Tonerde abfiltriert und das erhaltene Filtrat bei 2
mm Hg zur Entfernung aller Stoffe, die bei diesem Druck unter 1850 C sieden, destilliert.
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100 g n-Hexan wurden zu 100 g des erhaltenen Destillationsrückstandes
gegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Das n-Hexan wurde aus der Mischung
destilliert, und der Rückstand wurde dann in gleicher Weise mit 100ml Methanol behandelt.
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Danach wurde der Rückstand dreimal mit je 50 ccm einer methanolischen
Lösung, die 0,5 n-Natriumhydroxyd enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde gesammelt,
mit einer wasserfreien Lösung von Essigsäure in Methanol auf einen pH-Wert von 6,8
bis 7 neutralisiert und dann stehengelassen. Hierbei fielen rohe Kristalle von r-Oryzanol
aus, die einen F. = 118 bis 1240 C aufwiesen. Die Ausbeute betrug 3 g.
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Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde eine «-Oryzanolausbeute
von etwa 1 g erhalten, wenn die Wachsentfernung, Veresterung mit Methanol, Entfernung
des Fettsäuremethylesters und die Behandlung mit Tonerde nicht ausgeführt wurden,
die anderen Arbeitsschritte jedoch in gleicher Weise, wie oben beschrieben, vorgenommen
wurden.
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Durch Umkristallisation des rohen ^r-Oryzanols aus Aceton wurden
gereinigte-Orvzanolkristalle erhalten.
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Das so erhaltenen γ-Oryzanol zeigte UV-Maxima bei etwa 216,
231, 291 und 315 mai in n-Heptanlösung wie in der Zeichnung gezeigt wird. Es besaß
einen F. von 135 bis 1370 C nach Umkristallisation aus Aceton.
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In der folgenden Tabelle II werden die Ergebnisse von klinischen
Versuchen gezeigt die die Wirkung des ;-Oryzanols zeigen, welches nach dem oben
beschriebenen Verfahren erhalten wurde.
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In Tabelle wurde y-Oryzanol oral oder durch Infektion an Patienten
verabreicht, die von klimakterischen und durch mittleres Alter bedingten Asynergien
der autonomen Nerven und von Anovorie (autonome Nerven-Asynergien nach Kastration)
geplant wurden und an Kopfschmerz, Hexenschuß, Erschöpfungszuständen, Schulterschmerzen,
Appetitlosigkeit Müdigkeit und Schwindel litten. Die Verabreichung erfolgte bei
oraler Verabreichung von 3 bis 6 Tabletten pro Tag (eine Tablette enthielt 5 mg
γ-Oryzanol) oder bei intravenöser Einspritzung von einer Ampulle/Tag (eine
Ampulle enthielt 5 mg y-Oryzanol) über 1 bis 2 Wochen.
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Tabelle II Wirkungen von y-Oryzanol auf natürliche oder induzierte
klimakterische autonome Nerven-Asynergien
| Ergebnisse |
| Asynergien |
| Zahl der Fälle Sehr wirksam Wirksam Wenig wirksam Unwirksam |
| Autonome Nerven-Asynerigen |
| im mittleren Alter 17 i 3 8 4 2 |
| (18,0) (47,0) (23,5) (11,5) |
| Klimakterische autonome Ner- |
| ven-Asynergien .............................. 18 5 7 4 2 |
| (27,7) (38.9) (22,3) (11,1) |
| Autonome Nerven-Asynergien |
| nach Kastration ............................. 4 0 4 1 0 |
| (80,0) 1 (20,0) |
| Summe ....................................... 40 8 19 9 4 |
| (20) (50) (20) (10) |
Anmerkung: Die Werte in Klammern geben den Prozentsatz der insgesamt behandelten
Fälle an.
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Die Beurteilung erfolgte so, daß in Fällen, bei denen das Hauptübel
und die Symptome gering wurden und dann verschwanden, die Verabreichung als wirksam
bezeichnet wurde; in Fällen, wo die Krankheit und die Symptome etwas gemildert wurden
und der Zustand der Patienten sich etwas besserte, wurde sie als wenig wirksam betrachtet;
in Fällen, wo keine Änderung in der Krankheit oder den Symptomen eintrat, wurde
die Verabreichung als unwirksam betrachtet.
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Eine Summierung der Ergebnisse von Tabelle ergibt, daß diejenigen
Fälle, in denen die Verabreichung wirksam war, bis zu 700/0 betrugen und diejenigen,
in denen mindestens eine gewisse Wirksamkeit oder Verbesserung auftrat, bis 909/o
ausmachten. Die wichtige medizinische Wirkung von y-Oryzanol geht daraus klar hervor.
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Das γ-Oryzanol gemäß der Erfindung kann mit jedem der normalen
festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verwendet werden, die zur oralen,
intramuskulären, intravenösen oder Suppositorien-Verabreichung geeignet sind. Unter
der Bezeichnung »pharmazeutischer Träger«, wie er in der ganzen Beschreibung und
den Ansprüchen hier verwendet wird, sollen alle üblichen pharmazeutischen Träger,
Füllstoffe und Zusätze, die zur oralen, intramuskulären, intravenösen oder Suppositorien-Verabreichung
geeignet sind, wie z. B. Stärkesorten (Reisstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke,
Weizenstärke u. dgl.), Milchzucker, Dextrose, Mannit, Mannazucker, Rübenzucker,
Talcum, Lactalbumin, Alginate, Fucus vesiculosus, Agar-Agar, Tragacanth, Islandmoos,
Wasser, Polyäthylenglykole, Paraffin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Gelatine,
Gummiarabicum, Äthanol, Glyzerin usw., verstanden werden. Das y-Oryzanol der Erfindung
kann oral oder in Form von Suppositorien unter Verwendung von solchen Substanzen,
wie Kakaobutter, Massa estarinum, Carbowachs usw., als pharmazeutische Träger für
diesen Zweck genommen werden. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, Dosierungseinheiten
unter Verwendung von y-Oryzanol zusammen mit Nahrungsergänzungsstoffen, wie z. B.
Vitaminen und Mineralien, z. B. Natriumfluorid, Kaliumjodid, Mangansulfat, Zinksulfat,
Borsäure, Kobaltsulfat
u. dgl., herzustellen. Vom Standpunkt der Stabilität aus sollten
die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung nicht alkalisch sein
und vorzugsweise aus nicht alkalischen Substanzen bestehen.
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Außer den erfindungsgemäß angeführten Substanzen kann die fertig
gemischte pharmazeutische Zusammensetzung andere therapeutisch wirksame Verbindungen,
wie z. B. ein Laxativ, Sedativ od. dgl., enthalten.
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Eine Dosierungseinheit von y-Oryzanol, die gewöhnlich drei- bis sechsmal
täglich oral oder einbis dreimal täglich intravenös oder intramuskulär verabreicht
wird, enthält vorzugsweise zwischen 2 und 50mg y-Oryzanol zusammen mit einer geeigneten
Menge eines nichttoxischen pharmazeutischen Trägers.
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Die Menge des pharmazeutischen Trägers kann zur Herstellung geeigneter
Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen
oder Tinkturen nach Wunsch verändert werden. Als geeignete Dosierungseinheit werden
am meisten bevorzugt etwa 5 mg y-Oryzanol plus pharmazeutischer Träger, der Nahrungsergänzungsstoffe
od. dgl. enthalten oder daraus bestehen kann.
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Im oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von y-Oryzanol sind
die Bedingungen der vorhandenen Säure, Alkalien, der Temperatur und des Wassers,
die bei der Läuterung des Öls zu Alkalischlämmen oder bei der Läuterung der Alkalischlämme
unter Bildung des Dunkelöls vorliegen, nicht kritisch eng, um hohe Ausbeuten an
y-Oryzanol zu erhalten, und bei diesen Läuterungsschritten können übliche Verfahren,
Bedingungen und Techniken verwendet werden.
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Bei konzentrierteren Formen von y-Oryzanol jedoch, d. h. beim Fortschreiten
des vorliegenden Verfahrens nach den Läuterungsschritten, nehmen die schädlichen
Wirkungen dieser Bedingungen zu. Zum Beispiel sollte bei der Destillation des Dunkelöls
zur Entfernung von Fettsäure oder Ester eine verhältnismäßig niedere Temperatur,
d. h. unter etwa 2500 C, angewendet werden, um übermäßige Zersetzung von y-Oryzanol
zu vermeiden. Tatsächlich muß während der Behandlung des Dunkelöls und den folgenden
Behandlungen
eine Kombination von hohen Temperaturen und hohen Alkali- oder Säurekonzentrationen
vermieden werden. Gute Ausbeuten werden auf jeden Fall erhalten, wenn die Temperatur
beim Entölungsschritt durch Verseifung mit einem Alkalihydroxyd bei höchstens 1000
C, im Entwachsungsschritt bei 200 C, bei der Entfernung der Fettsäure oder des Esters
durch Destillation bei 2500 C und bei Behandlung mit dem Absorbens bei 100"C höchstens
gehalten wird. Die Behandlung mit dem Absorbens kann 10 bis 60 Minuten dauern. Während
die Verwendung von Lösungen die mehr als 0, 5 n-Alkalihydroxyd in Methanol enthalten,
beim Extraktionsschritt vermieden werden muß, soll eine Mindestkonzentration von
wenigstens 0k05 n im Interesse der leichten Handhabung und der Zeitdauer verwendet
werden. Ausdrücklich wird betont, daß die Schritte der Entölung, z. B. durch Wiederverseifung
mit einem Alkalihydroxyd; Veresterung zur Umwandlung von Fettsäure in den entsprechenden
Ester, z. B. den Methylester; Entwachsung, z. B.
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Kühlen zur Abscheidung von ~ Wachs; Behandlung
mit einem Absorbens,
z.'B. mit saurer Tonerde, aktiviertem Aluminiumoxyd usw.; Entölung mit einem nichtpolaren
organischen Lösungsmittel, z. B.
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Petroläther, und Entsäuerung mit einem wasserlöslichen organischen
Lösungsmittel, z. B. Methanol, Aceton usw., bei der Herstellung von «-Oryzanol nicht
kritisch sind, aber die Erzielung verbesserter Ausbeuten und besserer Reinheit des
Produkts unterstützen.